As-Topiram 25mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Topiramat

KIS^ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ,

AS-TOPİRAM 25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Topiramat 25 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum 0.60 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMFilm tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bir yüzünde APO diğer yüzünde ise TP altında 25 baskısı içerir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar Epilepsi:

AS-TOPİRAM, yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalannda monoterapiye geçişte endikedir.

AS-TOPİRAM, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir.

AS-TOPİRAM, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir.

Migren:

AS-TOPİRAM, erişkinlerde migren profılaksisinde endikedir. AS-TOPİRAM'm akut migren tedavisinde etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.

Topiramat etkin maddesinin, film tablet ve sprinkle kapsül formülasyonlan mevcuttur. Film tabletlerin kmlmaması gerekmektedir. Pediyatrik ve yaşlı hastalar gibi yutma güçlüğü olan hastalara sprinkle formülasyon önerilir.

AS-TOPİRAM tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlannm izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine AS-TOPİRAM eklendiğinde optimal klinik sonuç elde edebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. AS-TOPİRAM tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise, AS-TOPİRAM dozunun ayarlanması gerekebilir.

AS-TOPİRAM yemeklerden bağımsız olarak yeterli miktar su ile birlikte yutularak alınabilir.Uygulama şekli:

Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı: Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Tedaviye bir hafta süre ile geceleri 25-50 mg dozunda başlanmalıdır (Başlangıç için daha düşük dozlann kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır). Daha sonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz 25-50 [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek alınmalıdır. Doz titrasyonu, alman klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalarda günde tek doz ile etkinlik sağlanabilir.

Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili en düşük doz olarak bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve bu nedenle etkili en düşük doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazı hastalarda günlük tek doz ile tedavi mümkün olabilir ve 1000 mg/gün'e kadar doz artışı gerekebilir. Günlük maksimum doz 1000 mg'dır.

Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

2-16 yaş arası çocuklar:

AS-TOPİRAM (topiramat)'m adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alman 25 mg (ya da daha az, 1-3 mg/kg/gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1-3 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alman klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Epilepside Monoterapi: Genel:

Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikle ilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptik ilacın aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu ilacın dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla, yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir.

Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde topiramat düzeylerinin artması beklenir. Klinik endikasyon bulunması durumunda AS-TOPİRAM dozunun azaltılmasına gerek görülebilir.

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:

Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alman 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttınlabilir, ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu 100 mg/gün'dür ve önerilen günlük maksimum doz 500 mg'dır (Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisini tolere etmişlerdir). Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

Çocuklar:

Altı yaş üzerindeki çocuklann tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 0.5 ile 1 mg/kg/günTük ilaveler şeklinde arttınimalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolere edemiyorsa doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler daha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.

Altı yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 0.5-1 mg/kg/gün'dür (Daha yüksek dozlar da tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16 mg/kg/gün'e kadar dozlar verilmiştir).

Migren profilaksisinde kullanımı: Yetişkinler:

Migren profılaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gün'dür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25 mg/gün dozunda artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolere edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.

Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Daha yüksek dozların daha iyi sonuç verdiğine dair kanıt yoktur. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda migren profılaksisinde ve tedavisinde güvenlilik ve etkililik verileri sınırlı olduğundan topiramat kullanılması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 ml/dk) topiramatm plazma ve renal klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatm klerensi azaldığından ilaç verilirken dikkatli olunmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Altta yatan renal bir hastalık olmadığı sürece, yaşlılarda kullanımı için herhangi bir doz ayarlaması gerekmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda migren profılaksisinde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Epilepsi veya nöbet öyküsü olan veya olmayan hastalarda antiepileptik ilaçlar -AS-TOPİRAM da dahil- ile yapılan tedavi nöbet potansiyelini veya nöbet sayısındaki olası bir artışı en aza indirmek amacıyla, kademeli biçimde doz azaltılarak sonlandırılmalıdır. Klinik çalışmalarda, AS-TOPİRAM günlük tedavi dozlan haftalık aralıklarla, epilepsi tedavisi alan erişkinlerde 50-100 mg/gün, 100 mg/gün üzeri dozda migren profılaksisi alan erişkinlerde 25-50 mg dozlarda azaltılmıştır. Çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda, AS-TOPİRAM 2-8 haftanın üzerinde bir sürede kademeli olarak kesilmelidir. AS-TOPİRAM tedavisinin hızlı kesilmesini gerektiren medikal durumlarda monitörizasyon önerilir. Bazı hastalarda, topiramat tedavisi, komplikasyon gelişmeksizin daha hızlı sonlandınlabilmiştir.

Değişime uğramamış topiramatm ve metabolitlerinin vücuttan başlıca atılma yolu böbreklerdir. Böbrek yoluyla atılım, böbrek fonksiyonlarına bağımlı olup yaşa bağlılık göstermez. Orta derece (kreatinin klerensi 30-69 ml/dak) ya da şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda tedaviye olağan günlük dozun yarısıyla başlanmalı ve normalden daha kısa aralıklarla ve daha düşük dozlarla titrasyon yapılmalıdır, bu hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaki 4 ile 8 güne kıyasla, 10 ile 15 güne kadar uzayabilir. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda her dozda kararh durum düzeylerine ulaşmanm daha uzun bir zaman alabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz titrasyonu, bütün hastalarda olduğu gibi, alman klinik sonuçlara (örn. nöbet kontrolü, istenmeyen etkilerden korunma) göre ayarlanmalıdır.

