Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ile tedaviye başlayın**_ANC = mutlak nötrofil sayısı 'en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan veya çocuklarda 260 mg/m^ ' veya çocuklarda 340 mg/m^ ** veya çocuklarda 200 mg/m^_Uygulama şekli:Reçetedeki doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.Film-kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir, ihtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla kanştınlır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).Böbrek yetmezliği;İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. İmatinib'in böbrek klerensi çok az olduğu için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda serbest ilaç klerensinde bir azalma beklenmez. Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara (Kreatin klerensi: hafif; KrCL: 40-59 ml/dakika) ve şiddetli; KrCL; <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum doz, günlük 400 mg verilmelidir. Eldeki bilgiler çok sınırlı olmasına rağmen (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler), şiddetli böbrek yetmezliği olan ya da diyaliz gören hastalara da 400 mg'lık aynı dozda başlanabilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere4/29 edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Pediyatrik popülasyon:İMATİS'in KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. İMATİS'in diğer endikasyonlarda 3 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusundaki tecrübelerimiz çok sınırlıdır.Geriyatrik popülasyon :Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.Katılan hastalann % 20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir. 4.3. KontrendikasyonlarAktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriİMATİS gastrointestinal rahatsızlık riskini minimuma indirmek için gıdalarla ya da büyük bir bardak suyla birlikte alınmalıdır.İMATİS, başka İlaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır.(bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda TSH düzeyleri yakından izlenmelidir. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler). imatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalannın yaklaşık % 2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efüzyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslannm arttığı saptanmıştır. Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofıli sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlanmasına, izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon eşlik etmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofıl düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofıl düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, SM vakalannda ve HES vakalarında ekokardiyografık inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir. Laboratuvar testleriİMATİS ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımlan yapılmalıdır. KML hastalannda imatinib tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi İMATİS tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.İMATİS alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli. Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar bölümünde önerildiği gibi bu laboratuvar anormallikleri, İMATİS tedavisi kesilerek ve/veya dozu azahılarak kontrol edilmelidir. İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klerensinin (KrCL) yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş imatinib kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda, imatinib plazma maruziyeti böbrek fonksiyonları normal hastalardakinden daha yüksek görünmektedir (muhtemelen, imatinib-bağlayıcı bir protein olan alfa-asit glikoprotein (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olması nedeniyle). KrCL ölçümü ile sınıflandırıldığında, hafif (KrCL: 40-59 ml/dakika) ve şiddetli (KrCL: <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalar arasında maruz kalınan imatinib ile böbrek bozukluğunun derecesi arasında herhangi bir korelasyon yoktur. Ancak, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi, tolere edilemezse imatinib başlangıç dozu düşürülebilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını arttırabilirler. Sağlıkh deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalamaC„aksve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATİS, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Worth olarak da bilinen hypericum perforatum) eşzamanlı uygulama İMATİS'e maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400 miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.5-4.5). Bu artış, ortalama Cmaks, EAA(o.24 saat) ve EAA (o^) değerlerinin, daha önce rifampin kullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken imatinib ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri, AEİ'ler kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. John's Worth içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'lik bir azalmaya yol açmıştır. Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçlann kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçlann kullanılması düşünülmelidir.İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle imatinib, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMATİS, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Warfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanı (PZ) uzaması gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMATİS tedavisinin başında ve sonunda ve dozaj değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir. İn vitro olarak İMATİS, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonlann benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar. Metoprolol gibi CYP2D6 substratlarınm imatinib ile birlikte uygulanması, ilaç-ilaç etkileşimi açısından bir risk faktörü olarak görünmemektedir ve doz ayarlaması gerekli olmayabilir. İMATİS, parasetamolün in vitro 0-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58.5 mikromol/L) (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir.Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.Gebelik dönemiİmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İMATİS, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.Laktasyon dönemiHem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, İMATİS kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisiYeterli veriler olmasa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulamk görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.4.8. İstenmeyen etkilerİlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olayların nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir.İmatinib, çocuk hastaları da içeren KML hastalarında uzun süre oral olarak her gün kullanıldığında genellikle iyi tolere edilmiştir. Hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafıf-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastalann oranı yeni teşhis edilenlerde %2.4, interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından geç kronik faz vakalannda %4, interferon tedavisinin başansız kalmasının ardından hızlanmış faz vakalannda %4 ve interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından blast krizi vakalarında %5 olmuştur. En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar hafif bulantı, kusma, diyare, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMATİS dozu azaltılarak tedavi edilmiştir. Genel olarak, tüm derecelerden advers reaksiyonların insidansı ve şiddetli advers reaksiyonlann insidansı, 400 mg ve 800 mg tedavi grupları arasında benzerlik göstermiştir. Plevra eflizyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak "sıvı retansiyonu" şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMATİS tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olmaktadır ve blast krizi olan birkaç hasta plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğini içeren komplike bir klinik öyküyle kaybedilmiştir. Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklanna göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/10,000, <1/1000); çok seyrek (< 1/10,000), izole raporlar dahil. Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları, KML için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır. KML çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis.Seyrek: Fungal enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeniYaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofıli, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi Metabolizma ve beslenme bozukluklarıYaygın: AnoreksiYaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürikemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi Psikiyatrik hastalıklarYaygın: UykusuzlukYaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfiizyon Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Baş ağrısıYaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit Göz hastalıklarıYaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görmeYaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybıKardiyak hastalıklarYaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödemSeyrek: Aritmi, atriyal fıbrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris, perikardiyal efüzyon Vasküler hastalıklarYaygın: KanamaYaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın: Dispne, burun kanaması, öksürükYaygın olmayan: Plevra efüzyonu, faringolaringeal ağn, farenjit Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fıbroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama Gastrointestinal hastalıklarÇok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısıYaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı Hepato-biliyer hastalıklarYaygın: Karaciğer enzimlerinde artışYaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz Deri ve deri altı doku hastalıklarıÇok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü.Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kınlması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar Seyrek: Akut febril nötrofılik dermatoz (Svveet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP). Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Kas spazmlan ve krampları, miyalji, artralji, kemik ağnsı da dahil olmak üzere kas-iskelet ağrıları.Yaygın: Eklemlerde şişme. Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik Seyrek: Kas zayıflığı, artrit IBöbrek ve idrar hastalıklarıYaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, sık sık idrar yapmak.Üreme sistemi ve meme hastalıklarıYaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemiGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarÇok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunlukYaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, huzursuzluk Laboratuvar bulgularıÇok yaygın: Kilo artışı.Yaygın: Kilo azalması. Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi. Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi. İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden aşağıdaki reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olaylann yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yer almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklannın güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır. Pazarlama sonrası raporlarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sinir sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Serebral ödemGöz hastalıklarıKardiyak hastalıklarVasküler hastalıklarYaygm olmayan: Tromboz/emboli Çok seyrek: Anafılaktik şokSolunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygm olmayan: Akut respiratuvar yetmezlik, interstisyal akciğer hastalığıGastrointestinal hastalıklarYaygm olmayan: İleus/intestinal obstrüksiyon, tümör kanaması/tümör nekrozu, gastrointestinalperforasyon Seyrek: Divertikülit Deri ve deri altı doku hastalıklarıSeyrek: Liken keratoz, liken planuzÇok seyrek: Toksik epidermal nekroliz Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıSeyrek: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu, rabdomiyoliz/miyopatiÜreme sistemi hastalıkları:Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik över kistiLaboratuvar testi anormallikleri HematolojiKML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı birbulgusu olmuş, >750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1.0xl0^/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı < 50xl0^/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarmdakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik KML vakalarında % 16.7 nötropeni ve % 8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, % 59-64 ve % 44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalannda evre 4 nötropeni (ANC 14/29 < 0.5x10 /L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10xl0^/L), sırasıyla yalnızca % 3.6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATİS ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalannda en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir. BiyokimyaKML hastalarında transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir olmuştur (hastaların <% 3'ü ) ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % Tinden azında karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. Bazıları ölümcül olabilen sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları mevcuttur.4.9. Doz aşımıTerapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Farklı doz aralıklannda bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir: Erişkinlerde doz aşımı: 1,200 ila 1,600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, kann ağnsı, baş ağnsı, iştahta azalma. 1,800 ila 3,200 mg (6 gün boyunca günde 3,200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı. 6,400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağnsı, pireksi, yüzde şişme, nötrofıl sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta bildirilmiştir. 8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağn bildirilmiştir. Pediyatrik doz aşımı: 400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür. 5. Farmakolojik özellikler5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,ATC kodu: L01XE01 İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalannın yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid Lösemi (KML) hastalannın yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir. Bileşik in vivoolarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalarİmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlannı ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı konulmuş kronik fazdaki KML dışında, hastalıkla ilişkili semptomlarda düzelme gibi klinik yarar ya da artmış yaşam süresi gösteren kontrollü çalışmalar yoktur.Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ımn en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir. Kronik faz, yeni tam konulmuş:Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıklan tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. imatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alman günlük subkütan IFN dozu 5 MlU/m^ + her ayın 10 günü, günde 20 mg/m^ Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere medyan 51 olan hastalann %21.9'unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) medyan ilk seçenek tedavi süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile medyan ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların % 60'ı, başlangıçta kullandıklan ilaca (imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dır. Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg'dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıkları tedaviye devam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden, şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'de gösterilmektedir. Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)
¦¦Yetersiz veri, numuneler ile yalnızca iki hasta var Hematolojik yanıt kriterleri (bUtün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır): Kandaki lökosit sayısı <10 xlO'/L, trombosit sayısı <450 xlO'/L, miyelosit+metamiyelosit <%5, kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofıller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmı (%l-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95) Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1] Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen BCR-ABL transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması İmatinib ile birinci seçenek tedavinin kümülatif yanıt oranlan Tablo 3'te gösterilmektedir.
