Natmet 120 mg-1000 mg Tedavi Paketi Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Diyabet (Şeker Hastalığı) İlaçları » Oral Antidiyabetik İlaçlar » Diğer Antidiyabetik İlaçlar » Nateglinid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

N ATM ET 120 mg - 1000 mg tedavi paketi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

120 tng Nateglinid film tablet: Her bir film tablet 120 mg nateglinid içerir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet: Her bir efervesan tablet 1000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler;

120 mg Nateglinid film tablet Laktoz monohidrat 368.00 mg
Kroskarmelloz Sodyum 12.00 mg
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet Potasyum Hidrojen Karbonat 765.00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

120 mg Nateglinid film tablet
Koyu sarı renkli, oblong, bikonveks film tabletler şeklindedir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Beyaz renkte, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NATMET hİperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterince kontrol edilemeyen tip 2 diyabet olan (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM)) hastalarda kan glukoz düzeyini azaltmak amacıyla endikedir. Metformin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı tip 2 diyabetli hastalarda kullanılır. NATMET tedavisine, yemeklere bağh kan glukozunu düşürmek için diyet ve egzersiz ile birlikte başlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

120 mgNateglinid film tablet
Nateglinidin dozu doktor tarafından hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Önerilen doz günde 3 defa her ana öğünden önce bir film tablettir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet Yetişkinler;
Genellikle kullanılan başlangıç dozu yemeklerle birlikte veya yemeklerden sonra günde 2 veya 3 kez 500 mg veya 850 mg'dır. Tedavi başlangtcmdan 10-15 gün sonra kan glukoz ölçümlerine göre doz ayarlanmalıdır. Eğer glisemik kontrol sağlanamazsa bölünmüş dozlar halinde günde (3x1000 mg) 3000 mg'a kadar verilebilir.
Adolesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklar;
Önerilen başlangıç dozu günde bir 500 mg veya 850 mg'dır. Tedavi başladıktan 10-15 gün sonra doz arttırılabilir ve günlük normal dozuna çıkartılabilir. Önerilen maksimum günlük doz 2000 mg

(2

efervesan tablet)'d]r.

Uygulama şekli:

120 mg Nateglinid film tablet oral yolla, ana öğünlerden (sabah, öğlen, akşam) hemen önce (yemeklerden önceki 30 dakika içerisinde) alınabilir. Yeterli miktarda sıvı ile (bir bardak su) birlikte alınmalıdır.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet oral yolla, yemekler İle birlikte alınmalıdır. Bir bardak suda (150 mİ) eritilerek alınır, Suda çözülerek kullanıma hazırianan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

120 mg Nateglinid film tablet
Hafif ve orta şiddete böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diyaliz hastalarında nateglinidin Cmaks ı %49 oranında azalmasına rağmen, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15-50 mİ/ dakika) olan diyabetik hastaların sistemİk biyoyararlanımı ve eliminasyon yan-ömrü diyalize ihtiyaç gösteren ve sağlıklı bireyler arasında bulunan değerlerlerle benzer bulunmuştur.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Böbrek yetmezliği veya bozukluğu (serum kreatin düzeyi erkeklerde >1.5 mg/dL ve kadınlarda >1.4 mg/dL) olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
120 mgNateglinid film tablet
Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. 120 mg Nateglinid film tabletin kullanımı bu hastalarda önerilmemektedir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Metformin alındığında laktik asidoz riski söz konusu olduğundan, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler, Karaciğer yetmezliği).
Pediyatrik popülasyon;
120 mg Nateglinid film tablet
18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımına dair bilgi bulunmadığından bu gruptaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımına dair bilgi bulunmadığından, bu gruptaki hastalarda kullanımı Önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
120 mg Nateglinid film tablet
75 yaşın üzerindeki hastalarda nateglinid ile klinik deneyim sınırlıdır.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle metformin dozu, böbrek fonksiyonları temel alınarak ayarlanmalıdır. Gerekli olduğu sürece, düzenli olarak böbrek fonksiyon değerlendirmeleri yapılmalıdır.
4,3- Kontrendikasyonlar
120 mg Nateglinid film tablet
Nateglinid veya 120 mg Nateglinid film tablet içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın hassasiyeti olanlarda, tip 1 diyabette (insüline bağımlı diabetes mellitus, C peptid negatif), diyabetik ketoasidoz, komalı veya komasız, diyabetik prekomada, hamilelik veya emzirme döneminde, karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Metformin veya 1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda, böbrek yetmezliği veya bozukluğunda (serum kreatin düzeyi erkeklerde >1.5 mg/dL ve kadınlarda >1.4 mg/dL), diyabetik ketoasidoz, komalı veya komasız, diyabetik prekomada, akut alkol intoksikasyonunda, ^ alkolizmde. Tip l diyabette (insüline bağımlı diabetes mellitus, C peptid negatif), hamilelerde ve
emziren annelerde (Bkz. bölüm Gebelik ve laktasyon), karaciğer yetmezliğinde,

Böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlar

Dehidratasyon durumunda, şiddetli infeksiyonda, şokta, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanmasında,

Doku hipoksisine yol açabilecek akut veva kronik hastalıklar

Kardiyak veya respiratuar yetmezlikte, yakın geçmişte miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda, şokta kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Nateglinid
^ Diğer insülin salgılatıcılar gİbİ, nateglinid de hipoglisemiye neden olabilir.
Diyet ve egzersiz tedavisi altında olan tip 2 diyabet hastalarında ve oral antidiyabetik kullananlarda hipoglisemi gelişebildiği gözlenmiştir (Bkz bölüm: 4.8 İstenmeyen Etkiler). İyi beslenmemiş, ileri yaşlı hastalar ve adrenal ya da hipofiz yetmezliği olanlar veya ciddi böbrek yetemezi İği olan hastalar bu tedavilerin hipoglisemik etkilerine karşı daha duyarlıdır. Tip 2 diyabet hastalarında ağır fiziksel egzersiz veya alkol alınması hipoglisemi riskini arttırabilir. Başlangıç HbAic seviyeleri terapötik hedefe (HbAic <%7.5) yakın olan hastalarda hipoglisemi semptomları (kan glukoz seviyeleri tarafından doğrulanmamış) gözlenmiştir.
Nateglinidin diğer oral antidiyabetiklerle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini arttırabilir. Beta-blokör kullanan hastalarda hipoglisemi geliştiğinin fark edilmesi, zor olabilir.
Hasta herhangi bir oral hipoglisemik ilaç kullanımına stabilize edildiğinde ateş, travma, enfeksiyon, cerrahi, glisemik kontrolün kaybolması gibi durumlarla karşılaşabilir.
Nateglinid orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar veya çocuklarda ve adolesanlarda nateglinidin kullanımıyla ilgili klinik çalışmalar yürütülmediğinden bu hasta gruplarında nateglinid kullanımı önerilmemektedir.
Diğer insülin salgılatıcılar ile hiperglisemisi yeterince kontrol edilmemiş hastalarda nateglinid tedavisine geçilmesi ve/veya bu hastaların tedavisine nateglinid eklenmesi önerilmez.
Metformin HCI Laktik asidoz
Metformin birikmesine bağlı olarak meydana gelebilen laktik asidoz nadir ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Laktik asidozun bildirildiği hastalar özellikle böbrek yetmezliği olan diyabet hastalarıdır. Laktik asidozun insidansı; kontrolünü kötü yapılmış diyabet, ketosiz, uzun süreli açhk, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile giden risk arttırıcı durumların iyi kontrol edilmesi İle azaltılabilir.
Tanısı
Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağrısı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH'sında azalma, 5 mmol/L'nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuvar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüpheleniüyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Metformin böbrek yolu ile atıldığından, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra serum kreatinin düzeyleri belirlenmelidir.
Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktİr. Böbrek fonksiyonlarının azalabileceği durumlarda, örneğin NSAİI tedavisine başlanacağı zaman ve dİüretik veya antihipertansif tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir.
İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması
Radyolojik görüntülemede intravasküler iyotlu kontrast maddelerin uygulanması böbrek yetersizliğine neden olabileceğinden, metformin uygulamadan önce veya uygulama sırasmda kesilmeli ve uygulamadan sonraki 48 saat içinde verilmemelidir. Sadece böbrek fonksiyonu tekrar değerlendirildikten ve normal bulunduktan sonra tekrar başlatılmalıdır.
Cerrahi uygulamalar
Metformin hidroklorür, genel anestezi uygulanan cerrahi girişimden 48 saat Önce kesilmeli ve girişimin 48 saat sonrasına kadar tekrar başlanmamalıdır.
Ayrıca, metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmasa da, insülin veya sülfonilürelerle birlikte kullanılacaksa dikkat edilmesi gerekir.
Pediyatrik popülasyon
Metfromin ile tedaviye başlamadan önce, tip 2 diabetes mellitus tanısı doğrulanmış olması gerekir.
Bir yıl süren kontrol edilmiş klinik çalışmalarda gelişme çağmda çocuklarda ve ergenlik döneminde metforminin etkisinin olmadığı belirlenmiştir. Fakat uzun dönem verilere dayanarak, spesifik noktalar mevcuttur. Bundan dolayı, çocuklarda, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metformin ile tedavi esansında parametreler üzerinde metforminin etkisinin takip edilmesi önerilmelidir.
Bi2 vitamini düzeyleri
29 hafta süreyle metformin ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %7'sinde önceden normal olan serum B12 vitamini düzeylerinde normalin altında bir azalma gözlenmiştir. Metforminin kesilmesiyle veya vitamini ilavesiyle bu azalmanın hızla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir. Metformin ile tedavi edilen hastalarda hematolojik parametrelerin bir yıllık esasa göre ölçülmesi tavsiye edilir. Görünen herhangi bir anormallik uygun şekilde araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.
Diğer önlemler
Tüm hastalar günlük doz kullanımında, düzenli olarak karbonhidrat dağılımı içeren diyetlerine devam etmelidirler. Kilo fazlası olan hastalarda enerji kısıtlamalı diyetlerine devam etmeleri gerekir.
Tip 2 diyabet hastalığı için düzenli olarak olağan laboratuar testleri takip edilmelidir.
120 mg Nateglinid film tablet
Her bir film tablette 1.02 mmol laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Her bir film tablette 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir, yani esasında “sodyum içermez.”
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Bu tıbbi ürün her dozunda 7.64 mmol (298 mg) potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için ^ göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nateglinid
Çok sayıda tıbbi ürün glukoz metabolizmasını etkileyebilir ve olası etkileşime girebilir. Bu durum doktor tarafından göz önünde bulundurulmalıdır.

