Arizopress 20mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ARİZOPRESS 20 mg Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Aripiprazol 20 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 132.333 mg
Yardmıcı maddeler için 6.1'e bakmız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Bir tarafinda “SZ” ve “448” figürü girintili basılmış olan, beyaz renkte, yuvarlak formda tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
ARİZOPRESS yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlannın tedavisinde ve idame tedavisi sırasmda klinik düzelmenin devamlılığmda) endikedir.
ARİZOPRESS yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodlarm tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransın önlerunesinde endikedir.
ARİZOPRESS majör depresif epizodlann tedavisinde, antidepresan tedaviye cevap alınamayan hastalarda tedaviye eklenebilir.
ARİZOPRESS pediyatrik hastalarda (6-17 yaş) başkalarma karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomlan da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitenin tedavisinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji
Yetişkinlerde

Şizofrenide

ARİZOPRESS'in önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. ARİZOPRESS'in idame dozu günde 15 mg'dır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlük
maksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

ARİZOPRESS, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızm günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozlann güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodlann tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinik dıuıım göz önünde bulundurulmalıdır.

Majör depresif epizodlarda

ARİZOPRESS'in antidepresanlara ilave tedavi olarak önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 5 mg/gün'dür. ARİZOPRESS antidepresanlarla kombine olarak uygulandığında 5 ila 15 mg/gün dozlannda etkilidir. Günlük doz ayarlaması en az 1 haftalık aralıklarla kademelendirilerek yapılmalıdır. Maksimum günlük doz 15 mg'ı aşmamalıdır. Tolerabilite nedeni ile gerektiğinde dozun 2 mg'a azaltımı göz önüne alınabilir.
Aripiprazol ilavesi ile devam eden tedavisinde hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir.
Pediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5 mg'a titre edilerek önerilen günlük doz 10 mg'a ulaşılmahdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışlan , günlük maksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lüc dozlarla uygulanmalıdır.
Aripiprazol 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Otistik Bozukluk ile İlişkilendirilen İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-1yaş)

ARİZOPRESS'in önerilen hedef dozu günde bir kere uygulanan 5 ilâ 10 mg/gün olup maksimum doz günde bir kere 15 mg'dır. ARİZOPRESS dozu tolerabilite ve yamt doğrultusunda kişiye göre ayarlanmalıdır.
Tedaviye 2 mg/gün ile başlanmalıdır. Daha sonra doz 5 mg/gün'e çıkartılmalı, ardından artırılarak 10 mg/gün ya da, gerekiyorsa, 15 mg/gün'e çıkılmalıdır. 5 mg/gün'e kadar olan doz ayarlan kademeli olarak yapılmalı, aralıklar en az 1 hafta olmalıdır.
Uygulama şekli
Ağız yoluyla almır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler, tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekilde düzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır

(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: ARİZOPRESS'in 6 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ARİZOPRESS'in şizofreni, Bipolar I bozukluk veya majör depresif epizodlann tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir

{pkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet: Kadm hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayan gerekmez.
CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indüldeyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5).

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun % 25'ine kadar azaltılması göz önünde bulundurulmalıdır.
CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yansına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yamt alabilecek şekilde ayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalarda aripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdu-.

4.3 Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'e bakmız). Yüksek risk altmdaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşlik etmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlan, bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olan hastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştınidığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riski obnadığım göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasma uyumlu olacak şekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:(bkz; bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakalan raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilenduilen durumlan olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalann

tedavisinde kullamldığmda ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

_

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasmda (n= 938; ortalama yaş: 82.4; aralık: 56-99 yaş),
4/21
aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştınldığmda ölüm riski daha yüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalann ölüm oranı, oranm %1.7 olduğu plasebo grubu ile karşılaştınldığmda %3.5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte, ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör.kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon (ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar.