84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p <0.001) (Şekil 1). 84 ayda akselere faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85.1 (82,89) karşısında %92.5 (90,95), p <0.001) (Şekil 2). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır. Şekil 1 İlerleme kaydedilinceye kadar geçen süre (ITT ilkesi)100
00 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ' İmatinib arm ¦ IFN+ Ara —C aım 12 24 36 48 60
72
84 Months Since Randomizatlon Şekil 2 Akselere Faz veya Blast krizinin gelişmesine kadar geçen süre (ITT ilkesi)
100—: 90 00- 70- 60- 50 40 30- 20 10 0-- O
o. < sO0.
72
84
24 36 48 60 Months Since RandomizaHon
' imatinib arm •İFN+Ara—C arm İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplannda tahmin edilen genel sağkalım, sırasıyla 18/29 %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi). İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birinci verilerle birlikte yukanda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür. Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK'ye ilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12 ayda MSY olmayan hastalann yalnızca %81'i 84 ayda ileri KML'ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak p<0.001, TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminler sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, aynca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p<0.001) meydana gelmektedir. Molekül izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra Bcr-Abl transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha büyüktür (%70, p<0.001). Yalnızca AF/BK'ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilen olaysızlık oranlan, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0.001, MMR olan ya da olmayan TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin edilen AP/BC sizlik oranlan TSY ve MMR olan hastalar için %100, TSY olan ama MMR olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak p<0.001, MMR olan ya da olmayan TSY arasında p=0.105). Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600 miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligrama artınidığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine kıyasla yükseldiği görülmüştür (n=551). Gastrointestinal kanamalar, konjunktivit ve plazmadaki transaminaz ya da bilirubin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sık görülen advers reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra, önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür. Yaşam kalitesi, geçerliliği kanıtlanmış bir enstrüman olan FACT-BRM anketiyle değerlendirildi. Bu anketin bütün bölümlerinde imatinib grubu, IFN + ARA-C grubuna kıyasla istatistik bakımdan anlam taşıyacak şekilde daha yüksek puan aldı. Sonuçlar, hastaların yaşam kalitesinin imatinib tedavisi sırasında iyi durumda kaldığını gösterdi. Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edildi. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başansızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruptu. Hastalar, bu çalışma öncesinde medyan 14 ay boyunca haftada >25 xlO^ lU dozunda interferon kullanmış bulunan, geç kronik faz vakalanydı ve tanı konulduktan sonra geçen medyan süre 32 aydı. Majör sitogenetik yanıt (tam + kısmi yanıt, kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafaz) oranı, bu çalışmadaki başlıca etkinlik parametresi olarak değerlendirildi.Bu çalışmada hastaların % 65'inde (% 53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edildi (Tablo 4). Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt verdi. Hızlanmış faz:Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlandı; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde tadil edildi ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullandı.Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olarak tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkinlik konusundaki değerlendirilen primer parametresiydi. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların % 71.5'inde elde edildi (Tablo 4 ). Bu hastalardan % 27.7'sinde aynca majör sitogenetik yanıt ( % 20.4'ünde tam majör sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini medyan hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplandı. Miyeloid blast krizi:Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapıldı. Bu hastalann 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştü ("önceden tedavi edilmiş olan hastalar"), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapi uygulanmamıştı ("önceden tedavi edilmemiş olan hastalar"). Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullandı.Primer etkinlik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıt oranıydı. Hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edildi. 600mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksekti (%16'ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır. Tablo 4 KML vakalarında elde edilen yanıtlar
THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x10Vl, trombosit sayısı <450x10'/l, miyelosit + metamiyelosit <5% , kanda blast veya promiyelosit yok, bazoflller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1.5 xlO'/L, trombosit sayısı >100 x lO'/l, kanda blast hücre yok, BM blast hücresi oranı <%5ve BM dışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x10Vl ve trombosit sayısı >20 xlO'/L (çalışma 0102 ve 0109'da)RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofıl oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da) ANC = mutlak nötrofıl sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı ^Sitogenetlk yanıt kriterleri: Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (% 1-35) yanıt Pediatrik hastalar.Açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya, tanısı yeni konmuş ve tedavi edilmemiş kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta katılmıştır. Hastalara 340 mg/m^/gün dozla imatinib tedavisi uygulanmış ve doz sınırlayıcı toksisitenin olmadığı durumlarda tedaviye ara verilmemiştir. İmatinib tedavisiyle yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında hızlı bir yanıt sağlanmış, 8 haftalık tedaviden sonra THY oranı %78 olmuştur. Yüksek THY oranıyla birlikte tam sitogenetik yanıtın (TSY) %65 oranında gerçekleştiği de gözlenmiştir; bu oran erişkinlerde gözlenene yakındır. Ayrıca, kısmi sitogenetik yanıt (KSY) %16 oranında gözlenmiştir. TSY elde edilen hastalann büyük kısmında, TSY 3 ila 10 ay arasındagelişmiş, yanıta kadar süre için medyan değer Kaplan-Meier yöntemiyle 5.6 ay olarak hesaplanmıştır. Faz I doz artırma çalışmasına, kronik faz KML (n=I5) veya blast krizinde KML ya da Ph+ akut lösemi (n=16) vakası olan toplam 31 pediatrik hasta katıldı. Hastalann büyük bölümü, önceden tedavi (%45'i BMT, %68'i polikemoterapi) görmüştü. Hastalar 260 mg/m^/gün (n=6), 340 mg/m^/ gün (n=ll), 440 mg/m^/gün (n=8) ve 570 mg/m^/gün (n=6) dozunda imatinib kullandı. Sitogenetik verileri mevcut olan 13 KML vakasından 7'sinde (%54) tam, 4'ünde (%31) kısmi olmak üzere %85'inde MSY elde edildi. SM ile İlgili Klinik Çalışmalar Abl, Kit ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıklan olan farklı hasta popülasyonlarmda imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45'inde hematolojik hastalıklar, 140'ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5'inde SM saptanmıştır. SM hastalan günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) lO'unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9'unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te tedavi edilen 30 hastanın 21'inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIPILl-PDGFR-alfa fiizyon kinaz saptanmıştır. Çalışma B2225'te tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 13 ay olmuş (aralık: 1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre arasında değişmiştir. Sonuçlar Tablo 5'te verilmiştir. TaUoS SIVrıleUde Edilen Yanıt
HES ile İlgili Klinik ÇalışmalarAbl, Kit ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir fazIIklinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45'i hematolojik hastalık, 140'mda çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES'i olan 14 hasta günde 100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde, HES'i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmiştir. HES için tedavi edilen toplam popülasyonun (176 hasta) 107'sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16'smda ise (%9) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te, tedavi edilen 176 hastadan 117'sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61'i, FIPILl-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIPILl-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastada FIPILl-PDGFR-alfa füzyon ya negatif bulunmuştur, ya da bilinmemektedir. Bunların 62'sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir. Sonuçlar Tablo 6'da verilmiştir.Tablo 6 HES'de Elde Edilen YanıtSitogenetik anormallik llasta sayısı Tam hematolojik yanıt Kısmi hematolojik yanıtPozitif FlPlU-PDGFR-alfa fi»2ycn kinaz 6İ 61 Ö NegatifFIPILI-PDGFR-alfa füzyon kinaz 56 12 9 Bilinmeyen sitogenetik anormallik 59 34 7 Genel toplamlar107 (%61)16 (%9)_Ayrıca, vaka raporlannda araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon bozukluğu anormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltı dokusu, solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organ sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarÇeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun sınıflandırılması için bkz Tablo 7) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada imatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri), karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenle kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300 miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenle yükseUilebileceğini göstermiştir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekil; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; 4.8 İstenmeyen Etkiler ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler bölümleri)
Karaciğer disfonksiyonu Karaciğer fonksiyon testleriTotal biluribin = L5 ULNSGOT: >ULN (total bilirubinULN ise normal veya <ULN olabilir )Total bilirubin = 1.5-3.0 ULN SGOT: Herhangi bir değerTotal bilirubin = >3- 10 ULN SGOT: Herhangi bir değer
Hafif Orta şiddette ŞiddetliULN = Normalin üst smırı; SGOT, serum glutamik oksaloasetik transferaz Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalarDeğişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 8) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınan ortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştınidığmda 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir protein olan AGP'nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalman imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve daha yüksek dozlann hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbir hemodiyaliz hastası kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalara 400 mg'lık başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli;4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler bölümleri).
