Kullanımda Önemli Sınırlama: Tip 1 diyabeti olan hastalarda veya diyabetik ketoasidozun tedavisinde kullanılmamalıdır. Bu hastalarda REPAMEF kullanımı etkili olmamaktadır.

Potasyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 245,68 mg (6,28 mmol) potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 70 mg sorbitol ihtiva eder. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Repaglinid

Repaglinid başlıca CYP2C8 ile metabolize edilir ve daha az bir kısmı CYP3A4 ile metabolize edilir. CYP 2C8'i inhibe eden (gemfibrozil, trimethoprim), CYP 3A4'ü inhibe eden (itrakonazol, ketokonazol) veya CYP 2C8/3A4'ü indükleyen ilaçlar repaglinidin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirebilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan gemfibrozil ve repaglinidin birlikte kullanıldığı çalışmadan alınan in vitro veriler repaglinidin kan seviyesini belirgin olarak arttırdığını göstermiştir.

Gemfibrozil REPAMEF'in etken maddelerinden repaglinide maruziyeti arttırdığından repaglinidin kan glukoz düşürücü etkisini uzatabilir ve arttırabilir. Pazarlama sonrası hipoglisemi vakalarının repaglinid ve gemfibrozili birlikte alan kişililerde görüldüğü rapor edilmiştir. REPAMEF ve gemfibrozilin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Repaglinid maruziyeti, gemfibrozil ve itrakonazolun ikisini birlikte alan hastalardan 20 kat daha artmıştır. Bu nedenle gemfibrozil ve itrakonazolun ikisini birlikte alan hastalara REPAMEF kullanımı önerilmemektedir.

Repaglinid mibefradil, rifampisin ve fenitoinle birlikte kullanılmamalıdır. MAO inhibitörleri, non-selektif beta blokerler, angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, salisilatlar, non-steroid antienflamatuarlar, okreotid, alkol ve anabolik steroidler REPAMEF etkisini arttırabilirler. Oral kontraseptifler, tiyazid grubu diüretikler, kortikosteroidler, danazol, tiroid hormonları ve sempatomimetikler REPAMEF'in etkisini azaltabilirler.

Metformin HCl

Furosemid: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışması, her iki bileşenin farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metforminin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden, metforminin plazma ve kan Cmaks'ını % 22, kan EAA'sını ise % 15 oranında yükseltmiştir. Metforminle birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks'ı ve EAA'sı tek başına uygulamaya göre sırasıyla % 31 ve % 12 oranında düşüş göstermiştir. Furosemidin terminal yarılanma ömrü % 32 oranında azalmış renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemid arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Nifedipin: Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan tek dozluk bir metformin-nifedipin ilaç etkileşim çalışması, nifedipinin metforminle birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 20 ve % 9 oranında artırdığını göstermiştir ayrıca idrarla atılan metformin miktarını artırmıştır. Tmaks değeri ve yarılanma ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin, metformin emilimini artırdığı gözlenmiştir. Metforminin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir.

Katyonik İlaçlar: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örneğin, amilorid, digoksin, prokainamid, morfin, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri için rekabet halinde oldukları için, teorik olaraketkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlığı normal olan yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada günde iki kez uygulanan 400 mg simetidin'in metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve Cmaks'ını da % 81 oranında artırdığını göstermiştir.

Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, glisemik kontrolün yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Alkol: REPAMEF'in metformin bileşeni nedeniyle, akut alkol zehirlenmesinde (özellikle açlık, malnutrisyon veya hepatik yetmezlik vakalarında) laktik asidoz riski artmaktadır(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Aşırı alkol ve alkol içeren tıbbi ürünleri almaktan kaçınınız.

İyotlu kontrast maddeler: İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir, bu da metformin birikimine ve laktik asidoz riskine yol açar. Metformin test yapılmadan önce veya test sırasında kesilmeli, 48 saat geçmeden ve böbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır.

Dikkat edilmesi gereken kombinasyonlar: Glikokortikoidler (sistemik veya lokal yolla verilenler), beta-2 agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik aktiviteye sahiptir. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında kan glukoz seviyeleri daha sık kontrol edilmelidir. Gerekli olduğu takdirde diğer ilaç ile tedavi sırasında ve sonlandırılmasından sonra antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır. ACE inhibitörleri kan şekeri seviyesini düşürebilir. Gerekli olduğu takdirde diğer tıbbi ürün ile tedavi sırasında antihiperglisemik ürünün dozu ayarlanmalıdır.

