MTX 10 Hexal Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Folik Asit Analogları » Metotreksat

KISA ÜRf'N BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ İ Rİ Nİ »N ADI

MTX 10 HEXA1.' tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin mııdde:

Her bir tablet 10.00 mg nıetotreksata eşdeğer 10.% mg metotreksat disodvum içerir

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 263.68 mg

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Sarı, yuvarlak, bir yüzü çentikli tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1.1 erapötik endikiisyonlar

Mctcılreksat romatoid anrit ve psflriyasiiJ tedavisinde kullanılın

• Romatoid artritli yetişkin hastalarda

• Di ¿er tedavilere yanıl vermeyen, ciddi, kontrol edilemeyen psöriyazis tedavisinde

Malign hastalıkların tedav isinde kulluıuhr:

• Akut lösemi

• Non-Hodkin lenforna

• Yumuşak doku ve osteojenik sarkoma

• Sulid tümörler özellikle meme. .ıkciÇier. baş ve boyun, mesane, servikal. över ve testiküler karsinoma

4.2.1'ozoloji ve uygulama şekli

PozuiojiIuygulama sıklığı v e süresi:

Romatoid artrit tedavisinde dozaj:

Yetişkinlerde:

Romatoid artritli yetişkin hastaların tedavisinde haftada bir 7.5 mg oral ya da haftada bir 2.5 mg oral 12 saat aralıklarb 3 doza bölünmüş olarak (7.5 mg) uygulanır. Optimal cevabı elde edebilmek için haftalık tolal doz 20 mg^Tı geçmcyccek şekilde dozlama programı azar azar ayarlanabilir. İlk cevaba ulaşılınca doz programı mümkün olabilecek en düşıik efektif doza düşürülmelidir.

Psöriyasiz tedavisinde dozaj:

( ¡ddı psöriyazis tedavisinde tavsiye edilen doz haftada bir 10-25 ıng'dır. Dozaj. hastanın yanıtına ve hematolojik loksisite durumuna göre ayarlanır.

Malıgn hastalıkların tedavisinde dozaj;

Kişiye özgü yan etkileri tespit etmek için, tedaviye başlamadan 1 hafta önce 5-10 nıg parenlcral lesl doy uygulaması tavsiye edilir. Metotreksat oral olarak 30 mg.m^;'yı aşmayacak, birbirini takip den 5 günden fazla olmayacak şekilde tek do? uygulanır. Kemik iliği işlevlerinin normale dönebilmesi için tedaviler arasında en a/, iki hafta dinlenme periyodu tavsiye edilir Metotreksat 100 mg'ı geçen dozlarda genellikle parcnteral uygulama ile verilir. I tıjeksiyonluk preparatlar tavsiye edilir 70 mg/m² aşan dozlar folinik asit kurtarması olmaksızın verilmemelidir ya da do/lamadan 24-48 saat sonra metotreksat serum düzeyine bakılmalıdır.

Eğer metotreksat diğer kemoterapi rejimleriyle beraber uygulanacaksa diğer ilaç bileşenlerinin birlikte kullanılması nedeniyle oluşabilecek toksisite göz önünde bulundurulurak doz düşürülmelidir.

Uyguluma »ekli:

Oral kullanım içindir

Tablet yemeklerden i saat önce veya 1.5-2 saat sonra alınmalıdır.

Özel popülasyonlura ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metotreksat böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Dev aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır

Kreatinin klirensi (ml/dak)

>50 %IOO

20-50 %50

<20 Metotreksat kullaıulmamalıdır

Karaciğer yetmezliği:

Metotreksat önceden, özellikle alkole bağlı karaciğer hastalığı geçirmiş veya geçirmekte olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır, tğer bilirubin >5 mg/dl (85.5 pmol/l.) ise. metotreksat kontrendikedir.

i'ediyafrik popttlatyon:

Metotıeksatm pediyatrik hastalarda güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir (»eriyatrik popülusyon:

Yaşlı hastalında karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının ve folat rezervlerinin azalması nedeniyle doz azaltılmasına gidilebilir.

4.3.Kontrendikasy onlar

• Metotreksat veyu yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu (bkz Bölüm 4.2)

• Aşın alkol kullanımı

• Remil fonksiyon bozukluğu (kreatiıı klirensi 20 mldak'dan az. bkz. Bölüm 4.2).