Duygu durum bozuklukları/Depresyon:

Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansmda artma gözlenmiştir.

İntihar girişimi:

AS-TOPİRAM da dahil olmak üzere antiepileptik ilaçlar, bu ilaçları herhangi bir endikasyon için kullanan hastalarda intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış riskini artırırlar. Antiepileptik ilaçlarla yapılan plasebo kontrollü, randomize çalışmaların bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış riskinde artış olduğunu göstermiştir (antiepileptik ilaçlarda % 0,43; plaseboyla % 0,24). Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Çift kör klinik çalışmalarda; intiharla ilişkili olaylar (intihar düşüncesi, intihar girişimleri ve intihar), topiramat ile tedavi edilen hastalarda % 0,5 sıklıkla görülürken (tedavi edilen 8.652 hasta içinde 46), plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,2 oranında görülmüştür (tedavi edilen 4.045 hasta içinde 8).

Bu nedenle, hastalann intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranış işaretleri bakımından takip edilmesi uygun tedavinin değerlendirilmesi gereklidir. Hastalara (ve uygun durumlarda hastalann bakıcılanna), bu tip intihar düşüncesi ya da intihara eğilimli davranış işaretlerinin ortaya çıkması halinde derhal tıbbi yardım almalan tavsiye edilmelidir.

Nefrolitiyazis:

Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı ve renal kolik, böbrek ağnsı veya böğür ağnsı gibi eşlik eden semptomlann görülme riski artmış olabilir.

Nefi'olitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerine dayanarak, topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar alan ve/veya ketojenik diyet uygulanan hastalarda risk artabilir.

Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir, Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir. Egzersizden önce veya egzersiz sırasında veya sıcak havalara maruz kalma durumunda yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskini azaltabilir (bkz. Bölüm

4,8,),

Topiramat kullanımı ile oligohidroz (terleme azalması) bildirilmiştir. Yüksek çevre sıcaklığına maruz kalan küçük çocuklarda terlemede azalma ve hipertermi (vücut sıcaklığında artış) görülebilir.

Topiramatm klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır.

Akut miyopi ve sekonder kapalı açılı glokom:

AS-TOPİRAM kullanan hastalarda sekonder kapalı açılı glokom ile birlikte akut miyopi sendromu bildirilmiştir. Semptomlar arasında; görme keskinliğinde ani düşme ve/veya göz ağnsı bulunmaktadır. Göz hastalıklan bulguları arasında; miyopi, ön kamarada sığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık) ve göz içi basıncında yükselme sayılabilir. Gözbebeği genişlemesi de görülebilir. Bu sendrom; sekonder kapalı açılı glokomlu, lens ve irisin öne kaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar genellikle AS-TOPİRAM tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında ender görülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder kapalı açılı glokom, erişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da bildirilmiştir. Bu durumda; tedavi eden doktorun karanna göre en hızlı şekilde AS-TOPİRAM tedavisine son verilmeli ve göz içi basıncını düşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır.

Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göz içi basıncı; tedavi edilmediği sürece, sürekli görme kaybı da dahil ciddi anzalara yol açabilir.

Göz bozukluğu hikayesi olan hastalarda topiramat ile tedavi edilip edilmeyeceği konusunda bir karar verilmelidir.

Metabolik asidoz:

Hiperkloremik, non-anyonik açıklık, metabolik asidoz (solunumsal alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramat tedavisi ile birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramatm renal karbonik anhidraz enzimi üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Tedavinin herhangi bir zamanında oluşabileceği gibi, bikarbonat düzeyindeki azalma genellikle tedavinin erken döneminde meydana gelir. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir (ortalama 4 mEq/L azalma, erişkinlerde 100 mg/gün dozlarda veya üzerinde; pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren 10 mEq/L'nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar ve/veya tedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıklan, status epileptikus, diyare, cerrahi girişimler, ketojenik diyet veya bazı ilaçlar) topiramatm bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilu-ler.

Kronik metabolik asidoz pediyatrik hastalarda osteomalaziye neden olabilir ve büyüme hızını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatm büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştınimamıştır.

Topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavi kesilmelidir.

Metabolik asidoz için risk oluşturan durumdaki hastalar ve hastalıkların tedavilerinde topiramat kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Epilepside kognitif yetersizlik multifaktöryeldir ve altta yatan etiyolojiden, epilepsiden veya antiepileptik tedaviden kaynaklanıyor olabilir.

