Odyparx 100 mg/ml oral çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ODYPARX 100 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir ml'de:
Levetirasetam 100.00 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum metil paraben (E219)	1.1	mg
Sodyum propil paraben (E217)	0.1	mg
Sodyum siklamat	1.7	mg
Sodyum sitrat dihidrat	4.0	nıg
Maltitol solüsyon	650.0	mg
Gliserin	70.0	mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakımz.

3. FARMASÖTtK FORM

Oral çözelti.

Berrak sıvı.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;
• 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesaniarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'hk artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• Ek-tedavi

Erişkinler (>i8yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesaniarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, gUnde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'm altındaki adölesaniarda (12-17 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağu'lığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için öneri		en dozaj:
Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg
6 kg''1	Günde iki kez 60 mg (0.6 mİ)	Günde iki kez 180 mg (1.8 mİ)
10 kg"'	Günde iki kez 100 mg (I mİ)	Günde iki kez 300 mg (3 mİ)
15kg">	Günde iki kez 150 mg (1.5 mİ)	Günde iki kez 450 mg (4.5 mİ)
20 kg"'	Günde iki kez 200 mg (2 mİ)	Günde iki kez 600 mg (6 mİ)
25 kg	Günde iki kez 250 mg (2.5 mİ)	Günde iki kez 750 mg (7.5 mİ)
50 kg üzeri'^' 1,:^.	Günde iki kez 500 mg (5 mİ)	Günde iki kez 1500 mg (15 mİ) . n\/ 1 nn :i«.

başlanması önerilir.
^^^50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesaniarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

1-6 ay arası bebeklerde

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg'dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 21 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
Bebekler tedaviye ODYPARX 100 mg/ml oral çözelti ile başlamalıdır.

ay - 6 ay arası bebe	der için önerilen dozaj:
Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 7 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 21 mg/kg
4 kg	Günde iki kez 28 mg (0.3 ml)	Günde iki kez 84 mg (0.85 ml)
5 kg	Günde iki kez 35 mg (0.35 ml)	Günde iki kez 105 mg (1.05 ml)
7 kg	Günde iki kez 49 mg (0.5 ml)	Günde iki kez 147 mg (1.5 ml)

Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir.
1 takdim şekli mevcuttur:
- her 0.25mrde (25 mg'a tekabül eden) bir derecelendirilen lOmriik oral enjektör ve 300 ml'lik bir şişe

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Dereceli oral enjektör, enjektör için adaptör ve kullanma talimatı ODYPARX kutusundadır.
Özel popttlasyoDİara

ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanm kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak ol^ak hesaplanmalıdır, 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) =-[x 0.85 (kadmlarda) ]
72 X serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır :
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m^) =

VYA (m^)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması:

Grup	Kreatinin klerensi (mi/dak/1.73 m^)	Doz ve doz sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500 - 1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500 - 1000 mg
Orta	30- 49	Günde iki kez 250 - 750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250 - 500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^	-	Günde bir kez^"^^ 500 -1000 mg

^ ^ Levetirasetam tedavisinin ilk gönünde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir.
Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyomma göre ayarlanmalıdu-. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayamr.
CLcr ml/dak/1.73m^ olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0.45 1 yaşma kadar bebekler içİn; ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg'm altındaki adölesan hastalar için doz

ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/ 1.73m^)	Doz ve Doz Sıklığı^^
		1 -6 ay arası bebekler	6 -23 ay arası bebekler, 50kg altı çocuklar ve adölesanlar
Normal	>80	Günde iki kez 7-21mg/kg (0.07-0.21 ml/kg)	Günde iki kez i0-30mg/kg (0.10-0.30ml/kg)
Hafif	50-79	Günde iki kez 7>14mg/kg (0,07-0.14ml/kg)	Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg)
Orta	30-49	Günde iki kez 3.5-10.5mg/kg (0.035-0.105ml/kg)	Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15ml/kg)
Ağır	<30	Günde iki kez 3.5- 7mg/kg (0.035-0.07ml/kg)	Günde iki kez 5-lOmg/kg (0.05-0. lOml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda		Günde bir kez 7-14mg/kg (0.07- 0.14ml/kg)®	Günde bir kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)
1) ODYPARX oral çöze	ti, tablet yutma zor	uğu olan hastalar ve 250 mg'ın altmdaki doz uygulamaları için

kullanılmahdır.
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 10.5mg/kg'hk (0.105ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(3) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg 'lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(4) Diyalizi takiben 3.5-7mg/kg*lık (0.035-0.07 ml/kg) ek doz önerilir.
Diyalizi takiben 5-lOme/kg'lık (0.05-0.10 ml/ke) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 m olduğu durumlarda günlük idame dozımun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