• Kemik iliğinde hipoplazi. lökopeni. trombositopeııi veya önemli derecede anemi gibi önceden mevcut kan diskrazisi

• Tüberküloz ve IIIV gibi ağır, akut veya kronik enfeksiyonlar

• Ağız boşluğu ülserleri ve bilinen gastroin testi nal ülserler

• Ciebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6ı

• Canlı aşılarla eş zamanlı olarak kullanımı ibkz. Bölüm 4.5)

4.4.özel kullanım uyarılanveÖnlemleri

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit. diyareli hastalarda. ergenlerde ve yaşlılarda çok dikkatle uygulanmalıdır.

Assit ya dn plevral cfüzyonu olan hastalarda, eğer uygunsa tedavi öncesinde mevcut sıvı boşaltılmalı ya da metotreksat tedavisi durdurulmalıdır.

Genellikle ilk olarak stomutitle ortaya çıkan gastrointestinal toksisite semptomları tedavinin durdurulması gerektiğini gösterir Aksi takdirde tedaviye devam edildiğinde intestinal perforasyondan kaynaklı henıorajik enteril ve ölünı meydana gelebilir.

Tedavi alımdaki hastalar, olası toksik etki belirtileri veya advcrs reaksiyonların ortaya çıkarılması ve gecikmeksizin değerlendirilmesi bakımından uygun metotlarla izlenmelidir Şiddetli ve hatta ölümcül toksik reaksiyon olasılığı dolayısıyla, hasta doktor tarafından riskler ve tavsiye edilen güvenilirlik ölçümleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir

Önerilen kontrol muayeneleri ve koruyucu önlemler:

Tedaviye başlamadan Öncc ya da tedaviye ara verildikten sonra tekrar başlarken

• Diferansiyel kan sayımı ve troıııbosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum alhümin. göğüs röntgeni ve böbrek fonksiyonu testleri ile birlikte tam kan sayımı vc klinik olarak bulgu varsa tüberküloz ile hepatit olasılığı kontrol edilmelidir

Tedavi sırasında (ilk altı ay boyunca en az ayda bir kez ve sonrasında cn az her üç ayda bir);

Doz arttırılırken, izleme sıklığının da arttırılması düşünülmelidir.

• Mukozal değişiklikler açısından ağız boşluğunun ve boğazın incelenmesi.

• Diferansiyel kan savımı ve trombosil sayımı ile birlikte tam kan sayımı. Metotrcksatm neden olduğu hematopoietik baskılanma, bilinen güvenilir dozlarda ve birden bire ortaya çıkabilir. I.ökosii ya da trombosit düzeyinde anlamlı bir düşüş olması durumundu, tedavi derhal sonlamlırılmalı ve uygun bir destekleyici tedaviye başlanmalıdır Hastalardan, enfeksiyon ile ilgili tüm belirti ve şeınptomlıın bildirmeleri istenmelidir. Eş zamanlı olarak hematotoksik ilaçları (örn. lelluııomid) alan hastalarda kan savımı ve trombositler yakından izlenmelidir.

• Karaciğer fonksiyon testleri: Karaciğer hasarı başlangıcına özellikle dikkat edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde ya da karaciğcr biyopsilerinde normal dışı bir durum olduğunda vu da tedavi sırasında bu dunımlaı geliştiğinde tedaviye başlanmamalı veya tedavi sonluııdınlmalıdır. Bu tip anormallikler iki halta içinde normale döner ve ardından doktorun kararı ile tedaviye devam edilebilir Romatolojik endikasyonlardu. hepntotoksisitenin izlenmesi için karaciğer biyopsisi yapılmasını destekleyen kanıt bulunmamaktadır. Psörivazisi olan hastalarda tedaviden önce ve tedavi sırasında karaciğer biyopsisi yapma gerekliliği, son bilimsel verilere göre değerlendirilmelidir. Bu değerlendirmede: risk faktörü taşımayan lıuslalar ile risk faktörü olan, örneğin daha öncc aşırı alkol tüketen, karaciğer enzimlerinde sürekli artış olaıı. karaciğer hastalık Öyküsü bulunan, ailesinde kalıtsal karaciğer bozuklukları öyküsü olan, diyabeti olan, obez ve daha önce hepatotoksik ilaç veya kimyasallara maruz kalmış hastalar ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

