İritec 100mg/5ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Irinotekan HCL

KISA URUN HILCISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRİ l'HC 100 mg/5 mİ IV İnliizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Makon

2. KALİl ATİK VE KAN Tİ TA TİK BİLEŞİM Etkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ınl irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 llakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol: 225 mg
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pM 3-3.8 arasmda ayarlamak için)
Yardımcı maddeler için 6.l.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz inluzyon için steril konsantre çözelti 1 lazırlanmadan önce, İRİTHC açık san, berrak bir çözeltidir.
Enjeksiyon için konsantre çözelti 3.0 -3.8 arasında bir pll'a ve 290 mosmol/kg.' lık osmolariteye sahiptir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. I'crapötik endikasynnlar

Kolorektal kanser:
İRİ lTiC, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Po/oloji / Uygulama sıklığı ve süresi
Sadccc yetişkinlerde kullanılır.
İRİTF.C tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul cdilemcyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

IVlonoterapide:

Önerilen İRİ TKC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m^'dır. Kombinasyon tedavisinde:
İRİTEC'in şu üç tedavi şemasında, 5-llorourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İR/TEC artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRİ THC dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/ın^'dır, ardından İblinik asit ve sonra 5-1'U infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

İRİTKC artı 5İ''U/I^A, 2 haftada bir:

Önerilen İRİTEC dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m^'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen İRİTKC dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz inlüzyon halinde 350 mg/m^'dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-ilorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monotcrapide:

Önerilen İRİ TlvC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m^'dır.

Kombinasyon tedavisinde:

Irinotekan arlı sisplatin uygulaması:

İRİTEC kcmotcrapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m^ dozunda 30-90 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanu'. İRİTRC uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m^ dozunda 60 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanır. Kemolerapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRİTBC'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonia intravenöz inluzyon olarak uygulanır.

Do/ ayarlamaları:

İRİIEC, lüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece O ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki inluzyon verilirken İRİ TEC ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derccesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1 -2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİ TEC ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila % 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.
derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
• I lematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozunun düşürülmesi uygundur:
> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun >2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. 'Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde anticmctik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profılaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Monotcrapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınııın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
iliperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50'dcn daha fazla olan bu hastalarda. İRİinC'in klerensi azalmıştır (bkz. liölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİ TEC'in tavsiye edilen dozu 350 mg / m“ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİ'1'I-X^'in tavsiye edilen dozu 200 mg / m^ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRİTFiC ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Karaeiğcr yetmezliği olan hastalarda İRİ fliC'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Höbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İRİTRCMn kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İRİTKC'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

(ieriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Dijjer:

Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİ'H-C uygulamasının ardından miyclosüprcsyon riski artar. Mckimicr, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastalan tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Perlbrmans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların İRİTEC ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRİTEC almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/I.V veya 5-I-'U/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu O veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nöiropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
• İrinotekan hidroklorür trihidral veya İRİTHC'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda.
• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda.
• WI10 performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Itşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort|) kullanan hastalarda.
İRİ TEC kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.
İRİ'riiC sitotoksik kemolerapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde vc mutlaka antikanscr kemolerapisi konusunda u/.man bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.
İRİ riiC'in advcrs olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• İRİTEC monoterapidc kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık doziij planı verilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler).

Diyare

İRİ'l'FC, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
İRİTRC'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapidc ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİ l'l^C infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır, (jcç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
ilk sıvı dışkı görülür görülmez hasla büyük miktarda, elektrolit içeren içceekler içmeye başlamalı vc diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİTECMn uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçele edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİTEC uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
(jcç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). l'edavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardı ardına 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik prol'ılaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare, o Geç diyare ile ilişkili kusması olan ha.stalar.
Hasla daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profılaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı vc süresi).

Hematoloji

İRİTliC tedavisi sırasında haftalık olarak lam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C vc nötrofil sayısı <1000 hücre/mm^) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyarcsi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüprcsan Etkilcri/Kııfcksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

İRİIKC de dâhil olmak üzere kcmoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıtlamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRİTEC alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğcr fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
İRİriiC'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü).

