Cytocan 40mg/2ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Irinotekan HCL

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CYTOCAN 40 m^2 mİ IV Infuzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
İrinotekan hidroklorür trihidrat 40.00 mg
Yardımcı maddeler:
Sorbitol 90.00 mg
Sodyum hidroksit pH 3.4-3.6' ya ayarlamak için
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.
3. FARMASÖTİKFORM
Enjeksiyonluk çözelti
Berrak, açık san renkli, gözle görünür partikül içermeyen konsantre çözeltidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötikendikasyonlar
Kolorektal kanser;
CYTOCAN, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
— İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
— 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap almamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılu'.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıkhğı ve süresi

Sadece yetişkinlerde kullanılır.
CYTOCAN tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser:

Monoterapide:

Önerilen CYTOCAN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz inliizyon halinde 350 mg/m^dir.

Kombinasyon tedavisinde:

irinotekan hidroklorür trihidratın şu üç tedavi şemasmda, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

CYTOCAN artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen CYTOCAN dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 80 mg'm^'dır, ardmdan folinik asit ve sonra 5-FU infuzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

CYTOCAN artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen CYTOCAN dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 180 mg^m^'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infuzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. Gün: Önerilen CYTOCAN dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infiizyon halinde 350 mg/m^'dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardmdan 5-florourasil infiizyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen CYTOCAN dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infuzyon halinde 300 mg'm^'dır.

Kombinasyon tedavisinde:

CYTOCAN artı sisplatin uygulaması:

CYTOCAN kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m^ dozunda 30-90 dakikalık i.v.
inRizyon şeklinde uygulanır. CYTOCAN uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m^ dozunda 60 dakikalık i.v. infiizyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

CYTOCAN'ın tüm dozlan, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infuzyonla intravenöz infiizyon olarak uygulamr.

Doz ayarlamaları:

CYTOCAN, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amaika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece O ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki infuzyon verilirken CYTOCAN ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infiizyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltıbnalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde CYTOCAN ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila % 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4. derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda CYTOCAN'm başlangıç dozunun düşürülmesi uygundur: >65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun >2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolineıjik belirtileri olan hastalarda profı laktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınınn (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda CYTOCAN'ın başlangıç dozu saptanmalıdır. Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50'den daha fazla olan bu hastalarda, CYTOCAN'nm klerensi azalmıştu-(bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sımnn (ULN) 1.5 katma kadar olan hastalarda CYTOCAN'mn tavsiye edilen dozu 350 mg / m^'dir
• Bilirubin seviyesi üst normal sımnn (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda CYTOCAN'ın tavsiye edilen dozu 200 mg / m^'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sımnn (ULN) 3 katından fazla olan hastalar CYTOCAN ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri).
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYTOCAN'm kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çahşma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda CYTOCAN'm kullammı önerilmemektedir, (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

CYTOCAN'ın pediyatri hastalannda etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon;

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmalan yapılmamıştu*. Ancak bu hastalann biyolojik fonksiyonlan yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Kullamlan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi).

Diğer:

Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda CYTOCAN uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastalan tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullamlan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Pa-formans durumu:
Performans durumu düşük olan hastalann CYTOCAN ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullamlan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar CYTOCAN almamalıdırlar. İrinotekan hidroklorür trihidrat/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanlann karşılaştınidığı klinik
çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, F>erformans durumu O veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolİ2m, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olaylan gözlenmiştir.

4J. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarmda,
• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya CYTOCAN'ın bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,
• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullamm uyarılan ve önlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınınn 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,
• WHO performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda, CYTOCAN kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri

CYTOCAN sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.
CYTOCAN'ın advers olaylann doğası ve sıklığı gözönünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullamma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığmda büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• CYTOCAN monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj plam ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık dozaj
planı verilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler).

Diyare

CYTOCAN, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
CYTOCAN'm verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyanimalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamam CYTOCAN infuzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlanna derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi CYTOCAN'm uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta CYTOCAN uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkmda haberdar etmelidir.
Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı <500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profılaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare. o Geç diyare ile ilişkili kusması olan hastalar.
Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profılaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi).

Hematoloji

CYTOCAN tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C ve nötrofıl sayısı <1000 hücre/mm^ hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derfıal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

CYTOCAN da dahil obnak üzere kemoterapötik ajanlar tarafmdan bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşılarm uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. CYTOCAN alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçımimalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapıbnalıdır.
CYTOCAN'mn klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst smınna göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Bilirubin düze>deri normal üst sırunnm 3 katmdan fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü.