Serumda karaciğer ile ilişkili enzimlerin taranması: fransaminaz düzeylerinde, %13 20 sıklıkla, üst normal limitin ikiyada üç katı geçici bir artış bildirilmiştir. Karaciğer ile ilişkili enzimlerde sürekli artış olması durumunda dozun düşürülmesi ya da tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Metotreksat tedavisi «masında açıkça gerekli olmadığı sürccc. karacığcr özerindeki olası toksik etkileri nedeniyle adjuvan hepatotoksik ilaçlar verilmemeli ve alkol Tüketilmemeli veya büyük oranda azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Ivş zamanlı olarak diğer hepatotoksik ilaçlan (öm. leliuııomid) kullanan hastalarda karaciğer enzimleri yakından izlenmelidir

• Böbrek fonksiyonu testleri \e idrar analizi yoluyla böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Metotreksat büyük oranda böbrek yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğunda advcrs olayları arttırabilecek yüksek konsantrasyonlara ulaşabilir

Böbrek bozukluğu olası olgularda (öm yaşlı hastalarda), yakın İzleme gereklidir. Bu durum özellikle metotreksat atılıınım etkileyen, böbrek hasırına neden olan (Om. non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar) ya do hematopoietik bozukluklara yol açması olası tıbbi ürünler eş zamanlı uygulandığında da geçeriiılir. Aynca dehidraiasyon da metotreksaun toksısitesmi arttırabilir.

• Solunum sisteminin muayenesi: Akciğer fonksiyon bozukluğu semptomları açısından dikkatli olunmalı ve gerekiyorsa akciğer fonksiyon testi yapılmalıdır. Pulmoner bozukluklarda hızla tanı konulması ve metotreksatın kesilmesi gerekir. Metotreksat tedavisi sırasında meydana gelen pulmoner semptomlar (özellikle kuru, balgamsız öksürük) veya spesifik olmayan pnömoni. potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonun belirtisi olabilir ve tedavinin askıya alınarak dikkatli bir gözlem yapılmasını gerektirir, klinik tablo değişse de. metotreksattan kaynaklanan bir akciğer hastalığı olan hastalarda ateş, dispııe ile birlikte öksürük, lıipoksemi ve göğüs röntgeninde bir infıltrat görülür, enfeksiyon dışlanmalıdır. Bu lezyon tüm dozlarda oluşabilir.

Metotreksat tedavisinin cerrahi girişimlerden bir hafta önce sonlandırılraafo ve cerrahiden bir ya da iki hafta sonra tekrar başlatılması önerilmektedir.

Ateş (>38 metotreksatın climiııasyonunu anlamlı şekilde uzatabilir

Metotreksat ncoplazma riskinde artışa yol açabilir (çoğunlukla lenfomu).

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar oluşabilir; bu durumda metotreksat kullanımı sonlandtnlmalıdır. Lenfomalar kendiliğinden gerilemezse, sitotok.sik tedavi başlatılması gerekir

MIX 10 HEXAL tablet yardımcı madde olarak laktoz monohidrat içerdiğinden nadir kalıtımsal galaktoz intolcransı. Lapp laktoz yetmezliği va da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalanıl bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıhbi iiriinlcr ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol, hepatotoksik ve hematotoksik tıbbi ürünler:

Düzenli alkol tüketimi ve diğer hepatotoksik tıbbı ürünlerle aynı zamanda kullanıldığında

metotreksatın hepatotoksik bir etki gösterme olasılığı artar (bkz. Bölüm 4.4). Bu durum başka

hepatotoksik tıbbi ürünleri birlikte ulan hastalarda (öm leliuııomid) göz Önünde bulundurulmalıdır. I eflunomid, metotreksat ile kombine uygulandığında pansitopeni ve hepatotoksisite insidansı artabilir.

Antibiyotikler:

Tetrasikliııler. kloramfenikol ve cmilemeyen geniş spcktrumlu antibiyotikler gibi oral

antibiyotikler, intestinal floranın iıılıibisyonu veya baktcriyel ınetabolizmamn supresyonu

nedeniyle eııtcrohepatik sirkülasyonla etkileşime girebilir.

Bazı bireysel vakalarda, penisilinler, glikopeptidler. sülfanomidler. siprolloksasin vc *e falo! in gibi antibiyotikler metotreksat ın renal klirensini azaltabilir. I>övlccc yükselen metotreksat serum konsantrasyonlarında eş zamanlı olarak hematolojik vc gastrointestinal loksisite olunabilir.