In vitroIn vitro

deney sonuçlarına bakıldığında, CYP 3A4'ün aracılık ettiği metabolik reaksiyonların inhibisyonu beklenmez. Bir bütün olarak bütün bu bulgular, klinikte önem taşıyan farmakokinetik ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olduğu izlenimini vermektedir.
Nateglinid; bir CYP 3A4 ve CYP 2C9 subtratı olan varfarinİn, bir CYP 2C9 subtratı olan diklofenakın, bİr CYP 3A4 İndükleyici olan troglitazonun veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde, klinik önemi olan hiçbir etkiye sahip değildir. Bu nedenle de digoksin, varfarin veya diklofenak nateglinid ile birlikte kullanıldığı zaman, ne nateglinidin ne de diğer ilaçların dozlarında ayarlama yapılması gerekir. Benzer şekilde nateglinid, metformin ya da glibenklamid gibi diğer oral antidiyabetik ilaçlarla klinik önemi olan herhangi bir ilaçHİaç etkileşimine girmez.
Nateglinid, Öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%98) bağlıdır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları bilinen furosemid, propranolol, kaptopril, nikardipin, pravastatin, glibenklamid, varfarin, fenitoin, asetilsalisilik asit, tolbutamid ve
metformin gibi ilaçların kullanıldığı in vitro deplasman çalışmaları, bu ilaçların, nateglinidin proteinlere bağlanma oranı üzerinde etkili olmadığını göstermiştir. Benzer olarak, nateglinidin propranolol, glibenklamid, nikardipin, varfarin, fenitoin, asetilsalisilik asit ve tolbutamidin serum protein bağlanması üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır.
Oral antidiyabetik ilaçların hipoglisemik etkisi, aralarında NSAİİ grubunun, salisilatların, monoamin oksidaz (MAO) inhibitörlerinin ve non-selektif beta-adrenerjik blokörlerin etkisiyle artabilir.
Artmış hipoglisemi riskinden dolayı nateglinid ile alkol kullanımından sakmılmalıdır.
Oral antidiyabetik ilaçların hipoglisemik etkisi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin, tiroid ürünlerinin ve sempatomimetiklerin etkisiyle azalabilir.
Bu ilaçlardan herhangi biri, nateglinid kullanmakta olan bir hastaya verileceği veya nateglinid ile birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan bir hasta, söz konusu ilacı bırakacağı zaman; glisemi kontrolünde meydana gelebilecek değişiklikler nedeniyle yakın gözlem altmda bulundurulmalıdır.
Metformin HCl Furosemid
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemid ilaç etkileşim çalışması, her iki bileşenin farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metforminİn renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden, metforminin plazma ve kan Cmaks'ını % 22, kan EAA'sını İse % 15 oranında yükseltmiştir. Metforminle birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks'ı ve EAA'sı tek başına uygulamaya göre sırasıyla % 31 ve % 12 oranında düşüş göstermiştir Furosemidin terminal yarılanma ömrü % 32 oranında azalmış renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemid arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Nifedipin
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan tek dozluk bir metformin-nifedipin İlaç etkileşim çalışması, nifedipİnin metforminle birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 20 ve % 9 oranında artırdığını göstermiştir ayrıca idrarla atılan metformin miktarını artırmıştır. Tmaks değeri ve yarılanma ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin, metforminin emilimini artırdığı gözlenmiştir. Metforminin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir.
Alkol
Akut alkol intoksikasyonunda, özellikle açlık veya malnütrisyon ve karaciğer yetersizliği durumlarında laktik asidoz riski artar.
Beta blokörler ve MAO inhibitörleri metforminin etkisini potansiyelize ederler.
İyotlu kontrast maddeler
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riski ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden olabilir. Metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının tekrar değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır.
Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar
Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2 agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu konuda hasta uyarılmalı ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümleri yapılmalıdır. Eğer gerekliyse diğer İlaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
ACE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Eğer gerekliyse diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
Katyonik İlaçlar; Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar {örneğin, amilorid, digoksin, prokainamİd, morfin, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim ve vankomisin), ortak renal tübüler taşıma sistemleri İçin rekabet halinde oldukları için, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada günde iki kez uygulanan 400 mg sİmetidinin metforminin sistemik maruziyetini (EAA) % 50 ve Cmaks'ını da % 81 oranında artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, metformin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, glİsemik kontrolün yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir

(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Diğer ilaçlar
Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açma eğiliminde olduklarından, glisemik kontrolün bozulmasına neden olabilirler. Bu ilaçlar arasında tiazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asİt, sempatomimetikler, kalsiyum kanal blokörleri ve izoniazid yer almaktadır. Benzer ilaçlar metformin alan hastalara verildiğinde, yeterli seviyede glisemik kontrol sağlamak için hastalar yakmdan izlenmelidir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek dozlu etkileşim çalışmalarmda metformin ve propranolol ile metformin ve ibuprofen birlikte verildiklerinde birbirinden etkilenmemiştir.
Metforminin plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, salisilatlar, sülfonamidler, kloramfenikol ve probenesid gibi yüksek derecede proteine bağlanan ilaçlarla etkileşme olasılığı düşüktür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonda kullanım

120 mg Nateglinid film tablet

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Klinik veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. 120 mg Nateglinid film tablet, hayvanlardaki üreme çalışmaları her zaman insanlardaki cevabm bir göstergesi olmadığından gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda preoral doz kullanımı ile nateglinidin süte geçtiği belirtilmiştir. İnsanlarda nateglinidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, anne sütüyle beslenen bebeklerde hipoglisemi gelişmesi mümkündür. Bu nedenle de, bebeğini emziren anneler, nateglinid kullanmamalıdır.
C reme yeteneği/Fertilite
Hayvan çalışmaları nateglinidin üreme yeteneği üzerine olumsuz etkisinin olmadığmı göstermiştir. İnsanlar üzerinde Oreyebilirlik üzerine veri mevcut değildir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacm kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Bu güne kadar geçerli epidemiyolojik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Hasta gebe kalmayı planlamışsa veya hamile ise diyabet tedavisinde metformin kullanılmamalıdır. Buna karşılık bozulmuş kan glukoz düzeylerine eşlik eden fötal malformasyon riskini düşünmek amacıyla, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi
Metforminin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da metformin tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve metformin tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Üreme yeteneği üzerindeki etkileri ile İlgili bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nateglinid
Nateglinid hipoglisemiye neden olabilir, hastalar araç veya makine kullanırken oluşabilecek hipoglisemi riskine karşı önlem almaları konusunda uyarılmalıdır. Hasta hipoglisemi semptomlarını bilmiyorsa veya hipoglisemi sık aralıklarla gelişiyorsa, hasta araç ve makine kullanmada oluşabilecek risklere karşı özellikle uyarılmalıdır. Araç kullanma uygunluğu bu koşullar altında değerlendirilmelidir.
Metformin HCI
Metformin tek başına kullanıldığında hipoglisemiye neden olmadığından araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur. Ancak, metformin diğer antidiyabetik ajanlarla (sülfoniiüreler, insülin, repaglinid) birlikte kullanıldığında hastalar hipoglisemi oluşma riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Nateglinid
Hipoglisemi
Diğer oral antidiyabetik ilaçlarda olduğu gibİ nateglinid verilmesinden sonra hipoglisemiyi akla getiren semptomlar gözlenmiştir. Terieme, titreme, göz kararması, iştah artması, palpitasyon, bulantı; yorgunluk ve dermansızlık şeklinde gelişebilen bu semptomlar, genellikle hafiftir ve gerektiğinde karbonhidrat alınarak giderilebilir. Tamamlanan klinik çalışmalarda hipoglisemi, semptomları nateglinid monoterapisinde % 10