Metforminin plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi yüksek derecede proteine bağlanan ilaçlarla etkileşme olasılığı düşüktür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına dair bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışmalarına dair bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

REPAMEF gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

REPAMEF'in sabit dozu ile emziren hayvanlarda çalışmalar yapılmamıştır. REPAMEF'in etken maddelerinden repaglinid ve metformin için ayrı ayrı yürütülen çalışmalarda metformin ve repaglinid'in sıçanların sütüne geçtiği belirtilmiştir.

Repaglinid veya metformin'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirme döneminde REPAMEF kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

REPAMEF ile hayvan üreme çalışmaları yürütülmemi ştir. REPAMEF veya REPAMEF'in bileşenlerinin hamilelere uygulandığında fetal zarara neden olup olmadığı bilinmemektedir. REPAMEF sadece gereken durumda hamile kadına verilmelidir.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Fertilite sıçan çalışmasında repaglinid erkek 300 mg/kg/gün ve dişi sıçanlara 80 mg/kg/gün doza kadar arttırılarak uygulanmıştır. Repaglinidin doğurganlık üzerine istenmeyen bir etkisinin olmadığı gözlenmiştir (insanlar için önerilen maksimum günlük dozun yaklaşık 40 katı)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar araç kullanırken gelişebilecek hipoglisemiye karşı önlem almaları için uyarılmalıdır. Bu, özellikle hipogliseminin uyarıcı belirtileri konusunda bilgi sahibi olmayan yetersiz bilgi sahibi olan hastalar veya sık hipoglisemi atakları olan hastalar için önemlidir. Araç kullanılması bu şartlar göz önüne alınarak önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Repaglinid ve metformin'in eş zamanlı uygulamasına dair klinik çalışmalar yürütülmüştür.

Advers reaksiyonlar sıklık aralıklarına göre gruplanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Repaglinid ve metformin kombinasyonu ile ilişkili istenmeyen etkiler;

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Çok yaygın: Hipoglisemi

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu

Repaglinid ile ilişkili istenmeyen etkiler;

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Yaygın: Hipoglisemi

Blinmiyor: Hipoglisemik koma ve hipoglisemik bilinç kaybı

Hipoglisemi, genelde hafif veya orta derecelidir ve karbonhidrat alımı ile kontrol altına alınabilir. Daha ciddi hipoglisemi durumlarında glukoz infüzyonu gerekebilir.

Hipoglisemi riski, metformin veya tiazolidinedion grubu antidiyabetiklerle birlikte kullanıldığında daha fazladır.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın: Göğüs ağrısı

Gasrointestinal hastalıklar

Yaygın: Anormal karın ağrısı, diyare,

Çok seyrek: Kusma ve kabızlık Bilinmiyor: Bulantı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Alerji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Alerjik cilt reaksiyonları, kaşıntı, döküntü veya ürtiker şeklinde kendini gösterebilir. Kimyasal yapısının sülfonilüre grubundan farklı olması nedeniyle, bu grup ilaçlarla çapraz-reaksiyon göstermesi beklenmemektedir.

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Görme bozuklukları

Geçici görme bulanıklığı, özellikle tedavinin başlangıç döneminde görülebilir. Bu yan etki, plazma glukoz düzeylerindeki değişimlere bağlı olup, tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Kardiyovasküler hastalık

Hepato-biliyer hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon anormalliği, artmış karaciğer enzimleri

Karaciğer enzimlerindeki artış, genellikle hafif ve orta dereceli olup, bazı hastalarda tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir. İzole vakalarda ciddi artışlar gözlenmesine karşın, repaglinidin bu yan etkideki rolü tam olarak açıklanamamıştır.

Pazarlama sonrası veriler

Repaglinid ile ilişkili istenmeyen etkiler;

Hepato-biliyer hastalıkları

Seyrek: Ciddi hepatik disfonksiyon (sarılık ve hepatit), pankreatit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Hemolitik anemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Stevens-Johnson Sendromu, alopesi

Metformin HCl ile ilişkili istenmeyen etkiler;

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz

Metformin ile yapılan uzun süreli tedavi, Bvitamini emiliminde azalmayla ilişkilendirilmiştir; bu durum çok seyrek olarak klinik açıdan anlamlı Bvitamini eksikliğiyle sonuçlanabilir (örneğin, megablostik anemi). Hastalarda megablostik anemi gözlendiğinde böyle bir etiyoloji düşüncesi önerilmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Tat alma bozukluğu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal hastalıklar. Bu istenmeyen etkiler, tedavi başlangıcında sık gözlenmektedir ve birçok olguda kendiliğinden geçer.