Bulantı ve kusma

İler İRİTEC tedavi küründen önce antiemetiklerlc profılaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik seııdrom

Akut kolinerjik scndrom meydana gelirse (erken diyare vc abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut vc ağır kolinerjik scndrom geçiren hastalarda İRİ TEC'in sonraki uygulamalarında profılaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İRİTEC tedavisi sırasında, interstisycl pulmoner hastalığın pulmoner iniiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İntcrstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisycl pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önccdcn akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRİ l liC tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bo/uk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. lumör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİTEC'in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

UCİTİAI aktivitcsinin düşük olduğu hastalar

Irinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu ÜGl'lAl geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz lAl (UGTİAI) tarafından gerçekleştirilir. UGTİAI yüksek oranda polimorfızm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGTİAI genindeki özel varyasyonlardan biri, UGTİAI 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfızmdir. Bu varyant ve UGTİAI ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGTİAI genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip I ve tip 2) veya UG11A 1*28 aleli yönünden homozigot olan ((jilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m^ ) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGTl Al genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
IJG'I'1A1*28 yönünden homozigol olduğu bilinen hastalara normal irinolekan başlangıç do/u uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hcmotolojik toksisite açısından lakip edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç do/.u verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.

Diğer

İRİTEC, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. ilaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir, 'l'edavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pll ayarı için NaOll içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İRİTEC'in antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden. İRİTEC ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı göz ardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstemiiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larınm %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon vc artan biliycr atılını, irinotekana ve onun melabolitlerinc maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının. AFC'nin HHA değerinde %87'lik azalmaya vc SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-ctil-10-|4-N-|(5-aminopentanoik asid)-l-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklcdiği (örn. rifampisin. karbamazepin, fenobarbital veya lenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyieisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St. .lohn's Wort (Kantaron (Binbirdelik olu)

- Uypericum perforatıım)

ile birlikte 350 mgW irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir Farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİTEC ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-ilurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 ha.sta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/51'U/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.
Bcvasizumab ile kombinasyon şeklinde irinolekan/5FU/FA alan hastalarda irinotckan do/u için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Ikvasizumab ile İRİTİ-C kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifıye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİTHC kullanan hastalarda görülebilen lenibsitopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenlbsitopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
Irinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profılaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
İRfriiC tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: İRİri-C'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİTEC kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.
4.6. (ıcbelik ve laktasyon (icnci tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doj'um kontrolü (Konirasepsiyon)
İRİ'fl-C'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
(•ebelik dönemi
İRİ l'HC'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İRİTl-CMn embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİTFC gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

l>aktasyon dönemi

Hmzircn sıçanların sütünde ''C-irinotckan tespit edilmiştir. İRİl'KC'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Em/irilen bebekler ü/erinde advers etki potansiyeli nedeniyle İRİTl-^C tedavisi sırasında em/irme kesilmelidir (bkz. liölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteiıcğI/Kertilite

Uygulanabilir değildir.

4.7. Araç ve makine kullanmıı ü/.erindeki etkiler

Hastalar, İRİ'IEC uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İRİTF.C ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İRİTl''C'in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıea önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİ I HC/bolus 5-1'U/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam li.stesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)
İRİ'l'HC vc bcvasi/.umab ile kapesilabin kombine kullanımında, kapesitabinin lek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkla görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, Iromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasi/umab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m^ irinotekan monoterapisi uygulanması, vc 145 hastaya 2-haftahk dozaj rejimi ile 180 mg/m^ irinotekan vc 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İRİTHC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır;

Knfeksiyonlar vc enfestasyonlar

Scpsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

İRİ rivC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenlbsitopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitcsidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.
IVlonoterapidc:
Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/ınm^) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm^'ün altında, bunların %7,6'smın ise <500 hücre/mm^ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
1 lastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %10,3'ünde cnfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nöiropeni de bulunmakla olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'indc trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hüere/mm^ olarak bulunmuştur.
Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.
Kombinasyon tedavisinde:
1 lastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) olarak saptanmıştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofıl sayısı 1000 hüere/mm^'ün altında, %2,7'sinin de nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^ idi.
Tanı iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %>2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların %2.rinde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).
Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hüere/mm^) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi iıastalıkları

Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmakladır.

Kardiyak hastalıklar

intıizyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bo/.uklukları ve mediastinal hastalıkları

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(lastrointcstinal hastalıklar

(ieç (liyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanın doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan intüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,Tinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır

(Clostridium diffıcile).

Bulantı ve kusmaMonoterapide

:
Antienietikicrie tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve%2,8).

Dehidrutasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointesünal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu. ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tililit, iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.
Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.

Ilcpato-biliycr lıastalıkları

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazlann, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafıl-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde gcçici ve hafıf-orta şiddette artış gözlenmiştir, ilerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SOFT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 vc %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 vc % rinde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma vc diyareye bağlıdır.

