Stribild 150mg/150mg/200mg/245mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » HIV Virüsü Tedavisi İçin Kombinasyonlar » J05AR09

STRIBILD 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg film kaplı tablet

2.KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMI

Etkin madde(ler):

Her film kaplı tablet 150 mg elvitegravir, 150 mg kobisistat, 200 mg emtrisitabin ve 245 mg tenofovir disoproksil (300 mg tenofovir disoproksil fumarata veya 136 mg tenofovire eşdeğer) içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat:10.9 mg
Kroskarmelloz sodyum:81.75 mg
Sodyum lauril sülfat:11.25 mg
Diğer yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1 'e bakınız

3.FARMASÖTIK FORMU

Film kaplı tablet.
Bir yüzünde "GSI", diğer yüzünde ise kare kutu içinde 1 rakamı damgası bulunan 20 mm x 10 mm boyutunda, yeşil, kapsül şeklinde, film kaplı tablet.

4.KLINIK BILGILER

4.1Terapötik endikasy onlar

STRIBILD, daha önce antiretroviral tedavisi almamış veya STRIBILD'nın ayrı bileşenlerine dirençle ilişkili bilinen mutasyonları olmayan 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak endikedir.
HIV-1 enfeksiyonunda elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat (tenofovir DF) kombinasyonunun faydası, daha önce tedavi görmemiş yetişkinlerde yürütülen 2 randomize, çift kör, kontrollü Faz 3 çalışmasından elde edilen 48. Hafta güvenilirlik ve etkinlik analizi temel alınarak kanıtlanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, HIV enfeksiyonunun yönetilmesi konusunda deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

STRIBILD önerilen dozu günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir (bkz. bölüm 5.2).

Uygulama şekli:

STRIBILD günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Film kaplı tablet çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.
Hasta STRIBILD dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içindeyse STRIBILD'nı en kısa sürede gıdayla birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. Hastanın STRIBILD dozunu unutmasından bu yana 18 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.
Hasta STRIBILD'nı aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta STRIBILD'nı almasından 4 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz alması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz önerisinde bulunmak için herhangi bir veri yoktur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). STRIBILD yaşlı hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Tahmini kreatinin klerensi 70 ml/dak.'ın altında olan hastalarda STRIBILD'na başlanmamalıdır. Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığı ayarlaması gerekeceğinden ve sabit doz kombinasyon tabletiyle gerçekleştirilemeyeceğinden, tahmini kreatinin klerensi STRIBILD tedavisi sırasında 50 ml/dak.'nın altına düşerse STRIBILD kesilmelidir; (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda STRIBILD için doz ayarlaması yapılması gerekmez. STRIBILD, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
HIV ve hepatit B virüsü (HBV) koenfeksiyonu olan hastalarda STRIBILD kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda STRIBILD'nın güvenilirliği ve etkinliği tespit edilmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.
Ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden olaylar veya virolojik cevap kaybı potansiyeli ve olası STRIBILD'na direnç potansiyeli nedeniyle, aşağıda belirtilen ilaçlarla birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5):
• Alfa 1-adrenoreseptör antagonisti: alfuzosin
•Antimikobakteriyel: rifampin, rifabutin
•Ergot türevleri: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin
•GI motilite ajanı: sisaprid
•Bitkisel ürünler: Sarı kantaron

(Hypericum perforatum)

•HMG coA redüktaz inhibitörleri: lovastatin, simvastatin
•Nöroleptik: pimozid
•PDE-5 inhibitörleri: Pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisi için sildenafil ve tadalafil
•Sakinleştirici/uyutucular: oral uygulanan midazolam, triazolam

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mevcut antiretroviral tedavinin HIV'i iyileştirmediği ve STRIBILD kullanımı sırasında cinsel temas veya kanla kontaminasyon yoluyla HIV'i başkalarına bulaştırma riskinin bulunduğu konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. HIV'in bulaşmasını önlemek için uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

STRIBILD, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak kullanılmak üzere endikedir ve diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Kobisistat, elvitegravir ve/veya birlikte uygulanan ürün için değişmiş ve/veya optimum düzeyin altında farmakokinetik dahil potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle STRIBILD, proteaz inhibitörleriyle veya nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleriyle (NNRTI'ler) birlikte kullanılmamalıdır.
STRIBILD, aynı etkin bileşenleri (emtrisitabin veya tenofovir disoproksil (fumarat olarak)) içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. Emtrisitabin ve lamivudin arasındaki benzerlikler nedeniyle, STRIBILD, lamivudin veya diğer sitidin analoglarını içeren ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.5). Kobisistat ve ritonavirin sitokrom P450 (CYP)3A üzerindeki benzer etkileri nedeniyle STRIBILD, ritonavir içeren ürünlerle veya rejimlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. STRIBILD, adefovir dipivoksille birlikte uygulanmamalıdır.