Bu tür yan etkileri engellemek için metforminin günde 2 veya 3 kez öğünle birlikte veya öğün sonrası alınması önerilmektedir. Dozun yavaş artırımı gastrointestinal tolerabiliteyi iyileştirmektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Eritem, prurit, ürtiker

Hepato-bilier hastalıkları:

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon testlerinin veya metformin hidroklorürün bırakılmasına bağlı olarak iyileşen hepatitin izole raporları

Bir yıl süresince metformin ile tedavi edilen yaşları 10-16 arasında değişen sınırlı sayıdaki pediyatrik popülasyonla gerçekleştirilen yayınlanmış ve pazarlama sonrası verilerde ve kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen yan etkiler ve yan etkilerin şiddeti yetişkinlerdekiyle benzer olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Repaglinid

Repaglinidin spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda ortaya çıkan öncelikli belirti hipoglisemidir. Hafif ve orta derecede hipoglisemi gelişimi, oral karbonhidrat alımı ile tedavi edilebilir. Ağır hipoglisemi, nöbet veya koma durumunda, hızlı intravenöz glukoz ve genel destek tedavisi uygulanmalıdır.

Metformin HCl

85 grama kadar miktarlarda alınan metformin hidroklorür ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asidoz meydana gelmiştir. Metformin iyi hemodinamik durumlarda 170 ml/dakika'ya kadar bir klerens ile diyaliz edilebilir. Bu yüzden, hemodiyaliz metforminin aşırı dozundan şüphelenilen hastalarda birikmiş metforminin atılmasında yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC Kodu: A10BD

Etki Mekanizması

Repaglinid:

Repaglinid, yeni bir kısa etki süreli oral salgılattırıcı Repaglinid, pankrestan insülin salınımını uyararak kan glukoz düzeylerini akut olarak düşürmektedir ve bu etki pankreas adacıklarında işlev görebilen beta hücrelerine bağlıdır.

Repaglinid, P-hücrelerinin membranlarındaki ATP-bağımlı potasyum kanallarını, diğer salgılattırıcılardan farklı bir hedef protein vasıtasıyla kapatır. Bu durum beta hücrelerini depolarize etmekte ve kalsiyum kanallarının açılmansa neden olur. Hücreye kalsiyum akımının artması beta hücrelerinden insülin salıverilmesine neden olmaktadır.

Tip 2 diyabet hastalarda, tek doz oral yoldan alınan repaglinidten sonra yemeğe karşı oluşan insüllotropik cevabın ortaya çıkışı ilk 30 dakika içinde gerçekleşmektedir. Bunun sonucu yemek süresince kan glukozunu düşürücü etki oluşmaktadır. Yüksek insülin seviyeleri yemek zamanı dışında devam etmemektedir. Plazma repaglinide seviyeleri hızla düşmekte ve uygulamadan 4 saat sonra Tip 2 diyabetli hastaların plazmasında düşük ilaç konsantrasyonları görülmektedir.

0.5 ile 4 mg dozlarda uygulandığında, repaglinide'nin tip 2 diyabet vakalarında doza bağımlı olarak kan glukozu düşüşe neden olduğu saptanmıştır.

Klinik çalışmaların sonuçları, repaglinidin optimal kullanımının ana öğünlere birlikte olduğunu göstermiştir (preprandial dozlama).

Dozlar genellikle yemeğin 15 dakikası içinde alınmalıdır, ancak bu süre yemeğin alınışının hemen öncesinden yemeklerden 30 dakika öncesine kadar değişebilir.

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki gösterir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak

- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek

- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.

Metformin glikojen sentezine etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1000 hasta-yılı), p=0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.

- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Metformin

7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1000 hasta-yılı, p=0.017

- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20.6 olay/1000 hasta-yılı) (p=0.011)] ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1000 hasta-yılı (p=0.021)m] metformin 13.5 olay/1000 hasta-yılı.

Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1000 hasta-yılı, (p=0.01).