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78 - 88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalann %0.6'lık kısnuna karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastalann %1.3'ünde serebrovasküler advers olaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, bu çalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasmda, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülen serebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.
ARİZOPRESS demansla ilişkili psikozu olan hastalann tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşın derecede olduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Hastalann şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite ve ailesinde diyabet hikayesi olan hastalan kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olaylann (diabeti de içeren) insidans oranlannda ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştınldığmda anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedavi edilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaşturoalara izin verecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. Aripiprazol'ü de içeren diğer atipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgulanna karşı (polidipsi, poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus risk faktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo artışı:(bkz; bölüm 5.1).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri), serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumlan (dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzere hipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakalan rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARİZOPRESS ile tedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerie olduğu gibi, ailesinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdu-.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda (n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo % 0.3; aripiprazol, % 1); ortostatik sersemlik (plasebo, % 0.3; aripiprazol, % 0.5) ve senkop (plasebo, % 0.4; aripiprazol, % 0.5). 6-17 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda (n=611) ise ortostatik hipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo, % 0; aripiprazol, % 1.5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, % 0.3) ve senkop (plasebo, %0; aripiprazol, % 0.2) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedavi edilen hastalann % 0.8'inde (112/13,543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçlann vücudun iç vücut sıcaklığmı düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığmda bir artışa neden olabilecek yoğun egzersiz, aşın sıcağa maruz kalma, antikolineıjik aktivitesi olan ilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusu olabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji;

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.

Hipersensitivite:(bkz; bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne almdığında, ARİZOPRESS santral etki gösteren diğer ilaçlarla veya alkolle birlikte almdığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, al-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşilderin etkisini artırma potansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanılırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.
Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYPIA enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'smı %107 oranmda arttırmıştır. Aktif metabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranmda azalmıştır. Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARİZOPRESS dozu, normal dozun yaklaşık yansma indirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
ARİZOPRESS, majör depresif epizodlarda fluoksetine veya paroksetine ilave tedavi olarak uygulandığında tedaviye başlangıçta herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir ve ARİZOPRESS günlük dozu 15 mg'ı aşmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvedi CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'jnı sırasıyla %63 ve %37 oranında artırmıştır. Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranmda azalmıştır. Yavaş CYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlı CYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ile sonuçlanır. ARİZOPRESS'in ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri ile birlikte uygulandığı göz önüne almdığmda, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerinden daha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ARİZOPRESS dozu, normal dozun yaklaşık yansma indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibi diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ARİZOPRESS dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar artınlmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ARİZOPRESS ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarmda bir miktar artış görülmesi beklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sı geometrik ortası su-asıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolün Cmaks ve EAA'smm karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tek başma aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
ARİZOPRESS karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARİZOPRESS dozu iki katma çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafın ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz artıniması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, ARIZOPRESS dozu önerilen doza indirilmelidir.
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmarmştır.

ARİZOPRESS'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan) substratlanmn metabolizması üzerinde hiçbir önemli etki göstermemiştir. Aynca, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol, CYPlA2'nin aracılığmdaki metabolizmayı

in vitro

olarak değiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemli bir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.
Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya lamotirijin konsantrasyonlannda klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.
Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlannda klinik olarak önemli herhangi bir değişiklik olmamıştur.
Majör depresif epizodlu hastalardaki popülasyon farmakokinetiği analizinde, fluoksetin, paroksetin veya sertralinin, aripiprazol bu antidepresanlara ilave tedavi olarak eklendiğinde, kararlı durum dozlarındaki plazma konsantrasyonlarında bir değişiklik gözlenmemiştir.
Alkol: Birçok psikoaktif tedavide olduğu gibi hastalara ARİZOPRESS kullanımı sırasmda alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlanna haber vermelidirler. İnsanlarda smu-lı deneyim olduğu için, ARİZOPRESS hamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi:
Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisi saptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomlan açısmdan risk altmdadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklannı içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalarda semptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yenidoğanlann yoğun bakıma yatıniması gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.
ARJZOPRESS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardan birinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal plazma konsantrasyonunun yaklaşık % 20'sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ARİZOPRESS tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ARİZOPRESS tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalannda fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kuUammı üzerindeki etkiler