.,%.,.,

glibenklamİdin İle % 19.8ve plasebo İle % 4.1oranında görüldüğü rapor edilmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerde hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipoglisemiyi düşündüren semptomlar

Hepato- bilier hastalıklar

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış

Diğer istenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlenen diğer istenmeyen etkiler sıklık bakımından netaglinİd ile tedavi edilen hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında benzer bulunmuştur. Bu istenmeyen etkiler karın ağrısı, hazımsızlık, ishal gibi gastrointestinal şikayetler, baş ağrısı, baş dönmesi ve solunum yolu enfeksiyonları, kilo alımı gibi bu hasta popülasyonlarında bulunma olasılığı olan diğer sağlık sorunlarıdır.
Metformin HCl
Çok yaygın (> 1/10); yaygın {> l/IOO ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerde hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ağız kuruluğu

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma, mide bulantısı, diyare, karın ağrısı ve iştahsızlık
Gastrointestinal belirtiler arasında bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı yer alır. Bu belirtiler sıklıkla daha yüksek dozlarda ve tedavinin başlangıcında meydana gelmekte ve çoğu vakada kendiliğinden iyileşmektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıklarıMetabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Laktik asidoz, Vitamin B12 eksikliği
Metformin ile yapılan uzun süreli tedavi, B12 vitamini emiliminde azalmayla ilişkilendirilmiştir; bu durum çok seyrek olarak klİnİk açıdan B|2 vitamini eksikliğiyle sonuçlanabilir (örneğin, megaloblastik anemi)