Probenesid, sülfinpinızon, zayıf organik asitler, piraz.ollcr. hipoglisemikler. p-aminobenzoik asit, non-steroidal an t i inflamatuvar ilaçlar:

Metotrcksatın climinasyonunu azaltabilir ve yüksekselen serum konsantrasyonlarının daha yüksek hematolojik toksisiteye yol açtığı varsayılır Ayrıca düşük do/ metotreksat ve non-steroidal anti inflamatuar tıbbi ürünler veya salisilatlann kombinasyonunda toksisite artışı olasılığı bulunmakladır.

Kemik iliği Özerimle advers reaksiyonları olan tıbbi ürünler

Kemik iliği üzerinde advers reaksiyonlara neden olan tıbbi ürünlerle tedavi durumunda. <öm:sülfanomid!cr. trimctroprim-sulfameloksa/ol. klorum fenlkol) belirgin hem ¡i topo ietik

bozukluklann olma ihtimali düşünülmelidir.

Folut eksikliğine yol açaıı tıbbi ürünler:

Folal eksikliğine yol açan tıbbı ürünlerin (öm: sülfanomidler. trimetroprim- sulfametoksazol. nitröz asit) birlikte uygulanması metotreksat toksisitesinin anmasına yol açabilir. Folik asil yetersizliği durumunda btı nedenle de »i/el ünem gösterilmelidir.

Diğer antiromatizmal tıbbi ürünler.

Metotreksat diğer antiromatizmal tıbbi ürünlerle (Om: altın bileşikleri, penisi lanı in.

hidroksiklorokın. sülfasalazin. azatioprin. siklosporin) beraber uygulandığında genellikle metotreksaun toksik etkilerinde bir artış beklenmez.

Sülfasala/in

Metotreksat ve sülfasalazin kombinasyonunda, sülfasalazin folik asil sentezini inhibe ederek metotreksatm etkisinde bir artışa sebep olur ve dolayısıyla advers etkilerde artışa yol açar. Buna rağmen hu etkiler sadece seyrek izole vakalarda bir kaç çalışmada gözlenmiştir

l'rolon-pompası inhibitörü:

Omeprazol veya pantoprazol gibi proton pompası inlıibitörlerinin birlikte uygulanması etkileşimlere yol açabilir Metotreksat ve omeprazolün birlikle uygulaması metotreksaun renal eliminasyonunun gecikmesine yol açar Pantoprazol ile kombinasyonda, bir vakada titreme ve miyalji ile beraber 7-hidrok.simetotreksat nıetabolitinin renal eliminasyonunun inhibe olduğu bildirilmiştir.

Kafein ya da tcoftlin içeren içecekler:

Metotreksat tedavisi sırasında kafein va da teofilin içeren içeceklerin (kahve, kafein içeren alkolsüz içecekler, siyah çay) aşın tüketiminden kaçınılmalıdır.

Asitlesin:

Asitretin (psOriyazis tedavisi içini eretinata mebobolize olur. Fretinatlu beraber metotreksat düzeyi artabilir ve beraber kullanımda ciddi hepatit rapor edilmiştir.

Diğer:

Metotrcksat ile antikolvülsım ilaçlar arasında (metotrcksaün kan seviyesini düşürür) ve metotrcksat ile 5-fluorourusil (5-Jluorounısilin yan ömrünü uzatır) arasında farmakoldnctik etkileşimlerin farkında olunmalıdır.

Oksasilin ve omepra/ol uygulamasının ardından izole olgularda metotreksat değerlerinin anlamlı şekilde antiği belirlenmiştir

l.eliunomid ve metotrcksat arasında etkileşimler (karaciğer sirozu, düşük trombosit sayısı, kus-iskelct enfeksiyonları) bildirilmiştir Özellikle enfeksiyona duyarlılığının yüksek olduğu onopedik cerrahide nıetotrcksnt ile bağışıklık düzenleyici ujanlarto kombinasyonu dikkatli şekilde kullanılmalıdır

Diğer sitotoksik ajanlar ile kombinasyonda, gecikmiş metotrcksat klirensi olduğu dikkate alınmalıdır.

Folık asit içeren vitamin veya oral demir preparallan mototreksala cevabı değiştirebilir.