STRIBILD'nın didanozinle birlikte uygulanması:

Tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulama sonrasında didanozin maruziyetinin anlamlı ölçüde artması nedeniyle didanozinle ilgili advers reaksiyon riski artabileceğinden önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

STRIBILD veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalar HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

Böbrek bozukluğu

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonun bileşimiyle böbreklerden atılır. Tenofovir disoproksil fumarat kullanımında böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu, kreatininde yükselme, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
STRIBILD ile tedaviyi başlatmadan önce tüm hastalarda kreatinin klerensinin hesaplanması önerilir. Tahmini kreatinin klerensi < 70 ml/dak. olan hastalarda STRIBILD'na başlanmamalıdır. Böbrek fonksiyonunun (kreatinin klerensi ve serum fosfat) STRIBILD tedavisinin ilk yılında dört haftada bir ve ardından üç ayda bir izlenmesi önerilmektedir. Böbrek bozukluğu açısından risk altında olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
STRIBILD alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) olursa veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak.'a düşerse kan şekeri, kandaki potasyum ve idrardaki glikoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, Seçilen advers reaksiyonların açıklaması). Emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için gerekli doz aralığı ayarlaması sabit doz kombinasyon tabletiyle gerçekleştirilemeyeceğinden, doğrulanmış kreatinin klerensinin < 50 ml/dak. değerine düştüğü veya serum fosfat değerinin < 1.0 mg/dl (0.32 mmol/l) düzeyine düştüğü hastalarda STRIBILD kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Eşzamanlı veya yakın zamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında STRIBILD kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5). STRIBILD ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftada bir izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Kemik etkileri

Faz 3 çalışması GS-US-236-0103'te, STRIBILD grubunda (N = 54) kemik mineral yoğunluğunda (BMD) başlangıçtan 48. Haftaya kadar ortalama yüzde düşüşleri, lumbar omurgada (sırasıyla -%2.6 ve -%3.3) ve kalçada (sırasıyla -%3.1 ve -%3.9) ritonavir takviyeli atazanavir (ATV/r) artı emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (FTC/TDF) grubuyla (N = 66) karşılaştırılabilir niteliktedir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarında, STRIBILD grubunda 9 gönüllüde (%1.3); efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (EFV/FTC/TDF) grubunda 6 gönüllüde (%1.7) ve ATV/r+FTC/TDF grubunda 6 gönüllüde (%1.7) kemik kırıkları meydana gelmiştir.
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın BMD değerinde küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın BMD değerindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişiklikler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha fazladır. Kalçanın BMD değerindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha fazladır. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak anlamlı kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır veya herhangi bir kanıt yoktur.
Kemik anormallikleri (nadiren kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü koenfeksiyonu olan hastalar

Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.
Hekimler, hepatit B virüsüyle (HBV) koenfekte olan hastalarda HIV enfeksiyonunun optimum yönetimi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.
Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, bu tıbbi ürünlere ait ilgili Kısa Ürün Bilgilerine de başvurun.
HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. STRIBILD'nı bırakan HIV ve HBV ile koenfekte hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, STRIBILD'nın güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır. Elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin farmakokinetiği orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmıştır. STRIBILD, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda STRIBILD için doz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastalarda, antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Laktik asidoz

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. İlk semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) benign sindirim semptomları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir.
Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve hepatosteatoz açısından bilinen diğer risk faktörleri (belirli tıbbi ürünler ve alkol dahil) olan hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da özel bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

_

Lipodistrofi

HIV'li hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Mekanizma hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik
değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilgilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoİn uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut ulusal antiretroviral tedavi kullanım önerilerini etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