Topiramat tedavisi gören yetişkinlerde kognitif fonksiyon yetersizliği literatürlerinde dozda azalma veya tedavinin sonlandınlmasım gerektiren raporlar vardır. Fakat, topiramat tedavisi gören çocuklarda kognitif etkileri değerlendiren çalışmalar yetersizdir ve bu konuda daha çok veriye ihtiyaç vardır.

Besin desteği:

Bazı hastalar topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybedebilir. Bu sebeple topiramat ile tedavi edilen hastalar kilo kaybı açısından izlenmelidir. Hasta AS-TOPİRAM ile tedavi edilirken kilo kaybediyorsa, alınan besin miktannın artınlması veya takviye yapılması düşünülebilir.

AS-TOPİRAM her bir tablette 23 mg'dan (1 mmol) daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AS-TOPIRAM 'm diğer antiepileptik ilaçlar üzerindeki etkileri:

AS-TOPİRAM'm diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazma konsantrasyonlan üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalarda fenitoin tedavisine AS-TOPİRAM eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlannda artışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfık izoformunun (CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom ve bulgulan gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir.

Epilepsi hastalan üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, 100-400 mg/gün dozlannda topiramatm lamotrijin tedavisine eklenmesinin, lamotrijinin plazma kararlı durum konsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Aynca lamotrijin tedavisi (ortalama doz 327 mg/gün) sırasında ya da lamotrijinin tedaviden çekilmesini takiben topiramatm plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır.

Topiramat CYP2C19 enzimini inhibe eder ve bu enzim yolu ile metabolize olan diğer maddeler ile (örneğin; diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol) etkileşime geçebilir.

Diğer antiepileptik ilaçların AS-TOPİRAM üzerindeki etkileri:

Birlikte fenitoin ve karbamazepin kullanılması, muhtemelen metabolizmayı indükleyerek plazma AS-TOPİRAM konsantrasyonlarını azaltır. AS-TOPİRAM tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkaniması, AS-TOPİRAM dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, AS-TOPİRAM'm plazma konsantrasyonlannda klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle de AS-TOPİRAM'ın dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçlan aşağıda özetlenmektedir:

Birlikte Kullanılan AEI	AEİ Konsantrasyonu	AS-TOPİRAM Konsantrasyonu
Fenitoin		i
Karbamazepin (KBZ)		i
Valproik asid
Lamotrijin
Fenobarbital		ÇY
Primidon	<—>	ÇY

= Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz (<%15 değişim)

** = Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar

i =Plazma konsantrasyonlan azalır

ÇY = Çalışma yok

AEİ = Antiepileptik ilaç

Diğer İlaç Etkileşmeleri:

Digoksin:Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen Eğri Altında kalan Alan (EAA), AS-TOPİRAM eklenince, % 12 oranında azalmıştır. Digoksin alan hastalann tedavisine AS-TOPİRAM eklendiği ya da çıkarıldığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

MSS depresanları:AS-TOPİRAM ile birlikte alkol ya da MSS'yi deprese eden başka ilaçlann birlikte kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. AS-TOPİRAM'm alkol ve MSS'yi deprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir.

St John's Wort (Hypericum perforatum):Topiramatm St John's Wort ile birlikte kullanımı ile azalmış plazma konsantrasyonlan sonucunda etki kaybı görülebilir. Bu potansiyel etkileşimi değerlendiren herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler:Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında; 50-200 mg/gün dozunda uygulanan AS-TOPİRAM'm başka ilaçlar olmaksızın 1 mg noretindron (NET) ve 35 mikrogram etinil östradiol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında, oral kontraseptifm her iki komponentinde de EAA değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tespit edilmiştir. Ancak valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında AS-TOPİRAM, EE'nin EAA değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da AS-TOPİRAM (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET'in EAA değerlerini belirgin olarak etkilememiştir. 200-800 mg/gün dozları arasında EE'nin EAA değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen 50-200 mg/gün dozlarında EE'nin değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgin değildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. AS-TOPİRAM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif ilacın etkililiğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir.

Lityum:Sağlıklı gönüllülerde, 200 mg/gün topiramat ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki lityum miktannda anlamlı ölçüde azalma görülür (EAA için % 18). Bipolar

8/22

bozukluğu olan hastalarda, lityum farmakokinetiği, 200 mg/gün topiramat tedavisinden etkilenmemiştir, ancak topiramat dozlan 600 mg/gün dozunun üzerinde olduğunda sistemik dolaşımdaki lityum miktarmda anlamlı ölçüde artış (EAA için %26) görülmüştür. Lityum, topiramat ile birlikte kullanıldığında lityum düzeyi takibi yapılmalıdır.

Risperidon:İlaç-ilaç etkileşimi açısından tek doz ve çoklu dozlarda, sağlıklı gönüllülerde ve bipolar bozukluğu olan hastalarda benzer sonuçlar bulunmuştur. Topiramatm 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidonun sistemik dolaşımdaki miktannda azalma görülmüştür (1-6 mg/gün dozları arasında uygulanmıştır) (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda EAA %16 ve %33). Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidonda ise fark görülmemiştir. Risperidonun toplam aktif madde veya topiramatm sistemik dolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir, bu nedenle bu etkileşim klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Hidroklorotiazid (HCTZ):Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan HCTZ (25 mg, 24 saatte 1 kez) ve topiramatm (96 mg, 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Bu çalışma, topiramata HTCZ eklenmesinin, topiramatm Cmaks değerinde %27 ve EAA değerinde %29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi, topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HTCZ'nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçlan topiramat ya da HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün HTCZ ve topiramatm birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.