Metotreksat. bağışıklık sistemi ü/enndeki etkisine göre, aşılan» verilen yanıtı bozabilir ve immünolojik testlerin sonuçlumu etkileyebilir. Canlı aşılar ile aşılama metotreksat kullanımı sırasında yapılmamalıdır

özelpopülasy onlarailişkin ekbildilerl'cdiyutrikpopülasy on:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Grriyutrik popülasy on:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gi'hclik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ( ve tedavinin ardından 6 aya kadar ) etkili doğum kontrolü uygulamak ¿orundadırlar.

Metotrcksat tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalıdır. I'edavi sırasında hamile kalınırsa, ınetotrvksat tedavisi ile ilgili fetus üzerinde görülebilecek advcrs reaksiyon riskleri hakkında tıbbi danışma alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Metotrcksat gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenil inektedir.

Metotreksat gebelik döneminde küiUrcıidikedİr(bkz. Bölünı 4.3).

Laktasyon dönemi

Mctotreksatın yenidogün için risk ötebilecek konsantrasyonlarda anne sülüne geçtiği bilinmekledir ve bu sebeple uygulama öncesi ve uygulama süresince laktasyon durdurulmalıdır

Metotreksat laktnsyoıı döneminde kontrendikedir (hk/ Böliim 4.3)

Üremi; yeteneğiIFcrtilitc

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda. metotrcksaı ö/ellikle ilk üç aylık dönemdie reprodUktif toksisile göstermiştir Ibkz Bölüm 5.3). Metotreksat insanlarda tcnüöjenik etki göstermiştir; bunun sonucunda feıal ölüm ve/ veya konjenital anormallikler rapor edilmiştir. Sınırlı sayıda hamile kadmııı (42) metotreksatn maru/.iycti sonucunda molformasyon (kraniyal. kardiyovasküler ve ekstremite ilişkili) insidansında (1:14) artış olmuştur Gebelik öncesinde metotreksat tedavisi durdurulduğundu normal hamilelikler rapor edilmiştir

4.7.Araç ve makine kullanımı Özerindeki etkiler

Tedavi boyunca yorgunluk ve konlüzvoıı gibi merkezi sinir sistemi semptomları oluşabilir Mctotreksatın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya ona dereceli etkisi vardır.

-1.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin ciddiyet dcrcccsi ve ortaya çıkışı dozaj seviyesine ve uygulama sıklığına bağlıdır Yine de. ciddi istenmeyen etkilerin diişfık dozlarda ila ortaya çtkabiltiVrûnden dolayı hastalanıl kısa aralıklarla doktor taralından düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (¿110). yaygın (¿1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (il '1000 ila • 1 100); seyrek (i 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek {<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Knfcksiv onlar vc cnfestıısyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon direncinde azalma, laranjit Yaygın: Ateş Seyrek: Sepsis

İyi huylıı vc kötü huylu neoplıızmalar

Çok seyrek: Bir k<ıç vakada metotreksat tedavisi durdunıldugunda gerileyen lenfoma oluşumu bildirilmiştir. Son çalışmalarda, lenl'oma olucum insidansının metotreksat tedavisiyle anıp artmadığı belirlenememiştir

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Kemik iliği depresyonu: lökopcnı. anemi, trOmbositopeni Yaygın olmayan: l'ansitopeni

Çok seyrek: Ciddi, ilerlemiş kemik iliği depresyonu, agraııülositoz

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan, kanda gamma globülin nzlığı

Çok seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar, romatoid nodtil sayısında anış

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: Depresyon, konlüzvon. ruhsal değişiklikler Çok seyrek: Uykusuzluk

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın; Uyku hali, baş ağrısı, yorgunluk.

Yaygın olmayan: Düşük doz meioıreksat uygulama sonrası geçici halli' kognitif bozukluk, alışılmamış kraniyal duyarlılık Yüksek doz uygulandıktan sonra; alazi, parezi. lıenıiparczi. ve konvülsiyon

Çok seyrek Görsel bozukluk, ağrı. ekstremitelerde miyasieni veya parestezı. uu değişiklikleri (metalik tut), nobci. menenjizm. pamliz.