Yürütülen bir çalışmada, farklı dozlarda repaglinid ile metformin kombinasyonlarının tip 2 diyabeti olan hastalarda etkinliği ve güvenliği değerlendirilmiştir. Çalışma çok merkezli, tek kollu, açık etiketli olarak tasarlanmıştır. Repaglinid ve metformin dozları ana öğünlerden sonra günde 3 kez verilmiştir ve hastalar en az 12 hafta boyunca optimize tedavi almıştır. Çalışma sonunda, repaglinidin tüm dozlarda metformin ile kombinasyonunun, düşük hipoglisemik epizod riski ile, glukoz seviyelerini etkin şekilde iyileştirebileceği gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikleri:

Repaglinid

Emilim:

Repaglinid, oral kullanım sonrasında gastro-intestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir. Sonuçta, repaglinidin plazma düzeyleri çok hızlı yükselir ve 1 saat içinde doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Repaglinidin plazma düzeyi yaklaşık 1 saat olan yarılanma süresi (Tmaks) nedeniyle hızla düşer ve 4-6 saat içinde elimine edilir. Repaglinidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %56'dır. Repaglinid yemekle birlikte alındığında Tmaks'ı değişmez fakat EAA değeri %12.4 ve Cmaks'ı ise %20 oranında azalır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamalarda repaglinidin dağılım hacminin 31 L olduğu saptanmıştır. Proteinlere bağlanma oranı %98'den fazladır.

Metabolizma:

Repaglinid, başta oksidasyon ve konjugasyon reaksiyonları ile tamamen metabolize edilerek, başlıca M1 ve M2 metabolitlerine dönüştürülür.

Metabolitlerin farmakolojik ve klinik belirgin bir etkisi yoktur. Sitokrom P4503A4 (CYP450-3A4) sistemi, repaglinidin metabolizmasında etkilidir.

Atılım:

Repaglinid ve metabolitleri, başlıca safra yoluyla atılır. Tek doz oral uygulama sonrası 96 saat içinde, radyoaktif işaretli repaglinidin %90'ı feçeste, %8'i idrarda saptanmıştır. Feçeste metabolize edilmemiş repaglinid miktarı %1'in altındadır. Besinlerden etkilenme:

Repaglinidin besinlerle birlikte veya aç karnına alınması, farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir fark yaratmamaktadır.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık % 50 ila % 60'tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozaj programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 2448 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 ^g/ml'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 ^g/ml'i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilim miktarını azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma pik konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

Metabolizma:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Atılım:

Metforminin renal klerensi >400 ml/dak'dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi

Böbrek yetmezliği:

REPAMEF metformin HCl içerdiğinden böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Repaglinidin tek doz ve kararlı durum farmakokinetiği, tip 2 diyabetli normal böbrek fonksiyonlu (CrCl> 80 ml/dak), hafifile orta şiddette böbrek fonksiyon yetmezliği olan (CrCl=40-80mL/dak) ve şiddetli böbrek fonksiyon yetmezliği olan (CrCl=20-40mL/dak) hastalar arasında karşılaştırılmıştır. Normal böbrek fonksiyonlu hafif ve orta şiddette böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda EAA ve Cmaks değerlerinin benzer olduğu saptanmıştır (sırasıyla, ortalama değer 56.7 ng/mL*saat'e karşı 57.2 ng/mL*saat ve 37.5'ye karşın 37.7 ng/mL). Böbrek fonksiyonu şiddetli derecede azalan hastalar ortalama EAA ve Cmaks değerleri artmıştır, (sırasıyla 98.0 ng/mL*saat ve 50.7 ng/mL, sırasıyla) fakat bu çalışma repaglinid değerleri ve kreatinin klerensi arasında zayıf bir korelasyon olduğunu göstermiştir.

Renal fonksiyonu azalan hastalarda (kreatin klerens ölçümlerine dayanan) metforminin plazma ve yarılanma ömrü uzamış ve böbrek klerensi kreatin klerensine göre azalmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda REPAMEF kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Child-Pugh skalasına ve kafein klerensine göre sınıflandırılmış 12 kronik karaciğer hastası ile 12 sağlıklı gönüllüde tek-doz, açık etiketli çalışma yürütülmüştür. Orta ve şiddetli karaciğer fonksiyon yetmezliği (CLD) olan hastalarda sağlıklı kişilere kıyasla total ve serbest repaglinid serum konsantrasyonlarının daha yüksek ve uzamış olduğu bulunmuştur (EAA:91.6ng/mL*saat; EAA: 368,9/mL*saat; Cmaks: 46.7ng/mL;

Cmaks: 105.4 ng/mL) EAA istatistiki olarak kafein klerensi ile ilişkilidir.

Hasta grupları arasında glukoz profilinde değişiklik gözlenmemiştir. Repaglinidin normal dozunu alan normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalar yüksek repaglinid ve metabolitlerinin konsantrasyonuna maruz kalabilirler.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformine yönelik farmakokinetik çalışmalar yürütülmemi ştir.