Metformin:Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığı ve metformin ile topiramat birlikte alındığı durumlardaki, metformin ile topiramatm plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlanna göre; metformin ortalama Cmaks ve ortalama EAAo-i2s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, metformin topiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F %20 düşmüştür.

Topiramat, metformin tmaks değerini etkilememiştir. Topiramatm, metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatm oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir.

AS-TOPİRAM metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastalann diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.

Pioglitazon:Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında tek başına ya da birlikte uygulanan pioglitazon ve topiramatm kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirilmiştir. Pioglitazonun EAAt,ss değerinin %15 azaldığı ve Cmaks,ss'm değişmediği gözlendi. Bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ayrıca, aktif hidroksi metabolitinin sırasıyla Cmaks.ssve EAAt,ss değerlerinde %13 ve %16 azalma, aktif keto- metabolitinin Cmaks,ss ve EAAt,ss değerlerinde %60 azalma tespit edilmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. AS-TOPİRAM pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon AS-TOPİRAM tedavisine eklendiğinde, hastalann diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.

Gliburid:İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diabetli hastalarda, gliburidin (5 mg/gün) tek başına ve topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ile gliburid EAA24 düzeyinde %25 azalma olduğu görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktif metabolitlerinde, 4-rr£/«5-hidroksi-gliburid (Mİ) ve 3-c/5-hidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 ve %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramatm kararlı durum konsantrasyonu gliburidin birlikte kullanımından etkilenmemiştir.

Topiramatm gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburidin topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır.

Diğer etkileşim şekilleri: Nefrolitiyazise yol açan ajanlar:

AS-TOPİRAM, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. AS-TOPİRAM kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini artıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler.

Valproik asit:

Topiramat ve valproik asidi tek başına ayrı ayrı tolere eden hastalarda, bu iki ilacın beraber uygulanması, ensefalopatinin eşlik edip/etmediği hiperammonemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir. Bu yan etki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile ilişkilendirilmemiştir.

İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları:

Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Etkileşim sonucu olarak Cmaks ya da EAA değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir. İkinci kolon (birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır.

Laboratuar Testleri: Klinik çalışma verileri topiramatm serum bikarbonat düzeylerinde ortalama 4 mEq/LTik bir düşüşe yol açtığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti
Birlikte uygulanan ilaç	Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu^	Topiramat konsantrasyonu“
Amitriptilin	Nortriptiline metabolitinin %20 Cmaks ve EAA artışı	ÇY
Dihidroergotamin (Oral ve subkutan)
Haloperidol	İndirgenmiş metabolitinin EAA değerinde %31 artma	ÇY
Propranolol		Cmaks da % 9 ve % 16 artış
	4-OH propranolol (TPM 50 mg 12 saatte bir) Cmaks değerinde % 17 artış	EAA da % 9 ve % 17 artış (40 mg ve 80 mg propranolol sırasıyla 12 saatte bir)
Sumatriptan (oral ve subkutan)		ÇY
Pizotifen
Diltiazem	Diltiazemin EAA'ında %25 azalma ve DEA düzeyinde %18 azalma ve DEM ^ *	EAA'da %20 artma
Venlafaksin
Flunarizin	EAA düzeyinde %16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile)^	4-^

^ =% değerleri tedavide ortalama Cmaks veya EAA da monoterapiye göre değişikliği gösterir.

= Ana bileşiğin Cmaks ve EAA (^ol5 değişim) değerleri üzerinde etki yok ÇY= Çalışma yok

*DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-dimetil diltiazem

^Sadece flunarizin kullanan olgularda EAA %14 artmıştır. Uygulamadaki artış kararlı duruma ulaşma sırasında birikmeye yol açabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik etki göstermiştir. Sıçanlarda, topiramat plasentaya geçmektedir.

AS-TOPİRAM ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkililiğin azalması ve ara kanamalann artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.). Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkililik azalabilir. Bu gibi durumlarda tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda AS-TOPİRAM kullanılarak yapılmış yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.

AS-TOPİRAM gebe kadınlarda kullanıldığında fetuse zarar verebilir. Çalışmalarda, hamilelik sırasında anne kamında topiramata maruz kalan bebeklerde konjenital anomalilere (örn. yank dudak/damak gibi kraniyofasiyel kusurlar, hipospadias ve çeşitli vücut sistemlerini içeren anomaliler) risk artışı olduğu gösterilmektedir. Bu durum, topiramat monoterapisi ve topiramatm çoklu tedavi rejiminin bir parçası olarak kullanıldığı durumlar için bildirilmiştir.