Deri vc deri altı doku hastalıkları

Alopesi çok sık vc geri dönüşümlüydü. 1 lafıl'cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas-iskclct bo/.uklukiarı, bağ doku vc kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya kramplar ya da parestezilcr gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar vc uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Akut Kolinerjik Scndrom
Monotcrapideki hastaların %9'unda, kombinasyon tedavisindeki hastaların da %1,4'ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve karın ağrısı, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlar irinotekan infü/.yonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gö/.ctim

Bağışıklık sistemi hozukiuklan

Şiddetli anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dâhil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Sinir sistemi hozukiuklan

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor edilmiştir; bazı vakalarda bu durum irinotekan infüzyonu sırasında veya inluzyondan kısa bir süre sonra gözlemlenen kolinerjik scndromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda irinotekan tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, }>öğüs ve mediyastindi bozukluklar

Puhnoner inllltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, irinotekan tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Custrointestinal bozukluklar

Çok az sayıdaki vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tillit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplike olmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları da bildirilmiştir.
Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovülemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı ve akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir.
İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon atakları geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

Nadiren, çoğunlukla ishal ve kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazların (örn. AST ve AL T) serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı vc tedavisi

Çeşitli kanser hastalarına 750 mg/m''ye varan tek dozlarda irinotekan verilmiştir. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen

doz

ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşmıı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İrinotekanın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZKLLİKLKR

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATCkodu: L01XX19

Deneysel veri

İrinotekan. kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz l'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz larafindan SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolil) pürifıye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz l'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı vc S fazına spesifiktir.
Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vilro

olarak P glikoprotein MDR tarafindan anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivile göstermektedir.
Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogrefierinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adcnokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan. P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.
İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.
Klinik veri

Monotcrapide:

Önccki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış melastalik koloreklal kanserli 980'den fazla haslada. üç haftada bir dozaj takviminde 1-az II/Ill klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında 5-I'U ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanın etkinliği değerlendirildi.
Kaz III

Destek tedaviye karşılık Irinotekan
İRİNOTKKAN 5HJ




























NA: Uygulanamaz.
*; İstatistiksel olarak anlamlı düzevdc farklı
İler 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.
İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz inlüzyon olarak 125 mg/m^'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında. 125 mg/m^'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. ilk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asil ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin I. günü 180 mg/m^ irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m^ intravenöz infüzyon) ve 5-iluorourasil (400 mg/m^ intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m^ intravenöz infüzyon) intuzyonu takip elmişlir. 2. gün İblinik asit ve S-lluorcurasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m^ irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m^ intravenöz infüzyon) daha sonra 5-HJ (24 saat boyunca 2300 mg/m^ intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.
Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotckanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	IRINOTEKAN +5FU/FA	5FU/FA	IRINOTEKAN +5FU/FA	5FU/FA	IRINOTEKAN +5FU/FA	5FU/FA
Yanıt oranı (%)	40.8 *	23.1 *	51.2 *	28.6 *	37.5 *	21.6 *
p değeri	p<O.OOI		p=0.045		p=0.005
Pr()«rcsy«na kadar geçen medyan süre (ay)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
p değeri	p<O.OOI		AD		p=0.00l
Medyan Yanıt süresi (ay)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan Yanıt süresi ve stal)ili/.asyon (ay)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p değeri	p<0.001		AD		p=0.003
Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (ay)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p değeri	p=0.0014		AD		p<0.00l
Medyan sağkalım (ay)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p değeri	p=0.028		AD		p=0.04l

5 l'li: 5- tluorourasil l-A: folinik asit AD; anlamlı değil
*: her bir protokol popülasyon analizi için
Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5P'Ü/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) insidansı 51'IJ/İ'A ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.
Ivk olarak haşlanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinolekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca Sl'U/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.
Bu faz III çalışmada EOR TC QLQ-C3() anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

SeHiksimah He kombinasyon:

liMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-tlorourasi l/fol inik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.
Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	(k'iıcl popiiiasyon		KRAS ıloğal tip popülasyon
Dcğişken/değer	Setüksimah + KOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Setüksimah + FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=172)
ORR
% (% 95 Ci)	46.9 (42.9, 51.0)	38.7 (34.8, 42.8)	59.3 (51.6,66.7)	43.2 (35.8, 50.9)
p-değeri	0.0038		0.0025
PFS
Risk oram (% 95 GA)	0.85 (0.726, 0.998)		0.68 (0.501,0.934)
p-dcğeri	0.0479		0.0167

GA: Güven aralığı
l'OLFIKİ: İrinotekan ile beraber inTüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (lanı veya kısmi yanıt veren hastalar)
İM-S: "Hastalıkla ilerleme olmadan sağkalım süresi"