Hepato-biliyer hastalıkları

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nateglinİd
Yapılan bir klİnİk çalışmada, nateglinidin 7 gün boyunca günde 720 mg'a kadar artan dozlarda uygulanmış ve iyi tolere edilmiştir. Klinik çalışmalarda, netaglinidin doz aşımıyla ilgili hiçbir deneyim yoktur. Ancak olası bir aşırı doz, glukoz düzeyini düşürücü etkinin abartılmasıyla ve bununla birlikte hipoglisemi semptomlarının gelişmesiyle sonuçlanabilir. Bilinç kaybının veya nörolojik bulgulann eşlik etmediği hipoglisemi semptomları, oral glukoz kullanılarak ve
pozolojide ve/veya yemek saatlerinde gerekli değişiklikler yapılarak tedavi edilmelidir. Koma, kriz veya diğer nörolojik semptomlarla birlikte gelişen ciddi hipoglisemi reaksiyonları, intravenöz glukoz verilerek tedavi edilmelidir. Nateglinid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlı bulunduğundan diyaliz, ilacın kandan uzaklaştırılması amacıyla kullanılabilecek, etkili bir yöntem değildir.
Metformin HCI
İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi aciliyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir. Doz aşımı oluştuğunda, hastanın klinik durumuna göre belirlenecek ^ uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili
yöntemi hemodiyalizdir.
85 grama kadar çıkan miktarlarda alınan metformin ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asidoz meydana gelmiştir. Metformin, iyi hemodİnamik koşullar altında 170 ml/dakika'ya kadar çıkan bir klerensle diyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Kan Şekerini Düşüren İlaçlar, İnsülİnler Hariç ATC kodu: A10BX03 ve A10BA02
Nateglinid
^ Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidİyabetiklerden farklı olan bir
aminoasit (fenilalanin) türevidir. Erken faz insülin salgılanmasını sağlayarak, yemekten sonraki kan şekeri ve HbAu yükselmesini azaltır.
Erken faz İnsülin salgılanması, normal glisemi kontrolünün devam ettirilmesi açısından temel bir mekanizmadır. Nateglinid, yemekten önce alındığında, tİp 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar. Bu etki, pankreastaki beta-hücrelerinde bulunan K^ATP kanalıyla hızla gerçekleşen, geçici bir etkileşim sayesinde meydana gelir. Elektrofızyoloji çalışmaları nateglinidin pankreas beta hücrelerindeki K^ATP
kanallanndaki selektivitesinin, kardiyovasküler hücrelerdeki K'^ATP kanallarındaki
selektivitesinin 300 katından daha fazla olduğunu göstermiştir.
Nateglinid, diğer oral antidiyabetiklerin aksine yemeği izleyen ilk 15 dakika içerisinde önemli bir insülin salgısı meydana gelmesini sağlamaktadır. Bu gelişme, yemek sonrasındaki kan glukoz düzeyi yükselmelerini engeller. İnsülin düzeyleri, 3-4 saat içerisinde başlangıç değerine dönerek, gecikmiş hipoglisemiye eşlik ettiği gösterilmiş olan yemek sonrası hiperinsülinemiyi azaltır. Nateglinid, vücuttan hızla atılır.
Pankreastaki beta-hücrelerinde nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kandaki glukoz düzeylerine göre ayarlanır ve glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülin miktarı da azalır. Aksine yemeklerle birlikte glukoz infüzyonu uygulanması, insülin salgısının açıkça artmasıyla sonuçlanır. Nateglinid plazma glukoz düzeyleri düşük olduğunda insülin salgılanmasını daha az uyarması, örneğin bir Öğün atlandığı zamanlarda görülebilecek hipoglisemiye karşı ilave bir korunma sağlar.
Klinik çalışmalarda nateglinidin tek başına kullanılması, HbAic ve yemek sonrası kan şekeri düzeyi ölçümleriyle de gösterildiği gİbi, gliseminin daha iyi kontrol altına alınmasıyla sonuçlanmıştır. Öncelikle açlık kan şekeri üzerinde etkili bir ilaç olan metforminle birlikte kullanıldığında HbA^- üzerindeki etkinin, etki mekanizmalarının birbirini tamamlayıcı nitelikte olması nedeniyle, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha fazla olduğu (sinerjik etki) gözlemlenmiştir.
Nateglinidin, insülin duyarlılığını artıran bir İlaç olan troglitazon İle birlikte kullanılması, her 2 ilacın tek başlarına kullanılmasına kıyasla HbAic düzeylerinin istatistik anlam taşıyacak şekilde daha fazla düzelmesiyle sonuçlanmıştır.
En az 3 ay boyunca yüksek doz sül fon i türelerle stabilize olmuş durumdaki hastaların doğrudan doğruya nateglinid monoterapisine başlayarak bu ilacı 24 hafta süreyle kullandığı bir çalışmada, FPG ve HbAlc düzeylerinin artmasından da anlaşıldığı gibi, glisemi kontrolünde azalma meydana gelmiştir.
Metformin HCl
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglİsemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:
- Glukoneogenez ve glikojenoiizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak
- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek
- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-I veGLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipid metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.

Klinik etkinlik

Prospektif, randomize çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
- Metformin grubunda sadece diyete karşı (43,3 olay/l.000 hasta-yılı), p=0.0023; ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/l,000 hasta-yılı), p=0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.
- Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7.5 olay/l000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/l.000 hasta-yılı, p=O.OI7
- Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20.6 olay/l.000 hasta-yılı) (p=0.0l l)] ve kombine sulfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p=0.02I)m] metformin 13.5 olay/1.000 hasta-yılı.
Miyokart enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/I.OOO hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/!.000 hasta-yılı, (p=0.0l).

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikleri

Nateglinid

Emilim:

Nateglinid tabletlerinin yemelcten önce alınmasından sonra nateglinid, hızla emilerek 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde plazmadaki ortalama maksimal düzeylere (Cmaks) ulaşır. Oral solüsyon içerisindeki nateglinid, hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilir.

Bivovararlantm:

Mutlak oral oranının %72 olduğu hesaplanmıştır. I hafta boyunca her yemekten önce 60-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglinid farmakokinetiğinin, hem EAA hem Cmaks değerleri bakımmdan lineer karakter taşıdığı ve maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçen sürenin (tmaks), doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.

Dağılım:

Nateglinidin, intravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. In vitro çalışmalar nateglinidin, öncelikle albümin ve daha az olarak alfa-l asit glİkoprotein olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmanın derecesi, 0.1-I0[ig nateglinid/ml arasında değişen test sınırları İçerisinde, ilacın plazma konsantrasyonuna bağlı olarak şekillenmemiştir.