Nedensel bir ilişki kurulmamakla birlikte; antiepileptik ilaç almayan bir referans gruba kıyasla, AS-TOPİRAM monoterapisi veri kayıtları daha yüksek bir düşük doğum ağırlığı (<2500 gram) prevalansı göstermiştir.

Aynca, bu kayıtlardan ve diğer çalışmalardan alman veriler, antiepileptik ilaçların kombine tedavi dahilinde kullanılmasının, monoterapiyle karşılaştırıldığında daha yüksek bir teratojenik etki riski içerdiğini göstermektedir.

AS-TOPİRAM, hamile kadınlarda yalnızca potansiyel fayda fetusa yönelik potansiyel riskin önüne geçtiği durumlarda kullanılmalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara tedavi ve rehberlik hizmetleri verilirken, reçeteyi yazan doktor tedavinin faydalannı ve risklerini tartmalıdır ve farklı tedavi seçeneklerini gözden geçirmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa ya da hasta bu ilacı aldığı dönemde hamile kalırsa; hasta, fetusun karşı karşıya olduğu potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

Epilepsi endikasyonu

Topiramat gebelik sırasında epilepsinin kontrol altına alınamamasının sonuçlan ve ilacın fetusa olabilecek riskleri hakkında tamamen bilgilendirdikten sonra reçete edilmelidir.

Migren profilaksi endikasyonu

Topiramat hamilelerde ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlarda migren profılaksisinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5. Diğer İlaç Etkileşimleri - Oral Kontraseptifler).

Laktasyon dönemi

Kontrollü çalışmalarda topiramatm insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalardaki smırlı gözlemler topiramatm yaygm bir şekilde anne sütüne geçtiğini ileri sürmektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, topiramatm sütle atıldığını göstermektedir.

Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağı ya da AS-TOPİRAM tedavisinin kesilip kesilmeyeceğine karar verirken ilacın emziren anne için faydası göz önünde bulundurulmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AS-TOPİRAM, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi ya da başka benzeri semptomlara yol açabilir. Aynca görme bozuklukları ve/veya bulanık görmeye de neden olabilir. Bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncaya değin geçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlike oluşturabilir.

Topiramatm araç ya da makina kullanımı sırasındaki etkilerini değerlendiren bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

Topiramatm güvenliliği ile ilgili veriler 20 çift kör klinik çalışmada yer alan 4111 hastadan (3182'sine topiramat ve 929'u plasebo uygulanan) ve 34 açık etiketli çalışmada yer alan 2847 hastadan elde edilmiştir. Bu klinik çalışmalarda parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetleri olan yeni ya da son zamanlarda tanı konmuş epilepsi veya migren hastaları yer almıştır. Bu bölümde, çalışmalann tümünde bildirilen advers etkilerle ilgili veriler sunulmaktadır. Görülen advers etkilerin çoğunun hafif veya orta şiddette olduğu saptanmıştır.

Görülen advers ilaç reaksiyonlarının sıklık sınıflandırması şu şekildedir: Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

En sık görülen (en azından bir endikasyonda çift kör klinik çalışmada plaseboya göre görülme sıklığı >%5'den daha fazla olanlar) advers etkiler şunlardır: Anoreksi, iştahta azalma, bradifi-eni, depresyon, konuşarak kendini ifade etme bozukluğu, uykusuzluk, koordinasyon bozukluklan, dikkat dağımklığı, sersemlik, disartri, disguzi, hipoestezi, letarji, hafıza güçlüğü, nistagmus, parestezi, somnolans, titreme, diplopi, bulanık görme, diyare, bulantı, yorgunluk, irritabilité ve kilo kaybı.

Pediyatrik popülasyon

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda yetişkinlerden daha sık görülen (>2-kat) advers etkiler şunlardır: İştahta azalma, iştahta artma, hiperkloremik asidoz, hipokalemi, anormal davranış, saldırganlık, apati, uykuya dalmada güçlük, intihar düşüncesi, dikkat dağınıklığı, letarji, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, uyku kalitesinde azalma, gözyaşı salgısında artış, sinüs bradikardi, anormal hissetme ve yürüme bozukluğu.

Çift kör kontrollü çalışmalarda, çocuklarda görülüp de yetişkinlerde görülmeyen advers etkiler şunlardır: Eozinofıli, psikomotor hiperaktivite, baş dönmesi, kusma, hipertermi, pireksi ve öğrenme güçlüğü.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati, eozinofıli Seyrek: Nötropeni*

Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın: Hipersensitivite Bilinmiyor: Aleıjik ödem, konjuktival ödemMetabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Anoreksi, iştah kaybı

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipokalemi, iştahta artış, polidipsi Seyrek: Hiperkloremik asidozPsikiyatrik hastalıklarÇok yaygın: Depresyon

Yaygın: Bradifreni, uykusuzluk, kendini ifade etmede bozukluk, anksiyete, konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, saldırganlık, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, duygusal dalgalanmalar, depresif durum, öfke, anormal davranış

Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi, intihar girişimi, halüsinasyonlar, psikotik bozukluklar, işitsel halüsinasyonlar, görsel halüsinasyonlar, apati, spontan konuşma kaybı, uyku bozukluğu, affektif labilite, libido azalması, huzursuzluk, ağlama, kelime telaffuz bozukluğu, eforik mizaç, paranoya, perseverasyon, panik atak, ağlamaklı olma, okuma bozukluğu, uykuya dalmada güçlük, donukluk, anormal düşünce, libido kaybı, halsizlik, uykunun orta periyodunda insomnia, dikkat dağınıklığı, sabah erken uyanma, panik reaksiyon, duygusal değişkenlikler

Seyrek: Mani, anorgazmi, panik bozukluklar, cinsel uyarı bozuklukları, umutsuzluk*, anormal orgazm, hipomani, orgazma bağlı hazzm azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Parestezi, somnolans, baş dönmesi

Yaygın: Dikkatte dağınıklık, hafıza güçlüğü, amnezi, kognitif bozukluklar, mental bozukluklar, psikomotor yeteneklerde bozukluk, konvülsiyon, koordinasyon bozukluğu, tremor, letaıji, hipoestezi, nistagmus, disguzi, denge bozukluğu, disartri, niyet tremor, sedasyon, senkop, hipokinezi, diskinezi, postural baş dönmesi, uyku kalitesinde azalma, yanma hissi, his kaybı, parosmi, serebellar sendrom, dizestezi, hipoguzi, stupor, hantallık, aura, aguzi, dizgrafı, dizfazi, periferal nöropati, presenkop, distoni, kanncalanma

Yaygın olmayan: Bilinç düzeyinde baskılanma, Grandmal konvülsiyon, görsel alan bozukluğu, kompleks kısmi nöbet, konuşma bozukluğu, psikomotor hiperaktivite, duysal bozukluk, salya artışı, hipersomni, afazi, tekrarlayıcı konuşma

Seyrek: Apraksi, günlük ritmin bozulmasına bağlı uyku bozukluğu, hiperestezi, hiposmi, anosmi, esansiyel tremor, akinezi, uyaranlara yanıt verememe

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, diplopi, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Görme berraklığında azalma, skotom, miyopi*, gözlerde anormallik hissi, gözlerde kuruluk, fotofobi, blefarospazm, gözyaşı salgısında artış, fotopsi, midriyazis, presbiyopi

Seyrek: Tek taraflı körlük, geçici körlük, glokom, gözde akomodasyon bozukluğu, görsel derinlik algısında değişiklik, şimşek çakmasıyla seyreden skotom, göz kapağı ödemi*, gece körlüğü, ambliyopi

Bilinmiyor: Kapalı açılı glokom*, makulopati*, göz hareketlerinde bozukluk*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı

Seyrek: Sağırlık, tek taraflı sağırlık, sinirsel-duysal sağırlık, kulakta rahatsızlık hissi, işitmede bozulma

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Bradikardi, sinüs bradikardisi, çarpıntılar

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, ciltte kızarma, sıcak basması Çok seyrek: Raynaud sendromu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm: Dispne, burun kanaması, burun tıkanması, rinore Seyrek: Efor dispnesi, paranasal sinüslerde hipersekresyon, disfoniGastrointestinal hastalıklarÇok yaygm: Bulantı, diyare

Yaygm: Kusma, kabızlık, kann üst bölümünde ağrı, dispepsi, karın ağrısı, ağız kuruluğu, ağızda parestezi, gastrit, midede rahatsızlık hissi

Seyrek: Pankreatit, flatülans, gastro-özofajiyal reflü hastalığı, kamın alt bölümünde ağn, ağızda hipoestezi, dişeti kanaması, karında şişkinlik, midede rahatsızlık hissi, kannda hassasiyet, tükürük salgısında artış, ağızda ağn, ağızda koku, dudaklarda, dilde ve ağızda yanma hissi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm: Alopesi, döküntü, kaşıntı

Seyrek: Anhidroz, yüzde hipoestezi, ürtiker, eritem, jeneralize kaşıntı, maküler döküntü, deride renk değişikliği, aleıjik dermatit, yüzde şişkinlik

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu*, eritema multiform*, anormal deri kokusu, periorbital ödem*, lokal ürtiker

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz

Kas iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas spazmları, miyalji, kaslarda seyirme, kaslarda zayıflık, göğüs kas/kemiklerinde ağn

Seyrek: Eklemlerde şişlik*, kas-iskelet sisteminde katılık, böğür ağrısı, kaslarda yorgunluk Çok seyrek: Bacaklarda rahatsızlık hissi*

Böbrek ve idrar hastalıklarıYaygm: Nefrolityazis, pollaküri, disüri

Seyrek: Böbrek taşı, üriner inkontinans, hematüri, inkontinans, acil idrara çıkma, renal kolik, böbrek ağrısı

Bilinmiyor: Üreter taşı, renal tübüler asidoz*

Üreme sistemi ve meme rahatsızlıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon, cinsel işlevlerde bozulma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Pireksi, asteni, asabiyet, yürüme bozukluğu, anormal hissetme, halsizlik