Bulantı ve kusma

Her CYTOCAN tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile biriikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akutkolinerjik sendrom

Akut kolineıjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terieme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdu". Akut ve ağır kolineıjik sendrom geçiren hastalarda CYTOCAN'mn sonraki uygulamalannda profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozukluklan

CYTOCAN tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçlann ve koloni stimule-edici faktörlerin kullamiması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar CYTOCAN tedavisi sırasmda ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlanyia veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakalan da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlannda azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda CYTOCAN'nın doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

UGTİAI aktivitesinin düşük olduğu hastalar

İrinotekamn aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu UGTİAI geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz lAl (UGTİAI) tarafmdan gerçekleştirilir. UGTİAI yüksek oranda polimorfızm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGTİAI genindeki özel varyasyonlardan biri, UGTİAI 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir fX)limorfızmdir. Bu varyant ve UGTİAI ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromlan), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGTİAI genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-
Najyar Sendromu (rip 1 ve tip 2) veya UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan (Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg'm^) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGTİAI genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç dozu uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hemotolojik toksisite açısmdan takip edihnelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç dozu verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastamn bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.

Diğer

CYTOCAN, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasmdan kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infiizyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsa infuzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate ohnuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozukluklan gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pH ayan için NaOH içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYTOCAN'nm antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, CYTOCAN ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçlann nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (öm. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasma neden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçlann etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'lanmn %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan gjukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan hidroklorür trihidrat verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EEA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir (APC =7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-l-piperidinoj-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasım inhibe ettiği (öm. ketokonazol) ya da indüklediği (öm. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçlan eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır, irinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekamn metabolizmasım değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg'm^ irinotekan hidroklorür trihidratm uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekamn aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarmda % 42'lik bir azahna gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron CYTOCAN ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekamn farmakokinetiğini değiştirmez.
irinotekamn güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kamt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başma ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan hidroklorür trihidrat/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekamn aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonlan bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başma irinotekan hidroklorür trihidrat/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştınldığmda, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan hidroklorür trihidrat/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonlan ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve ömeklemin sınırhlığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışm bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylannda hafif düzeyde artış görülmüştür. Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan hidroklorür trihidrat/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Bevasizumab ile CYTOCAN kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Ddcsametazonun antiemetik profilakside kullanımı, CYTOCAN kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artınr. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
CYTOCAN tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: CYTOCAN'm kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, CYTOCAN kullammı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmeic isteyebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gdielik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

CYTOCAN'ın gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamalan, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

CYTOCAN'ın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. CYTOCAN'ın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle CYTOCAN gebelikte kullamimamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanlann sütünde ''*C-irinotekan tespit edilmiştir. CYTOCAN'm insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle CYTOCAN tedavisi sırasında emzirme kesihnelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

üreme yeteneği/Fertilite

Uygulanabilir değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı özerindeki etkiler

Hastalar, CYTOCAN uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozukluklan olabileceği konusunda uyanimalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

CYTOCAN ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrmtılı olarak anlatılmıştır. CYTOCAN'ın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullammda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
CYTOCAN/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Aynca, sadece CYTOCANAx)lus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olaylan sıklığmda küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
CYTOCAN ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümamna bakımz.) CYTOCAN ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başma kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlanna bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m^ irinotekan hidrokloriir trihidrat monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m^ irinotekan hidrokloriir trihidrat ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve irinotekan hidrokloriir trihidrat tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

CYTOCAN sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullamimamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısınm en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.

Monoterapide:

Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'smda ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm^ olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastalann %18'inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm^ ün altında, bunlann %7,6'sının ise <500 hücre/mm^ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
Hastalann % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastalann yaklaşık %10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunlann %5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır. Monoterapi hastalannm %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastalann %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm^ gözlenmiştir.
Hastalann %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm^ olarak bulunmuştur.
Hastalann hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Kombinasyon tedavisinde:

Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm^) olarak saptannuştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastalann %67,3'ünün nötrofil sayısı 1000 hücre/mm^'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm^ idi.
Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastalann % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastalann yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunlann %2.1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Hastalann %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).
Hastalann %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm^ gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm^ vakası ile karşılaşılmamıştır. Pazarlama sonrası tecrübeler sırasmda antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklıkla olmasa da hafif aleıjik reaksiyonlar ve nadiren de anafiaktik/anaflaktoid reaksiyon vakalan bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıklan

CYTOCAN infiizyonlan ile ilişkili geçici konuşma bozukluklan konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

Kardiyak hastalıklar

infüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastahklan

CYTOCAN ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gjbi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal hastahklarGeç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) CYTOCAN'm doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastalann %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. Irinotekan hidroklorür trihidrat infiizyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastalann % 13,1'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değeriendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakalan bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır

{Clostridium difficile).