(iii/ bozuklukları

Yaygın: Bulanık görme Yaygın olmayan: Göz irıtasyonu Seyrek Konjuııktiviı

kardiyak bo/.ukluklar

Yaygın olmayan; Perikardiyal effüzyon Seyrek: Perikardiyal tanıpoııad

Y'a.sküler bo/ukluklar

Yaygın: Vaskfllit. çeşitli vücut bölgelerinde k;inama Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Kronik ıntcrsiisycl pnömoni. Potansiyel ciddi akciğer lıosannı gösteren semptomlar (interstisyel pnömoni): kum ve balgamsız öksürük, nefes darlığı ve ateş. Oral ve intratekal uygulama sonrası akut pulmoner ödem Yaygın olmayan: lipistaksi. alveolit. plcvral e füzyon

Seyrek: Pulmoner librtlz,PneıınnKys!is cariniipnömonisi. nefes darlığı ve hronşİyal astını Çok seyrek. Yüksek doz uygulamadan sonra plöritik ağrı, plevral kalınlaşması

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, stomatit. mide bulantısı, nuıkozit. iştah kaybı. dispep>i Yaygın Diyarc, oral mukoza ülserleri Yaygın olmayan: Entcriı. kusmıı Seyrek Gastrointestinal ülserler

Çok seyrek: Malabsorbsiyon. toksik meeakolon. Iıeınatemez.

Ileputobiliyer bozukluklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde anlamlı yükselme (iransaminazlarda yükselme)

Yaygın olmayan: Karaciğer sirozu, hepatik fibröz. ve karaciğer yağlanması

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Ekzaııtem, eritem. kaşıntı

Yaygın olmayan: Işığa karşı hassasiyet, alopesi. herpes zoster, herpetiformis den döküntüleri, (irtiker

Seyrek: PigmentasyonIUIIŞI

Çok seyrek: Stevens-Johnşon sendromu. epidermal nekroliz (I.yell's sendromu). unluklarda pigmentasyon artışı, akut paronişya, füronküloz.. hıdradcniı. psöriytcüsli hastalarda deri ülserleri ve UV radyasyon manıziyeti dummunda psöriyazis lezyonlannda kötüleşme

Kas-iskclet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Antralji. miyalji, osteoporoz

Böbrek vc idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Mesane iltihabı ve ülserasyonu, böbrek fonksiyonlarının bozulması, idrar yapmada bozukluk

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligotlri. aııüri. elektrolit bozukluğu

Üreme sistemi ve meme bozuklukları:

Yaygın olmayan: Vajinal ülser ve enflamasyon

Çok seyrek: 1 ibido kaybı, impotens, oligospemıi, mensturasyem bozukluğu. vajinııl akıntı

(icnel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin ha*tulıkhır:

Yaygın: Üşüme, malazi, nekroz Seyrek: Yara iyileşmesinde bozulma

Araştırmalar

Bilinmiyor: Metotreksat kullanımı ile ilişkili ilave reaksiyonlar, anormal kırmızı hücre morfolojisi (genellikle megaloblaMik'}, diubetin tetiklenmesi. diûcr metabolik değişiklikler ve Ölüm

S aralanma vc zehirlenme

Çok seyrek: Recall fenomeni (radyasyondan ya da güneşten kaynaklı deri tınsan bulunan kişilerde)

4.9.l)oz aşımı ve tedavisi

Doz. aşımı semptomları:

Metotrcksatın toksisitesi başlıca lıematopoietik sistemi etkiler.

Doz aşımında tedav i:

Kalsiyum folinat. metotreksat m toLsik istenmeyen etkilerini nötralize etmek için spesifik bir anlidotuır.

Yanlışlıkla alınması gerekenden fazla doz. alındığında, bir saat içinde intravenöz veya intramüsküler olarak alınan metotreksat dozuna eşit miktarda veya daha/azla miktarda kalsiyum folinat dozu uygulanmalıdır ve bu işleme metotreksat serum seviyeleri 10' mol'I 'nin altına düşene kadar devam edilmelidir.

(,'ok büyük doz aşımı vakalarında, renal tübüllcrde metotreksat ve/veya metabolitlerinin çökmesinin önlenmesi için hidrasyon vc üriner alkalızasyon gerekebilir. Ne hemodiyalizin ne de peritoneal diyalizin metotreksat eliminasyonunu nritırdıgı gözlenmemek!edir. Yüksek akışlı bir diyalizör kullanılarak gerçekleştirilen akut, intemlıant hemodiyaliz ile etkili bir metotreksat klirensi bildirilmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinanıik özellikler