ODYPARX oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullamimaktadır. Aynca ODYPARX tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg'm altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altmdaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm durumlarda ODYPARX oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullamimaz.

Geriyatrik popülasyon;

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması ^ önerilir

(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygım olan öneri, ODYPARX tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır.
(Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda her 2-4 haftada bir 2 x 500 mg/gün azaltarak, 50 kg'm altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebeklerde her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak, 6 ayın altındaki bebeklerde dozu her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlanmn değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davramşı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakımmn tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrmtıh olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
Yardımcı maddeler
ODYPARX 100 mg/ml oral çözelti, sodyum metil paraben (E219) ve sodyum propil paraben (E217) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.
ODYPARX 100 mg/ml oral çözelti, gliserin içermektedir ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.
A Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtsal fruktoz intolerans problemi olan hastalann bu ilacı
kullanmamaları gerekir.
ODYPARX 100 mg/ml oral çözelti 1.7 mg/ml sodyum siklamat ve 4.0 mg/ml sodyum silrat dihidrat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekillen

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, ODYPARX'm mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçlarm da ODYPARX'ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) _ levetirasetamm değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
V Buna rağmen, bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan
diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir. Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamm diğer aktif olarak sekrete edilen öm. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamm günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptifler in (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamm farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamm emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamm emilim miktannı etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamm alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarmda retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasın m, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı durum serum konsantrasyonlarım etkilemediğini A doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda
levetirasetam klerensini % 20 arttırdığmı göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolQ (Kontrasepsiyon)

ODYPARX'ın gebe kadınlarda kullanımma ilişkin yeterli veri mevcut değildir. ODYPARX çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadmlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

ODYPARX hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. Bölüm 5.3 ''Klinik öncesi güveni ilik verileri ”).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
9 Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam
konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarmm azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.
ODYPARX ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığmdan emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, ODYPARX ile tedavi sırasmda anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da ODYPARX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısmdan faydası ve ODYPARX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
üreme yeteneği / Fertilite
Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlarm incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarınm yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetam m güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygı4:1^10); yaygm (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek ]^l/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Nazofarenjit
Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıklan

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konflizyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon
Seyrek: intihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, koordinasyon bozukluğu / ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğtts bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonkisyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastahkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklu klan, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
ODYPARX ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarmda, ODYPARX tedavisi sonlandırıldığmda iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalar m da 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasmdaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasmdaki çocuklar ve asölesanlarda, kusma (çok yaygm, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalandırmaları (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygm, %3.9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay -4 yaş arası bebkler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygm, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygm, %3.3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçh nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofızyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış Üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda ODYPARX alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için % 74'tür.
s. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATCkodu:N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlann etki mekanizmasmdan farklı görülmektedir,

tn vitroin vivo

deneyler.
levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

in vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasmdaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
A Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve
primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. ilacm primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçh nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçh nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
A