Bulantı ve kusmaMonoterapide:

Antiemetiklerle tedavi edilen hastalann yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulanü ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon ataklan bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon ataklan tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

CYTOCAN ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastalann %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastalann ise %3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu, ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tifilit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakalan bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, kann ağnsı ve mukozittir. Nadiren CYTOCAN tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir. Hepato-biliyer hastalıkları
İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastalann monoterapisinde; transaminazlann, alkalen fosfatazın ya da bilirubinin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastalann %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.
İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastalann kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastalann %15, %1 l,%llve %10'unda gözlenmiştir. Hastalann sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi çok sık ve geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonlan bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas-iskelet bozukluklan, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmalan veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Akut Kolineıjik sendrom
Monoterapideki hastalann %9'unda, kombinasyon tedavisindeki hastalann da %1,4'ünde şiddetli, geçici, akut kolineıjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve kann ağnsı, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozukluklan, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısmda artış gibi çeşitli diğer semptomlar CYTOCAN infiizyonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasım takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası GözetimBağışıklık sistemi bozukluklan

Şiddetli anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dahil olmak üzere aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri).

Sinir sistemi bozukluklan

CYTOCAN tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozukluklan rapor edilmiştir; bazı vakalarda bu durum CYTOCAN infiizyonu sırasmda veya infuzyondan kısa bir süre sonra gözlemlenen kolineıjik sendromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda CYTOCAN tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olaylan gözlenmiştir.

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar

PuLmoner infiltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, CYTOCAN tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok az sayıdaki vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tiflit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplike ohnuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakalan da bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakalan da bildirilmiştir.
Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yüksehne vakalan gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek haşan ve akut böbrek yetmezliği vakalan meydana gelmiştir.
İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon ataklan geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakalan gözlenmiştir.

Kas-Lskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmalan veya kramplan ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

Nadiren, çoğunlukla ishal ve kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakalan bildirilmiştir. Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazlann (örn. AST ve ALT) serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çeşitli kanser hastalanna 750 mg^m^'ye varan tek dozlarda irinotekan hidroklorür trihidrat verilmiştir. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşunı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. CYTOCAN'm doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu:L01XX19 Deneysel veri
İrinotekan, kamptotesinin yan-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I'in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz I'in irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA le2:yonlan meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazma spesifiktir.
Bu sayede irinotekan ile SN-38'in in vitro olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tamnmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.
Aynca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomlan) ve insan ksenogreflerinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.
CYTOCAN'ın antitümör aktivitesinin yam sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.
Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başansızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmalan gerçekleştirildi. Çalışmanın, başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanm etkinliği değerlendirildi.
Faz III

Destek tedaviye karşılık irinotekan

NA: Uygulanmaz
*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı
Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6. aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftaydı.
İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz inftizyon olarak 125 mg'm^'lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj plam, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m^'lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkınm başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asit ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastamn her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıklan bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1 .günü 180 mg/m^ irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m^ intravenöz inftizyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m^ intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg'm^ intravenöz inftizyon) infüzyonu takip etmiştir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planmda uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m^ irinotekan uygulamasım önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m^ intravenöz inftizyon) daha sonra 5-FU
(24 saat boyunca 2300

m^vc?

intravenöz infuzyon) infüzyonu takip etmiştir.
Yukanda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA	İrinotekan +5FU/FA	5FU/FA
Yanıt oranı (%)	40.8*	23.1 *	51.2*	28.6*	37.5*	21.6*
p değeri	p<0.001		p=0.045		p=0.005
Progresyona kadar geçen medyan süre (ay)	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7
pdeğeri	p<0.001		AD		p=0.001
Medyan Yanıt süresi (ay)	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
pdeğeri	AD		p=0.043		AD
Medyan Yanıt süresi ve stabilizasyon (ay)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
pdeğeri	p<0.001		AD		p=0.003
Tedavi başarısızlığına kadar geçen medyan süre (ay)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p değeri	p=0.0014		AD		p<0.001
Medyan sağkalım (ay)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
pdeğeri	p=0.028		AD		p=0.041