İrinolekan içeren sitotoksik tedavinin ha.^arısızhğı sonrasında setüksimah ile birlikte kullunun:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60
olan -ki çoğunda Karnolsky performans durumu >80 idi- Eül'R-ckspresc eden metastatik kolorcklal kanserli loplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı.
İvMR 62 202-007: Bu randomize çalışma seluksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasla) ile seluksimab monolerapisini (111 hasta) karşılaştırdı.
İMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-ctiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini inceledi.
Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma	N	OUK		DCR		PFS (ay)		OS (ay)
		n	% 95 C,\	n	% 95 C;A	Medyan	% 95 GA	Medyan	% 95 GA
		(%)		(%)
Sctiiksimab + irinotekan
liMR 62 202007	218	50	17.5,	121	48.6,	4.1	2.8,	8.6	7.6,
		(22.9)	29.1	(55.5)	62.2		4.3		9.6
IMCLrP02-	138	21	9.7.	84	52.2,	2.9	2.6,	8.4	7.2,
9923		(15.2)	22.3	(60.9)	69.1		4.1		10,3
Seiüksimab
EMR 62 202007	III	12	5.7.	36	23.9,	1.5	1.4,	6.9	5.6,
		(10.8)	18.1	(32.4)	42.0		2.0		9.1

GA = Güven aralığı,
DCR = hastalık kontrol oranı (en a/.ından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar),
ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar),
OS = toplam sağkalım zamanı,
PFS = progresyonsuz sağkalım
Setüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden. objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

lievasizumah ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVr2I07g çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabm eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha öneeden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm ha.sta alt gruplarında gözlendi, (bkz. Ayrıca bevasizumabm ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasının etkinlik sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

	AVF2107};
	1. kol	2. kol
	IRINOTEKAN/5FU/FA +	İRİNOTEKAN /5FU/F A +
	Pla.sebo	Beva.si/umab"'
i iasta sayısı	41 1	402
Toplanı .sağkalım
Medyan zaman (ay)	15.6	20.3
% 95 Güven aralığı	14.29- 16.99	18.46-24.18
Risk oranı^		0.660
p-dcğcri		0.00004
Proj>rt\syonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	6.2	10.6
Risk oram		0.54
p-değeri		<?0.0001
l oplam yanıt oranı
(%) Oran	34.8	44.8
% 95 Güven aralığı	30.2- 39.6	39.9-49.8
p-değeri		0.0036
Yanıtın devam sürc.si
Medyan /aman (ay)	7.1	10.4
25-75 yüzde (ay)	4.7- 1 1.8	6.7- 15.0

" 2 haftada bir 5mg/kg *' Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesilahin ile kombinasyon:

Randomizc, kontrollü bir faz 111 çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metaslalik koloreklal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 baltada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m^ başlangıç dozu ile kapcsitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n 410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapcsitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m^), ikinci basamakla irinotekan (1. günde 350 mg/m^), üçüncü basamakla kapcsitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m^) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m^) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakla kapcsitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m^ ) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m^ ) kombinasyonu (XI''LIR[) ile ikinci basamakta kapcsitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m^ ) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m ) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-lo-treal|rrT|) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapcsitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 (jA; 5,1 - 6,2 ay), XI''LIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8.3 ay) olmuştur (p=0,0002).
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, mctastatik koloreklal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve
25
bcvasi/.umab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m^ başlangıç dozu ile kapcsitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XEL1RI) ile bevasi/.umab tedavisi alacak şekilde randomi/.e edilmiştir: kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m^ doz uygulamasmı takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m^ 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infü/.yon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m^ doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m^ 2 saatlik inlüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedellenen popülasyonda (lntent-to-treat[TT'TJ) 6.aydaki medyan progresyonsuz sağkalım %80'c (XCL1R1 ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XHLOX ile birlikte bevasizumab) karşılık %47 (XFJ.1R1 ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinctik özellikler (icnel ö/.cilikler:

Tlmilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir, l.akton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton (aktil) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.
Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık inlıizyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Bivotransformasvon:

İrinotekanın aktil metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak
26
UI)P-gIukuronozil transfera/. lAl (UGTİAI) enzimi aracılığı ile bir glukuronid melabolili oluşturmak ü/.erc konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfızmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfizmc sahip hastalarda UGTİAI aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanmı uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid,

in vilro

iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

lUiminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m^ dozda 30-dakikalık intravenöz inliizyon uygulanan 60 hastada yapılan bir Faz I çalışmada, irinotekan bilazik ya da trilazik eliminasyon profili göstermiştir.
Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m^ ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m^ olarak bulunmuştur, frifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazın yanlanma ömrü 2.5 saat vc son fazın yanlanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yanlanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir. Önerilen 350 mg/m^ 'lik dozda yapılan iniıizyonun sonunda, irinotckanın ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 |ug/ml vc 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (liAA) değerleri de sırasıyla 34 ı.ıg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.
İrinotekanınn idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. iki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m^ ) ila %50 (300 mg/m^ ) arasında değişmektedir.
'¦'C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekan intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmak üzere, % 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.
İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık % 40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m^'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/m^ uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetinc neden olur.