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazolün kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makinalan kullanmalan konusunda uyanimalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygm olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastalarm % 3'ünden daha fazlasmda ortaya çıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeld verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıklan

Yaygm: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşın tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Yaygın: Yorgımluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: Depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastahklan

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastahklan

Yaygm: Dispne

Göz hastahklan

Yaygın: Görmede bulanıklık

Vasküler hastahklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastahklar

Yaygm: Kabızlık, dispepsi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Yaygm: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygm: Huzursuzluk, uykusuzluk
Ekstrapiramidal bulgular (EPS): Şizofreni - uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmak üzere,
10/21
haloperidol ile tedavi edilenlere (57.3%) oranla daha düşük ortalama (25.8%) EPS görülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıkhğı %14.8 ve olanzapin ile tedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.

Bipolar IBozuklukta Manik Epizodlar-\2

haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için %53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise %17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.

Ofistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite-

Plasebo kontrollü kısa dönem otistik bozukluk çalışmalarmda pediyatrik hastalarda (6 ilâ 17 yaş) akatizi ile bağlantılı olmayan olaylar dahil, rapor edilen EPS-bağlantılı olay insidansı aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda % 18, plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 2, akatizi ile bağlantılı olay insidansı ise aripiprazol tedavisi alan hastalarda % 3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 9 olmuştur. Pediyatrik (6 ilâ 17 yaş) kısa dönem otistik bozukluk çalışmalannda Simpson Angus Derecelendirme Skalası aripiprazol ile plasebo arasında anlamlı fark göstermiştir (aripiprazol 0.1; plasebo - 0.4). Bames Akatizi Skalası'ndaki değişiklikler ve İstem Dışı Hareketler Skalası Değerlendirmeleri aripiprazol ve plasebo gruplan arasmda birbirine benzer bulunmuştur.
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalar için %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol ile tedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.
Distoni: KJas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkm bireylerde; distoni semptomları, kas grubımun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyun kaslannda spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veya dilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotik ilaçlann daha yüksek dozlannda daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir. Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplannda arttığı gözlemlenmiştir.
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastalann oranlanmasıyla gerçekleştirilen aripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklar olmadığmı göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz) seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştmidığında %3.5 ve plasebo alanlarda % 2.0'dir.
Diğer bulgular:
Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalannı, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdaki durumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre) daha sıklıkla rapor edilmiştir:
Somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (>1/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, <1/10) rapor edilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite - Pediyatrik Hastalar (6-17 yaş):
Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesi olan 313 pediyatrik hastanın (6-17 yaş) katıldığı kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin sıklıktan ve türleri yetişkinlerdekilere benzer seyretmiş, ancak aşağıdaki olaylar aripiprazol alan pediyatrik hastalarda yetişkinlerden daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilmiştir: sedasyon ve yorgunluk çok sık (>1/10); salya akması, iştah artışı, iştah azalması, kas ve iskelet katılığı, ağzm kuruması ve ateş sık (>1/100, <1/10) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozukluklan

Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (öm; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtUcer dahil anjiyoödem)

Endokrin hastahklar

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma

Metabolizma ve beslenme hastabkları

Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, inthar düşüncesi ve intihar vakalan

(bkz; bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastaiıklan

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülsiyon
Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozunu içerir).
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar
Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi
Gastrointestinal hastahklar
Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, kann rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare Hepato-bilier bozukluklar
Bilinmiyor: Hepatit, sanlık, Alanin Aminotransferaz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferaz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT) seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor; Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon
Genito-üriner sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar
Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağnsı, periferal ödem Araştırmalar
Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yükselme, kan glukozunda değişiklikler, glikozile hemoglobinde yükselme
4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül bir durumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımma bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgular arasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadu-. Aynca, çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül bir durumla
13/21
karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans ve geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular, laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişiklikler gözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç ahmı ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemen başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografık monitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol doz aşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını % 51 ve Cmaks'ını % 41 oranlannda düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkin olabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımınm tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikier ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTu reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamineıjik hiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopamineıjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin SHTu ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve SHT?, alfaı-adreneıjik ve histamin Hı- reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol aynca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afmitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afınitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 IC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi

Yetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
ARIZOPRESS, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürühnesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt veren hastalarm oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlamm olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlann istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştiriknesi ile ilişkilendirilmiştir.
Otistik Bozukluk ile İlişkili İrritabilite (6-17 yaş):
Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitede 316 pediyatrik hastayı içeren 8 hafta plasebo kontrollü iki klinik çalışmada, aripiprazol alan hastalarda başkalarına karşı agresyon, kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesi semptomları da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilite semptomlarında plaseboya karşı anlamlı iyileşme göstermiştir.
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili ohnadığı gösterilmiştir.
314 hastanm katıldığı ve primer sonlamm noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranmda kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).
Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ilâ 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasmda vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1.6 kg, plasebo grubunda 0.4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >% 7 artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda % 7 oranında görülmüştür.
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.
Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmoI/1); yüksek düzeye (> 6,22 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)'dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -O.llmmol/1 (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)'dir.
HDL: Normal düzeyden (> 1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% CI: - 0.056, -0.022)'dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95% CI: -0.116, -0.012)'dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalan, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulgularm azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastalan kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasmda, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve e

tkinin

sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştınlabilirdir. Aynca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranlan 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştınlabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomlann azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, bipolar epizodlannın tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlannın tekrannın önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlannın tekrannın önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.
Majör depresif epizodlar;
Aripiprazolün majör depresif epizodlann tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkin hastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada gösterildi. Çalışmaya alman popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresan tedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, aynca terapötik dozda 8 haftalık prospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü salım, venlafaksin uzatılmış salım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti. Prospektif tedavi için yetersiz yamt Hamilton Depresyon Skalası'nın 17 maddeli versiyonunda (HAM-D17) düzelmenin %50'den az olması ve HAMDI7 skorunun >14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzelmeden daha iyi olmamasıyla tanımlandı.
Üç çahşmada da (n = 381, n = 362, n = 349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası'nda (MADRS) başlangıca göre antidepresan monoterapisiyle karşılaştınidığında istatistik açısından anlamlı bir ortalama düzelme görüldü; aynca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS Toplam Skoru'nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru'nda başlangıca göre >%50 azalma ohnasıyla tammlandı) da anlamlı bir artış vardı.
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.
Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'hk basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15 mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar için, 20 mg/gün. Üç çahşmada son noktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4 mg/gün, ve 10.7 mg/gün'dü.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarma 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasmdaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afmitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlanna dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolün biyoyararlammı yemeklerle birlikte almdığmda değişmez.

Da&ılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygm şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 LAg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygm olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: Dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitrokın

olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39'unu temsil etmektedir.

Eliminasvon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
['“'C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1 'inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral do2iın yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıklann düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastalann farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, ve C) tek doz çalışmalan, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastalann metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yabıızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sımrlıdu- ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m^ bazmda önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofusin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Aynca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlanndan sonra (mg/m^ bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarmın çökmesinin bir sonucu olarak maymunlann safrasmda safra taşlan oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg Ûinik dozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarmın insan safrasmdaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlannm % 6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zaran ve onanmını, gen mutasyonlannı ve kromozom hasannı değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar için genotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalısmalannda, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayamlarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat Mısır nisastası Mikrokristalin selüloz Hidroksipropil selüloz Magnezyum stearat
6.2 Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6J Raf ömrü
24 ay
6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar
2S°C'nin altmdaki oda sıcaklığmda ve ambalajında saklaymız.
6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği
Alu/Alu blister ambalajda 28 tablet içerir.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanıhnamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Sandoz İlaç San. Ve Tic. A. Ş.
Küçükbakkalköy Mh. Şehit Şakir Elkovan Cad.
N:2 34750 Kadıköy/İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
133/33
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 11.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10.

KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