Yaşlılarda:

Üç ana öğünden önce repaglinid 2 mg ile tedavi edilen 65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştaki sağlıklı gönüllülerde repaglinid farmakokinetiği anlamlı ölçüde farklı bulunmamıştır.

Sağlıklı genç bireylere kıyasla, sağlıklı yaşlı kişilerde metformin HCl farmakokinetik çalışmalarından alınan sınırlı bilgiler total plazma klerensinin düştüğünü, yarılanma ömrünün uzadığını ve Cmaks'ın arttığını ileri sürmüştür Bu veriler yaşla birlikte renal fonksiyondaki değişimin metforminin farmakokinetiğinin değiştirdiğini göstermektedir.(bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Repaglinid

Sıçanlarla yapılan bir 104 haftalık karsinojenite çalışmasında repaglinidin dozu 120mg/kg/gün'e kadar artırılmasıyla erkek sıçanlarda tiroid ve karaciğer bening adenomların insidansının arttığı gözlenmiştir. Erkek sıçanlarda görülen tiroid ve karaciğer tümörlerinin yüksek insidansı 30 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gün düşük dozlarda görülmemiştir.

Bir 104 haftalık karsinojenite çalışmasında repaglinidin dozunu 500 mg/kg/gün'e arttırılmasıyla farelerde karsinojenite vakasına rastlanmamıştır (yaklaşık 125 kat klinik marüziyet mg/m²

Repaglinid in vivo ve in vitro çalışmalarda genotoksik bulunmamıştır. [Bakteriyel mutagenez (Ames testi), V79 hücrelerinde in vitro ileri hücre mutasyon deneyi, in vitro kromozal anomali deneyi (insan lenfositleri), sıçan karaciğerinde programsız ve tekrarlayan DNA sentezi, in vivo fare ve sıçan mükronukleus testleri].

Fertilite sıçan çalışmasında repaglinid erkek 300 mg/kg/gün ve dişi sıçanlara 80 mg/kg/gün doza kadar arttırılarak uygulanmıştır. Repaglinidin doğurganlık üzerine istenmeyen bir etkisinin olmadığı gözlenmiştir (insanlar için önerilen maksimum günlük dozun yaklaşık 40 katı).

Metformin

Metformin ile sıçanlarda 104 hafta süreli ve 900 mg/kg/gün'lük doz kullanılarak, farelerde 91 hafta süreli ve 1500 mg/kg/gün'lük dozla uzun süreli karsinojenite araştırmaları yapılmıştır. Bu dozlar beden yüzeyi alanı bazında önerilen maksimum insan günlük dozu olan 2000 mg metforminin 4 katıdır. Erkek ve dişi farelerde karsinom belirtisi görülmemiştir. Aynı şekilde erkek sıçanlarda metformin tümörlere neden olmamıştır. Ancak 900 mg/kg/gün dozunda metformin verilen dişi sıçanlarda uterus stromasında selim poliplere rastlanılmıştır.

Metforminin aşağıdaki in vitro testlerde mutajenik etkisi görülmemiştir. Ames testi(S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozom sapma testi (insan lenfositleri), farelerde in vivo mikronukleüs testi sonuçları da negatiftir.

Metformin 600 mg/kg/gün dozuna kadar dozlarda erkek ve dişi sıçanlara verildiğinde üreme üzerinde advers etkisi görülmemiştir. Bu doz vücut yüzeyi alanı bazında insanlar için önerilen maksimum günlük dozun 3 katıdır.

Metformin 600 mg/kg/gün dozuna kadar verildiğinde sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etki oluşturmamıştır. Bu doz vücut yüzey alanı bazında insanlar için önerilen maksimum doz olan 2000 mg'ın sıçanlarda 2 katı, tavşanlarda 6 katıdır. Fetustaki konsantrasyonların tayini plasentada metformin için bir bariyer bulunduğunu göstermiştir.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidr (powder)

Potasyum Hidrojen Karbonat Sorbitol (E 420)

Sukraloz (E955)

PEG 6000 Limon aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 efervesan tablet strip (PE/ALU/PET KUŞE FOLYO) ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ulm İlaç San. Tic. Ltd. Şti.

General Ali Rıza Gürcan Cad.

Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No:2/2

Güngören, İstanbul

Tel: 0 212 481 94 91

Fax: 0 212 481 94 91

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

241/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.04.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