Metabolizma:

Nateglinid, vücuttan uzaklaştırılmadan önce, karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından geniş kapsamh olarak metabolize edilir. İnsanlardaki başlıca nateglinid metabolitleri; izopropil yan-zincirinin metil karbonu ya da metil gruplarından birinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu ana metabolitlerin aktivitesi, asıl molekülün aktivitesinin sırasıyla 5-6' da biri ve üçle biri kadardır. Minör metabol itler ise bİr diol, bİr izopropen ve nateglinidin açil gIukuronid(ler)İ şeklindedir; bunlardan yalnızca İzopropen, aktiviteye sahiptir ve bu aktivite, neredeyse nateglinidin aktivitesi kadar güçlüdür. İnsan karaciğer mikrozomları ve tek başına insan CYP izoenzİmleri içeren mikrozomlar üzerinde yapılan İn vitro çalışmaların sonuçlarına göre sİtokrom P450 2C9 ve daha az olmak üzere CYP 3A4, nateglinid metabolizmasında rol oynayan başlıca karaciğer enzimleridir.

Eliminasvon:

Nateglinid ve metabolitleri, vücuttan hızla ve tamamen atılır. I4C ile işaretlenmiş nateglinidin dozunun yaklaşık %75'i, dozu izleyen 6 saat içerisinde idrara çıkmış durumdadır. Karbon-14 ile
işaretlenmiş nateglinid dozuaun büyük bölümü (%83'U) idrarla, bir diğer %10'u dışkıyla vücuttan atılır. Dozun %6-I6'sı, hiç değişmeden idrara çıkar.
Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1.5 saat olmuştur.
Günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığmda, eliminasyon yan-ömrünün kısa olmasma uygun bir şekilde, nateglinid birikmemektedir,

Doğrusal/Doğrusallık Olmayan Durum:

Nateglinid terapötik doz aralığı (60-240 mg) boyunca doğrusal farmakokinetik gösterir.

Besinlerin etkisi:

^ Yemeklerden sonra verilmesi, nateglinidin emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez. Ancak
Cmaks değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresinde (tmaks) gecikme ile karakterize olan emilim hızında gecikme meydana gelir. Bu nedenle nateglinidin yemekten önce alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika içerisinde de alınabilir.

Cinsiyet:

Erkeklerdeki ve kadınlardaki nateglinid farmakokinetiğİ arasında, klinik önemi olan hiçbir fark yoktur.
Metformin HCl

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 1000 mg ^ metformin tabletin mutlak biyoyararianımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 İla %60'tır. Oral
dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.
Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulab i lirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emİlİm farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutat metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle l j^g/ml'den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 lug/ml'i geçmemiştir. Gıda alımı metformin emilimini miktarını azaltmakta ve geciktirmektedir. 1000 mg'lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Doruk kan düzeyleri, doruk plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

Metabolizma

:
Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Metforminin renal klerensi >400 ml/dak'dır; bu da metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yan ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yan ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulab i lirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin tabletin, 1000 mg - 1550 mg ile 1000 mg - 2550 mg'a kadar olan dozlan kullanılarak yapılan çalışmalar, doz arttıkça doz orantısallığında azalma göstermektedir. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Nateglinid

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Tip 2 diyabetli ve orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanmayan hastalarda (CrCI 15-50 mL/dk) görünür klerens, EAA ve Cmaks değerlerinin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine yakın olduğu görülmüştür. Tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalarda ilaca genel maruziyetin azaldığı gözlenmiştir. Bununla birlikte hemodiyaliz hastalarında plazma proteinlerine bağlanma düzeylerinde de eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine göre azalmaların ortaya çıktığı gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezi i 5i olan hastalar:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği bulunan diyabetik olmayan hastalarda nateglinide doruk ve toplam maruziyetin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine göre % 30 artış gösterdiği gözlenmiştir. Nateglinid kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Yaslılar

:
Yaş nateglinidin farmakokinetik özelliklerini etkileyen bir faktör olmadığından yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet:

Erkeklerdeki ve kadınlardaki nateglinid farmakokinetiği arasında klinik önemi olan hiçbir fark yoktur.
Irk:
Beyaz ırk, siyah ırk ve diğer etnik kökenler arasında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgular ırkın nateglinidin farmakokinetik özellikleri üzerinde küçük bir etkisinin olduğunu düşündürmektedir.
Metformin HCI