Doârusallık/doârusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m^ doz aralığında, irinotckanm EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in RAA'sı ise doz orantısallığmdan daha az artış gösterir.

Hastalardaki karektcristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotckanm farmakokinctiği, irinotckan toksisitesindc yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çahşmanm sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotckan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinctiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotckan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA().24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark i.statikscl açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotckan ve ana mctabolitlcrinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinctiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotckan farmakokinctiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.
Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m^ ve 200 ila 720 mg/m^) ile irinotckan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotckan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m^ (60 dk. infüzyon, n 48) ve 125 mg/m^ (90 dk. infüzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotckan klcrensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m^ doz için 17,3 i 6,7 1/saat/m^ ve 125 mg/m- doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m^ olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotckan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyuncaj. Doza göre normalizc edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nm %CV değerleri, %84 ila %I20 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m^ 'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz 1 çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 1/saat/m^'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m“'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.
l*az II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik inliizyonda 600 mg/m^ irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkoın primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiştir olup, bu durum Avrupa Faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer dislbnksiyonu olan hastalarda irinolekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'c maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

5.3. Klinik önccsi güvenlik verileri

Karsinojenite/Mutajenile

ClIO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronükleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik oldukları gösterilmiştir.

İn vitroin vitroin vivo

fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5 ila 200 mg/kg doz aralığında bir tek intraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli polikromatik eritrositlerde anlamlı ve doza bağımlı bir artış ile kemik iliği hücrelerindeki retikülosit/eritrosit oranında bir düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

I'arelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan dozlarından sonra (insanlar için önerilen 125 mg/m^'lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve 3,4 katı) ölüm gözlenmiştir. Ölümden önce siyanoz, titreme, solunum güçlüğü ve konvülsiyonlar meydana gelmiştir. Subakut toksisite çalışmaları, irinotekanın hızlı hücre proliferasyonu olan dokuları (kemik iliği, bağırsak epitcli, timus, dalak, lenf düğümleri ve testisler) etkilediğini göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZKLl.lKLKRI

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sorbilol,
Laktik asit.
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pl i 3-3.8 arasmda ayarlamak için),
Hnjcksiyonluk su.

6.2. Geçimsi/.liklcr

liilinmcmcktcdir.
Diğer ilaçlarla karıştırmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonların raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün cam llakonlardadır.
İRİTEC kutusunun içinde ve 25°C altında. ışık almayacak şekilde saklanmalıdır.
İRİ ri-lC çözelti içeriğinde anlibakteriyel koruyucu bulundurmadığından sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır.
F'-ğer rekonstilüsyon ve .seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa İRİTEC çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2-8°C' de saklanırsa 24 saat veya oda sıcaklığında saklanırsa 12 saatle kullanılmalıdır.
Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, inlüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir. Eğer derhal kullanılmazsa, kullanım öncesi kullanılmakla olan saklama zamanları ve koşulları kullanıcının sorumluluğudur ve rekonstitüsyon/seyreltme, kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmazsa, normal olarak 2-8°C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpalı Tip I amber renkli 5 mlMik çözelti içeren cam ilakon

6.6. I ıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer ö/.el önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da alık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.
Diğer potan.siyel olarak toLsik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRİTEC dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.
Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.
Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Klakonu partikül maddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infü/yonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi İRİTEC ASEPTİK olarak hazırlanmalıdır (bkz.Bölüm 6.3 Raf ömrü).
Rekonstütisyon sonrası llakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.
Ascptik koşullarda llakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İRİTEC çözeltisi 250 mPlik iniüzyon torbasına veya % 0.9 sodyum klorür çözeltisi veya % 5 glukoz çözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12 - 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon aralığına seyreltilmelidir. İniüzyon manuel olarak çevrilir ve karıştırılır.
7. lUIFISAT SAHİBİ
Mcdek Medikal Ürünler ve Sağlık Hizmetleri A.Ş. liağdal Cad. No:449 Daire:9 81070 Suadiye / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

133/30

9. İLK RUHSAT TARİIIİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11/06/2012 Ruhsat yenileme tarihi: ../../....

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