Seyrek: Hipertermi, susuzluk, grip benzeri hastalık*, uyuşukluk, çevresine kayıtsız kalma, kendini sarhoş gibi hissetme, kendini gergin hissetme

Bilinmiyor: Yüzde ödem, kalsinoz

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: İdrarda kristaller, adımlama testinde anormallik, lökopeni Çok seyrek: Kanda bikarbonat düzeylerinde düşmeSosyal koşullarSeyrek: Öğrenme bozukluğu

* Pazarlama sonrası spontan raporlar sonucu istenmeyen etki olarak tanımlanmıştır ve sıklığı da klinik çalışmalardan elde edilen veriler sonucunda belirlenmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Topiramat ile doz aşımı bildirilmiştir. Belirti ve semptomlar şunlardır: Konvülsiyonlar, sersemlik, konuşma bozukluklan, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma, hareketsizlik, koordinasyon bozukluğu, uyuşukluk, hipotansiyon, karın ağnsı, ajitasyon, baş dönmesi ve depresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatm da içinde bulunduğu çok sayıda ilacın birlikte olduğu doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.

Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Bildirilen en yüksek topiramat doz aşımı 96-110 g arasında hesaplanmış, 20-24 saat içerisinde sonlanan komanın ardından 3-4 gün sonrasında tam olarak iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Uygun destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Akut topiramat doz aşımı durumlannda, eğer olay yeni ise, gastrik lavaj veya kusma ile mide boşaltılmalıdır. Aktif karbonun,in vitroolarak topiramat ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Vücuttan topiramatı atmak için hemodiyaliz iyi bir yöntemdir, hasta iyi hidrate edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX11

Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu/ikameli monosakkarit türevi bir ajandır. Topiramatm antiepileptik etki mekanizması ve migren profılaksisindeki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofızyolojik ve biyokimyasal çalışmalar, topiramatm antiepileptik etkisine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır.

Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyum kanallannda kullanıma bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramatm, y-aminobütirat (GABA)'ın, GABAa reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması ve GABA'nm, klorür iyonlarının nöronlann içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesi nedeniyle, bu inhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir.

Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, aynca topiramatm kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABAa reseptörlerini modüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır.

Topiramatm antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABAA reseptör alttipini modüle ettiği ileri sürülebilir, Topiramat, eksitatör amino asit (glutamat) reseptörünün kainat/AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainat tarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatm (NMDA), NMDA reseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatm bu etkileri, 1 mikromolar ile 200 mikromolar arasında, konsantrasyona bağımlı olup minimal aktivitesi 1 mikromolar ile 10 mikromolar aralığında izlenmiştir.

Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çok daha zayıftır ve topiramatm antiepileptik etkililiğinin temel bileşenlerinden biri olduğu düşünülmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, topiramat sıçanlarda ve farelerde maksimal elektroşok nöbet (MES) testlerinde antikonvülsan aktivite göstermektedir. Spontan epileptik sıçanlarda (SER) tonik ve absans-benzeri nöbetleri ve amigdalde ateşleme (kindling) veya global iskemiyle sıçanlardaki tonik ve klonik nöbetleri içeren epilepsi kemirgen modellerinde etkilidir. Topiramat, GABAa reseptör antagonisti olan pentilentetrazol ile oluşturulan klonik nöbetlerin engellenmesinde sadece zayıf bir şekilde etkilidir.

Topiramatm karbamazepin veya fenobarbital ile birlikte uygulandığı farelerdeki çalışmalar, sinerjistik antikonvülsan aktivite gösterirken, fenitoin ile kombinasyon ek bir antikonvülsan aktivite göstermiştir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaç araştırmalannda, topiramatm plazma konsantrasyonları ile klinik etkililiği arasında herhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıt bulunamamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Film kaplı tabletler ve sprinkle kapsül formülasyonları biyoeşdeğerdir.

Topiramatm plazma yarılanma ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır; proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar.

Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerden etkilenmemekte ve plazma topiramat konsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazma konsantrasyonları ile etkililik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır.

Emilim:

Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks=l-5 |ig/ml), 2 ile 3 saat arasında (Tmaks) ulaşılmaktadır.

İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg'lık oral *"^C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az % 81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatm biyoyararlanımı üzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır.

Dağılım:

Topiramat, proteinlere genellikle % 13-17 oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 mikrogram/ml'yi aşınca doygunluğa erişen, düşük kapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişim göstermektedir. 100 ile 1200 mg'lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile 0.55 L/kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştir ve kadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık %50'si civannda bulunmuştur. Bu durum kadın hastalann vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinik açıdan herhangi bir önem taşımamaktadır. Beyin omurilik sıvısındaki (BOS) dağılımı ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon:

Topiramat sağlıklı gönüllülerde önemli derecede metabolize edilmemektedir (~%20). Antiepileptik ilaç tedavisi ile birlikte ilaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar eş zamanlı olarak kullanıldığında, topiramat % 50'ye varan oranda metabolize edilmektedir. İnsan plazması, idran ve feçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon

sonucu oluşmuş altı adet metabolit izole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tammlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, *"^C-topiramat uygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin %3'ünden azını temsil etmektedir. Topiramatm yapısını büyük ölçüde koruyan iki metabolitinin antikonvülsan aktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır.