5.2. Farmakokinetik özelliklerimatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28. günde analiz edilmiştir.Emilim:Kapsül formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı % 98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda bir hastalar arası değişkenlik (% 40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks'da % 11 azalma ve tmaks'da 1.5 saatlik uzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7.4) olmuştur. DaSılım:Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 95 olmuş, in vitro deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır. Bivotransformasvon:İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile benzer etkinlikte olduğu in vitro gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetile metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşikteki gibidir. Eliminasvon:İmatinibin ''^C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık % 81'i 7 gün içinde feçesle (dozun % 68'i) ve idrarla (dozun % 13'ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib, dozun % 25'ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir. Doğrusallık / doğrusal olmayan durum :Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinib t//2 değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir kez uygulandığında birikim, karadı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur. Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:Popülasyon farmakokinetikleriPopülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinik açıdan anlamlı olmadığıdüşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması beklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11.8 1/s'e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır. Yeni tanı konulmuş KML vakalarındaki Faz III çalışmada diğer popülasyon farmakokinetiği analizleri, kovariyans faktörlerinin ve birlikte kullanılan diğer ilaçların gerek klerens, gerekse j hacim üzerindeki etkilerinin küçük olduğunu, doz ayarlamasına ihtiyaç bırakmadığını göstermiştir. Çocuklarda farmakokinetik |Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m^ imatinible elde edilen EAA değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m^ imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(o-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra 1.7 kat biriktiğini göstermiştir.Organ fonksiyonu bozukluğuimatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmazlar. Böbrek fonksiyonlannda hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan daha yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık olarak 1.5-2 kattır ve imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma AGP değerinde 1.5 katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaç klerensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri ve 5.1 Farmakodinamik özellikler).Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu | göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibe ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen Etkiler, 5.1 Farmakodinamik Özellikler ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler bölümleri) 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriİmatinibin güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi çalışmalannda değerlendirilmiştir. Kemik iliği ve periferik kan imatinibin farmakolojik etkisi altmda kalan hedef-organlardandır. Diğer hedef organlar arasmda karaciğer ve böbrek yer almaktadır.İmatinib, sıçanlarda embriyotoksik ve teratojen etki göstermiştir. 2 yıllık sıçan karsinoj eni site çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde >30 mg/kg/gün dozunda yaşam süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılan histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya koymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur. Neoplastik lezyonlar bulunan çeşitli hedef organlardaki etki görülmeyen düzeyler (NOEL) şu şekilde saptanmıştır: böbrekler, mesane, üretra, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide için 30 mg/kg/gün ve prepusyal ve klitoral bez için 15 mg/kg/gün. Prepusyal/klitoral bezde papüloma/karsinoma 30 ve 60 mg/kg/gün olarak saptanmıştır ve bu değer, insandaki günlük maruziyetin (EAA değerine dayanarak 400 mg/gün ya da 800 mg/gün) yaklaşık 0.5 ila 4 ya da 0.3 ila 2.4 katma, ve çocuklardaki günlük maruziyetin (EAA değerine dayanarak 340 mg/m^) 0.4 ila 3.0 katma karşılık gelmektedir. 60 mg/kg/gün ile renal adenoma/karsinoma, mesane ve üretra papülomu, ince bağırsak adenokarsinomları, paratiroid bezi adenomları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler-olmayan mide papillomalan/karsinomaları görülmüştür. Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı bilinmemektedir. Klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik verilerinin ve spontan advers olay bildirimlerinin bir analizi, genel popülasyonla karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda genel malignite insidansmda artışla ilgili bir kanıt ortaya koymamıştır. İlk klinik çalışmalarda saptanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofı ve dilatasyonu içermiştir. 6. FARMASOTİK ÖZELLİKLER6.L Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği: |
İlaç Bilgileriİmatis 400mg Film TabletEtken Maddesi: İmatinib mesilat Atc Kodu: L01XE01 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız! Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz. |