5 FU: 5- fluorourasil FA; folinik asit AD: anlamlı değil
*: her bir protokol popülasyon analizi için
Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 idi. Şiddetli nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 idi.
Ek olarak hastaıun genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yahuzca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundu.
Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplannda daima daha geç oldu. Genel Sağlık DurumuA'aşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setüksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte inluzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aym tedaviye setüksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastalann oranı % 64 olmuştur.

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
Değişken/değer	Setüksimab +	FOLFIRI	Setüksimab +	FOLHRI
	FOLnRI	(N=599)	FOLHRI	(N=172)
	(N=599)		(N=172)
ORR
%(%95 CI)	46.9	38.7	59.3	43.2
	(42.9,51.0)	(34.8,42.8)	(51.6,66.7)	(35.8, 50.9)
p-değeri	0.0038		0.0025
PFS
Risk oram	0.85 (0.726,0.998)		0.68(0.501,0.934)
(%95 GA)
p-değeri	0.0479		0.0167

GA: Güven aralığı
FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR; Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)
PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setüksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setüksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Kamofsky performans durumu en az 60 olan -ki çoğunda Kamofsky performans durumu >80 idi- EGFR-eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı.
EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setüksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setüksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırdı.
IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini inceledi.

Çalışma	N	ORR		DCR		PFS (ay)		OS(ay)
		n(%)	%95 GA	n(%)	%95 GA	Medyan	%95 GA	Medyan	% 95 GA

Setüksimab + irinotekan

EMR 62 202-007	218	50 (22.9)	17.5, 29.1	121 (55.5)	48.6, 62.2	4.1	2.8,4.3	8.6	7.6,9.6
IMCLCPO 2-9923	138	21 (15.2)	9.7,22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6,4.1	8.4	7.2,10.3

Setüksimab










GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oram (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = progresyonsuz sağkalım
Setüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setüksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak irinotekan/ 5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi (AVF2107g çalışması). Irinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organlann sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplannda gözlendi, (bkz. Aynca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasının etkinlik sonuçlan aşağıdaki tabloda özıetlenmektedir.

	AVF2107g
	1. kol	2. kol
	İrinotekan/5FU/FA +	İrinotekan/5FU/FA +
	Plasebo	Bevasizumab"
Hasta sayısı	411	402
Toplam sağkalım
Medyan zaman (ay)	15.6	20.3
% 95 Güven aralığı	14.29-16.99	18.46-24.18
Risk oranı^		0.660
p-değeri		0.00004
Progresyonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	6.2	10.6
Risk oram		0.54
p-değeri		<0.0001
Toplam yanıt oranı
(%) Oran	34.8	44.8
% 95 Güven aralığı	30.2-39.6	39.9-49.8
p-değeri		0.0036
Yanıtın devam suresi
Medyan zaman (ay)	7.1	10.4
25-75 yüzde (ay)	4.7-11.8	6.7-15.0

® 2 haftada bir 5mg^g Kontrol koluna göre, nısbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalanmn birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg^m^ başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize
edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250
2 • • 2 mg/m ), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg^m ), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün
boyunca günde iki kere 1000 m^m^) ve oksaliplatin (1. günde 130 m^m^) kombinasyon
tedavisini içermdctedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca
günde iki kere 1000 mg/m^) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m^) kombinasyonu (XELIRI) ile
ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m^) ve oksaliplatin (1.
günde 130 mg/m^) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla
uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (Intent-to-treat[nT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullarummda 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 -6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 - 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasınm (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalanmn birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg^m^ başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m^ doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg^m^ 30 dakikalık infiizyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg^g 30-90 dakikalık infiizyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir; kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m^ doz uygulamasmı takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m^ 2 saatlik infuzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infiizyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat [ITT]) 6.aydaki medyan progresyonsuz sağkalım %80'e pCELIRI ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yamt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık %47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infiizyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonlan, ortalama terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton (aktif) formlannm yan ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.
Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonlan, genellikle irinotekamn 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

DaSılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Bivotransformasvon:

İrinotekamn aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağıriıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz lAl (UGTİAI) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfızmi gibi daha düşük enzim aktivitesine neden olan genetik polimorfızme sahip hastalarda UGTİAI aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyarılan ve önlemleri). SN-38 glukuronid,

in vitro

iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasvon:

Üç haftada bir 100 ila 750 m^m^ dozda 30 dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir. Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m^ ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m^ olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yanlanma ömrü 12 dakika, ikinci fazm yanlanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yanlanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yanlanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir. Önerilen 350 mg'm^'lik dozda yapılan infiizyonun sonunda, irinotekamn ve SN-38'in ortalama tepe plazma konsantrasyonlan sırasıyla 7.7 |ig/ml ve 56 ng/mJ; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerieri de sırasıyla 34 |ig.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir. İrinotekamn idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38'in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m^) ila %50 (300 mg'm^) arasında değişmektedir.
'V-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmalan; irinotekamn intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22'sinin idrar yoluyla olmak üzere, % 50'den fazlasımn değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.
İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık % 40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m^'lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/m^ uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Do£rusallık/do&rusal olmayan durum:

50 ila 350 m^m^ doz aralığmda, irinotekamn EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığmdan daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekamn farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalar karşılaştırıldığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığım göstermiştir. Tasanm amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAA0.24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştınlmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasında karşılaştınlabilir niteliktedir.
Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştınlan doz faiklan (ABD ve Avrupa çalışmalannda, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m^ ve 200 ila 720 mg^m^) ile irinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalısmalan

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg'm^ (60 dk. infiizyon, n=48) ve 125 mg'm (90 dk. infiizyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayn pediatrik solid tümör çalışmasmda belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m^ doz için 17,3 ± 6,71/saat/m^ ve 125 mg/m^ doz için 16,2 ± 4,6 l/saat/m^ olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nm %CV değerleri, %84 ila %120 arasmdadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmalan

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m^'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infuzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştınlmıştır. İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır, irinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik param^leri, 18 ± 8 1/saat/m^'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 841/m^'lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür.

Doza

göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maraziyetinin doza göre normalize edilmiş değerieri ise daha düşüktür.
Faz II çalışmasımn bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infuzyonda 600 mg/m^ irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende irinotekarun bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerieri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz I pediatrik çalışmasmda belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekarun farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

Irinotekamn farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değeriendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyonlanndaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekarun farmakokinetiği üzerindeki etkisi değeriendirilmemiştir.
5J. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik olduklan gösterilmiştir.

İn vitroin vitroin vivo

fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5 ila 200 m^g doz aralığında bir tek intraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli polikromatik eritrositlerde anlamlı ve doza bağımlı bir arüş ile kemik iliği hücrelerindeki retikülosit/eritrosit oranında bir düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

Farelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan dozlarından sonra (insanlar için önerilen 125 mg/m^'lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve 3,4 katı) ölüm gözlenmiştir. Ölümden önce siyanoz, titreme, solunum güçlüğü ve konvülsiyonlar meydana gelmiştir. Subakut toksisite çalışmalan, irinotekamn hi2dı hücre proliferasyonu olan dokulan (kemik iliği, bağırsak epiteli, timus, dalak, lenf düğümleri ve testisler) etkilediğini göstermektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sorbitol Laktik asit Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler Bilinmem dctedir.
Diğer ilaçlarla kanştırmayımz.
6 J. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C'nin altmdaki oda sıcaklığında ışıktan koruyarak saklayınız.
Seyreltildikten sonraki çözelti oda sıcaklığında 24 saat, 2-8 °C'de 48 saat stabildir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Konsantre ürün mavi renkli flip-off kapaklı 6 mİ' lik tip I amber renkli cam flakon içinde bulunmaktadır.
Her bir karton kutu; 1 adet flakon içermdctedir.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir. Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi CYTOCAN dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlamrken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.
Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.
Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tamyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalanna karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, flakondan şınngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi CYTOCAN ASEPTİK olarak hazırlanmalıdır.
Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanlann standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.
Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen CYTOCAN çözeltisi 250 ml'lik infuzyon torbasına veya % 0.9 sodyum klorür çözeltisi veya % 5 glukoz çözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12 - 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon aralığma seyreltilmelidir. İnfuzyon manuel olarak çevrilir ve kanştınlır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı merkez mah. Basın Ekspres Cad.
343003 No: I Küçükçekmece/İstanbul Tel: 0212 692 92 92 Fax: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

243/9

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