l-armakotcnıpotik grup Antimetabolitler: Folik asil anal oğlan ATCkodu L01BA01

Metotreksat antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanlar sınıfından bir folik asit türevidir. Özellikle hücre bölünmesinin “S" fazında etki gösterir, dihidroiblut redûklaz enziminin kompetitif inhibisyonuyla dihidrofolatm DNA sentezi ve hücresel replikasyon işlevi basamaklarında gerekli olan tetrahidrofolata dönüşümünü önleyerek etkir Malign hücreler, kcınik iliÿi. total hücreler, bukkal ve intestinal mukoza ve idrar kesesi hücreleri gibi aktif olarak çoğalan dokular metotreksatın etkilerine genellikle daha duvarlıdır. Malign dokulardaki hücresel çoğalma normal dokulardakinden daha fazla olduğunda, normal dokularda irreversibl has.aı olmaksızın malignité gelişimini bozabilir.

Romatoid urtrit tedavisinde etki mekanizması bilinmemektedir: bağışıklık sisçe mini etkileyebilir. Psöriyuziste derideki epitel hücrelerin çoğalma hızı normal deriye göre daha fazladır Bu çoğalma hızı metotreksat kullanımıyla kontrol altını» alınmaktadır.

5.2.Farmakokinctik Özellikler Genel ö/ellikler

Metotreksat san ya da turuncu, kristal, hıdroskopik, tozdur Dilûc nıineral asitler, alkali hidroksitlerin dilüc çözeltilerinde ve karbonatlarda çöziiniir. Pratik olarak suda. %% İtk etanoldc ve metilen klortlrde çözünmez.

Emüimı

Mctotrekrat 2x2.5 nıg oı-al uygulandıktan sonra hızlıca ubsorbe olur 0.83 saatte İmaks'a ulaşır. Ortalama maksimum serum konsantrasyonu l70ng /mi dir.

Dağılım;

Mctotreksatın yaklaşık %50'si pluzma proteinlerine bağlanır. Vöctıt dokularına dağıldığında karaciğerde, böbreklerde ve özellikle dalakta haftalar yada aylar süresince tutulabilen yüksek konsantrasyonlarda poligluuımit formunda bulunmuştur Küçük dozlarda uygulandığında, metotreksat serebrospınal sıvıya minimum miktarda geçer, terminal yan-ömür ortalama 6 -7 saattir ve önemli ölçüde değişim gösterir (3-17 saat). Yarı ömür, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (plevral cfüzyon, asit) normal sürenin -I katına kadar uzayabilir.

Bivotranslbrmasvon:

Uygulanan meıotrcksııtın yaklaşık %10'u karaciğer yoluyla metabolize olur. Başlıca metabolit 7-hidroksımetotrcksattır

t-ijmiı^yon

Atılım, böbreklerden esas olarak değişmeden, glomcnılar filtrasyon ve proksimal tubülden aktif sekresyon yoluyla olur.

Safra ile yaklaşık “iı5-20; metotreksat vc %1- 5: 7-hidroksimeiotreksat olarak atılır. Güçlü enterohepatik dolaşım gözlenir.

Böbrek fonksiyonlarının bozulduğu durumlarda, eliminasyon belirgin bir şekilde uzamaktadır. Azalan karaciğer fonksiyonu olun hastalarda atılınım bozulup bozulmudığı lıeııü/ bilinmemektedir.

Doğrusallık doftrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları mctotreksatın fertiliteyi bozduğunu, embriyo tötotoksik ve teratojenik olduğunu göstermektedir Metotreksatin vivoandin vitrnolarak mutajenik etkiye sahiptir. Kodein karsinojenite çalışmaları tümör insidansının arttığım göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohıdrat Mısır nişastası Magnezyum stearat

6.2.Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. Ruf ömrü48 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^<1C^,nin altındaki odu sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği vc içeriği

Kutuda. 30 vc 100 tablet içeren blisterlerde ambalajlanmıştır

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası vc diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da muteryaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj vc Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönctmeliöi' ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. Ve l ie. A. Ş KüçükbakkulkÖy Mh. Şehir !>akir l-lkovan Cad.

N:2 34750 Kııdıköy/İstüiıbul

Tel: 0216 570 95 00(l'bx)

Fax : 0262 570 95 12

8.RUHSAT NUMARASI:28.07.2006- 120/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİI.KME TARİHİ

İlk ruhsal tarihi: 28.07.2006 Ruhsat yemleme tarihi:

10. KÜB'ON YENİLENME TARİHİ