Eliminasvon:

İnsanlarda, topiramatm ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı, başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az % 81'i). Tek dozluk uygulamada, *'^C-topiramatm yaklaşık %66'sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. 50 mg ve 100 mg topiramatm günde iki kez uygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dk civannda bulunmuştur. Topiramatm böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde veriler bulunmaktadır. İnsanlarda oral uygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır.

Dogrusallık/Dogrusal Olmayan Durum:

Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatm farmakokinetiği doğrusaldır; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mg'lık tek doz uygulamalarında, eğrinin altındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda plazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklı kişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama Cmaks 6.76 ng/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kez verilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yanlanma ömrü 21 saat civannda bulunmuştur.

Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında alınan topiramatm, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte verilmesi durumunda, plazma topiramat konsantrasyonlannda dozla orantılı artışlar gözlenmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatm plazma klerensi ortalama % 26 oranında azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlan bozulmuş hastalarda(CLCR<60ml/dak), topiramatm plazma ve renal klerensleri ve son evre böbrek hastalığı olan kişilerde plazma klerensi azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrek bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonlan normal olan kişilere kıyasla kararlı durum plazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir.

Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara olağan günlük dozun yarısı önerilmektedir.

Yas:

Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez.

12 yasına kadar pedivatrik farmakokinetik:

Çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklendiğinde yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir ve dengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte, çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yanlanma ömrü daha kısadır. Dolayısıyla aynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatm plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlere kıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek veya dişi sıçanlarda günde 8 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda matemal ve patemal (baba tarafından olan) toksisite görülmesine rağmen, 100 mg/kg dozlarına kadar fertilitede bir etki görülmemiştir.

Preklinik çalışmalarda topiramatm çalışılan türlerde (fare, sıçan ve tavşan) teratojen etkisi olduğu gösterilmiştir. Farelerde matemal toksisiteye bağlı olarak günlük 500 mg/kg dozlarla fetüs ağırlığı ve iskelet kemikleşmesinde azalma görülmüştür. Farelerde tüm dozlarda (20, 100 ve 500 mg/kg/gün) fetal malformasyon sayısı artmıştır.

Sıçanlarda 20 mg/kg'lık günlük dozlarda dozla ilişkili matemal ve embriyofetal toksisite (fetus ağırlığında ve/veya iskelet kemikleşmesinde azalma) görülürken, teratojen etkiler (ekstremite ve parmak defektleri) 400 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda görülmüştür. Tavşanlarda 35 mg/kg günlük dozlarla görülen embriyofetal toksisiteyle birlikte (letalitede artış) 10 mg/kg'İlk günlük dozlarda, dozla ilişkili matemal toksisite bildirilmiş ve 120 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda teratojen etkiler (göğüs kafesi ve vertebra defektleri) görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda teratojen etkiler, insanlarda malformasyona neden olmadığı bilinen karbonik anhidraz inhibitörleriyle görülenlere benzerdi. Gebelik ve emzirme döneminde 20 ya da 100 mg/kg'lık günlük dozlar uygulanan dişi sıçanlardan doğan sıçanların, doğum sırasında ve emzirilirken daha düşük vücut ağırlığı olmasıyla görüldüğü üzere büyüme de etkilenmiştir. Sıçanlarda topiramat plasentadan geçer.

Genç sıçanlarda, bebeklik, çocukluk ve adölesan dönemdeki gelişme sürecinde günde 300 mg/kg'a kadar olan dozlarda topiramat uygulanması, erişkin hayvanlarda görülenlere benzer toksisiteye yol açmıştır (azalmış kilo alımıyla birlikte azalmış gıda tüketimi, sentrolobüler hepatoselüler hipertrofı ve mesanede hafif üroepitelyal hiperplazi). Uzun kemiklerin (tibia) büyümesi veya kemik (femur) mineral yoğunluğu üzerinde, üreme sistemi gelişimi üzerinde, nörolojik gelişim üzerinde (hafıza ve öğrenmeyle ilgili değerlendirmeler dahil), çiftleşme ve fertilitede ya da histerotomi parametrelerinde ilaca atfedilebilecek herhangi bir etki bildirilmemiştir.

Bir diziin vitrovein vivomutajenite değerlendirmesinde, topiramat genotoksik bir potansiyel göstermemiştir.

6. FARMASÖTIK ÖZELLİKLER'^

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Metil selüloz Al5 LV Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat Kolloidal susuz silika Hipromelloz 2910 Hidroksipropil selüloz LF Makrogol 8000 Titanyum dioksit (El 71)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film tablet içeren Alu/Alu blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Apotex İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti.

Kanlıca Mah. Muhtarbey Sok. No: 14 Beykoz - İstanbul Tel: 216 517 68 49 Faks: 216 473 78 08

8. RUHSAT NUMARASI

135/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