Pediyatrik popülasyon

^ Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanm katıldığı, 14 haftalık,
çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastalann %19.6'smda, parsiyel başlangıçh nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma oldu^ saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Pediyatrik hastalarda (1 ay-4 yaş arası) levetirasetam etkinliği; 116 hastanm dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg veya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Bu çalışmada, 1 aydan 6 aya kadar ki bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6 aydan 4 yaşa kadar ki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük doz kullanılmıştır.
Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır.
Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak bir kör merkez okuyucu ile değerlendirilen cevap oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıkhğmda başlangıçtan itibaren >%5O azalma gösteren hastalarm yüzdesi). Etkinlik analizi, hem başlangıç hem değerlendirme periyotlannda en az 24 saatlik video EEG'si olan 109 hastadan oluşmaktadır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43.6'smın ve plasebo alan hastaların %19.6'sınm cevap verdiği dikkate alınmıştır. Sonuçlar, yaş grubu boyunca uyumludur. Devam eden uzun süreli tedavi boyunca, hastalann %8.6'sı en az 6 ayı, %7.8'i ise en az 1 yıh nöbetsiz geçirmiştir.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakm zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar almmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edibniş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %73,0*ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalarm %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8,2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i). Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren smırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündekJ adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetam m etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çahşmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür.
Devam eden uzun süreli tedavide, hastalarm %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetam m etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalann %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli
tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçinniştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı İle ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1,7 arasındadır).

Emil im:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardmdan kararlı duruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/mİ'dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımma ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

B i votransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6*sını oluşturmaktadır.

in

v/vo levetirasetam veya primer metaboliti arasmda, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl veya UGTİAI aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.

In vitroin vivoin

v/vo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle ODYPARX'm diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarm ODYPARX ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yanlanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır. Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atmıı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb LOSTnin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamm glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığım göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak ODYPARX'ın günlük dozunun ayarlanması önerilir.

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamm fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamm klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pedivatrik pooülasvon:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamm plazma yarılanma ömrü 6 saattir, ilacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksekth* 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altmdaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.

Bebekler ve çocuklar (1 ay-4 yaş)

1 aydan 4 yaşına kadar olan epileptik bebek ve çocuklara 100 mg/ml oral çözeltinin tek doz (20 mg/kg) uygulanmasını takiben levetirasetam hızla absorbe olmuş ve uygulamadan yaklaşık 1 saat sonra plazma doruk plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Farmakokinetik sonuçlar, yanlanma ömrünün (5.3 saat) erişkinlerdekinden (7.2 saat) daha kısa olduğunu ve ilaç İclerensinin de (1.5 ml/dak/kg) erişkinlerdekinden (0.96 ml/dak/kg) daha hızh olduğunu göstermişth-.
1 ay-16 yaş arası hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığmın, görünür klerens (vücut ağırlığmdaki artışla birlikte klerenste artış) ve görünür dağılım hacmi ile anlamlı derecede korele olduğu tayin edilmiştir. Yaşın da her iki parametre üzerine bir etkisi vardır. Bu etki, küçük bebeklerde görülmekle birlikte yaş arttıkça hafiflemiş ve 4 yaş civarmda ihmal edilir düzeye gehniştir.
Her iki popülasyonun farmakokinetik analizinde de, ODYPARX, enzim-indükleyen bir antiepileptik ilaçla birlikte uygulandığında levetirasetam m klerensinde yaklaşık %20'lik bir artış görülmüştür.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarmın azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.(

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştu-.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasıhğı olan ve insanlardakine yakm ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansma herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gehniştir. Embriyomortalite üzerine bh- etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış ohnamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200mg/kg/gün 'dür.
Sıçanlarda, 200,600,800,1200 ve 1800mg/kg/gün'Iük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. I SOOmg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir dtiştişü indüklemiştir.
Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslarm görülme sıklığmda bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gUn, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (mg/ bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarmın hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTtK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum metil paraben Sodyum propil paraben Asesülfam potasyum Amonyum glisirizat Sodyum siklamat Sodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidrat Maltitol solüsyon Gliserin
Karışık me>>e aroması Deiyonize su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay'dır.
Ilk açıldıktan sonra: 7 ay'dır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25®C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Şişe açıldıktan sonra 25T'de saklanmalı ve 7 ay içinde kullanılmalıdır.
Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajmda muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı, 10 mİ dereceli oral enjektör içeren karton kutuda çocuk korumalı kapak ile kapatılmış 300 mPIik amber rengi cam şişede sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Tripharma İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Rcşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL 0212 366 84 00 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

243/64

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi: 11.07.2012 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
16

yaş

ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçh nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.