Pedivatrik popülasvon:

Tek doz çalışma: Çocuklarda 1000 mg'lık tek dozu takiben farmakokinetik profil, sağlıklı erişkinlerde gözlenenle benzer bulunmuştur.
Çoklu doz çalışma: Tüm veriler sadece tek bir çalışmadan elde edilmiştir. Çocuklarda ve ergenlerde, 7 gün boyunca günde iki kez 1000 mg dozlarmda tekrarlanan uygulamanın neticesinde, maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet (EAA o t), 14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg dozunda ilaç alan erişkin diyabetiklerle kıyaslandığında %33-%40 daha düşüktür. Dozlar, kan glukoz düzeyleri kontrollerine göre bireysel olarak ayarlandığı için, bu sonuçların klinik uygunluğu kısıtlıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

:
Böbrek fonksiyonlarında azalma (ölçülen kreatinin klerensİ esas alınarak) olan hastalarda, metformİnİn plazma ve kan yarı ömrü uzamakta, renal klerensi İse kreatİnin klerensindeki düşüşle orantılı olarak azalmaktadır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (serum kreatin düzeyi erkeklerde >1,5 mg/dL ve kadınlarda >1,4 mg/dL ) kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde gerçekleştirilmiş herhangi bir metformin farmakokinetik çalışması bulunmamaktadır.

Yaslılarda:

Sağlıklı yaşlılar üzerinde metformin ile yapılmış kontrollü farmakokinetik çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, sağlıklı genç deneklerle karşılaştırıldığmda toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı ömrün uzadığını ve Cmaks 'm arttığını göstermektedir. Elde edilen bu verilere dayanarak, yaşlılıkla birlikte metformin farmakokinetiğnde meydana gelen değişikliğin büyük ölçüde renal fonksiyonlardaki değişiklikten kaynaklandığı gözlenmektedir. Kreatin klerensi ölçümü renal fonksiyonların azalmadığım gösterdiği durumların dışında, metformin tedavisine 80 yaş üstü hastalarda başlatılmamalıdır.

Cinsiyet:

Metforminin farmakokinetik parametreleri, normal denekler ve tip 2 hastaları arasında önemli derecede fark göstermemiştir (erkek=19, kadın=l6). Benzer şekilde, tip 2 diyabet hastaları üzerinde yapılan kontrollü klinik deneylerde, metformin hidroklorürün antihiperglisemik etkisi erkek ve kadında karşılaştırılabilir çıkmıştır.
İrk:
Metforminin ırka göre farmakokinetik parametreleri üzerine yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nateglinid
Tekrarlı doz toksİsitesİ, genotoksite, karsinojenik potansiyel ve doğurganlık üzerine toksisite ve post-natal gelişim üzerine yapılan güvenlik farmakoloji çalışmalarından alınan klinik Öncesi veriler insanlar için özel bir risk oluşturmamaktadır. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda nateglinidin teratojenik etkisine rastlanmamıştır. Matemal toksik dozda tavşanlarda safra kesesiz fetüsün yüksek insidansı gözlenmiştir.
Metformin HCl
Klinik öncesi güvenlik verileri bilinen güvenirlik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisite çalışmalarına dayanarak herhangi bir tehlike olmadığı ispat edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

120 mg Nateglinid film tablet Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 102)
Polivinilpirolidon Kroskartneloz Sodyum (Ac-di-sol)
Magnezyum Stearat Kırmızı demir oksit (E 172ü)
^ Sarı demir oksit (E I72Üİ)
Titanyum Dioksit (E 171)
1000 mg Metformin Hidroklorürefervesan tablet
Sitrik Asit Anhidr
Potasyum hidrojen karbonat
Polietilenglikol
Polivinilpirolidon
Sukraloz (E 955)
Limon aroması

6.2. Geçimsizlikler

^ Biline herhangi bir geçimsizliği yoktur.

63.Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız. Her kullanımdan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

N ATM ET 120 mg - lOOOmg Tedavi Paketi; Metformin Hidroklorür 1000 mg efervesan tablet (90 efervesan tablet, plastik tüp silikajelli plastik kapak) ve Nateglinid 120 mg Film Tablet (90 film tablet, PVC/Alüminyum blister) ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıklarm Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği'“ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
Florya Asfaltı, Florya İş Merkezi B Blok No:88/6 Bakırköy, İstanbul Tel: 0 212 481 79 52 Fax:0 2l2 481 79 52 e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

232/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.06.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'Ün YENİLENME TARİHİ