Antiretroviral kombinasyon tedavisinin (CART) uygulamaya koyulması sırasında, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlatılmasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya CART'ye uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki hastalarda STRIBILD'na ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar STRIBILD ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Yardımcı maddeler

STRIBILD, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu tıbbi ürünü almamalıdır.
Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

STRIBILD elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat içerdiğinden, bu ajanlarla ayrı olarak tanımlanan her etkileşim STRIBILD kullanımı sırasında ortaya çıkabilir. STRIBILD, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak kullanılmak üzere endikedir ve diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle, diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri ve nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri dahil) ilaç-ilaç etkileşimlerine ilişkin bilgiler sunulmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
Kobisistat güçlü bir CYP3A inhibitörüdür ve bir CYP3A substratıdır. STRIBILD'nın esasen CYP3A tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir ve dolayısıyla terapötik etkilerini ve advers olayları artırabilir veya süresini uzatabilir. STRIBILD'nın CYP3A'yı inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması, kobisistat klerensini azaltarak kobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Elvitegravir CYP3A tarafından metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin elvitegravir klerensini artırması beklenmektedir; bu durum elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak STRIBILD terapötik etkisinin kaybına ve direnç gelişmesine neden olabilir.

Eşzamanlı kullanım kontrendikedir:

STRIBILD ile esasen CYP3A tarafından metabolize edilen bazı tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması, bu ürünlerin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilendirilmektedir (bkz. bölüm 4.3).
STRIBILD ile CYP3A'yı indükleyen bazı tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşüşe neden olabilir; bu durum terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine yol açabilir (bkz. bölüm 4.3).

Eşzamanlı kullanım önerilmemektedir:

Sabit bir kombinasyon olarak STRIBILD, bileşenleri olan emtrisitabin veya tenofovir disoproksilden (tenofovir disoproksil fumarat olarak) herhangi birini içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Emtrisitabin ve lamivudin arasındaki benzerlikler nedeniyle, STRIBILD, lamivudin veya diğer sitidin analoglarını içeren ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Kobisistat ve ritonavirin CYP3A üzerindeki benzer etkileri nedeniyle STRIBILD, ritonavir içeren ürünlerle veya rejimlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. STRIBILD, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Didanozin: STRIBILD ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Renal olarak elimine edilen tıbbi ürünler: Emtrisitabin ve tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, STRIBILD'nın böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabet eden (örn. sidofovir) tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, emtrisitabin, tenofovir ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını artırabilir.
Eşzamanlı veya yakın zamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında STRIBILD kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin,
vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 (aldeslökin olarak da adlandırılır) örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir.

Diğer etkileşimler:

STRIBILD bileşenleri ile potansiyel olarak birlikte uygulanan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t" ile, düşüş ile, değişim olmaması ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ile gösterilmektedir). Açıklanan etkileşimler STRIBILD'nın bileşenleriyle ayrı ajanlar olarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veya STRIBILD ile görülebilecek potansiyel ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: STRIBILD'nın ayrı bileşenleri ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUCCdeki ortalama değişim yüzdesi1	STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTı-ıNFEKTıFLER
Antifungaller
Ketokonazol (günde iki kez 200 mg)/Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)2	Elvitegravir: AUC: t %48 Cmin: t %67 Cmaks: ^^ Ketokonazol ve/veya kobisistat konsantrasyonları STRIBILD ile birlikte uygulamada artabilir: t Ketokonazol t Kobisistat	STRIBILD ile birlikte uygulandığında, maksimum günlük ketokonazol dozu 200 mg/gün değerini aşmamalıdır.
Ketokonazol/Emtrisitabin	Etkileşim araştmlmamıştır.
Ketokonazol/Tenofovir disoproksil fumarat	Etkileşim araştmlmamıştır.
İtrakonazol3 Vorikonazol3	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. İtrakonazol ve vorikonazol konsantrasyonları kobisistat ile birlikte uygulandığında artabilir: t İtrakonazol t Vorikonazol	STRIBILD ile birlikte uygulamanın ardından klinik izleme gerekebilir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	Ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks,Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi1	STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Antimikob akteriyeller

Rifabutin (günde bir kez 150 mg)/ Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)/ Kobisistat (günde bir kez 150 mg)
STRIBILD ile rifampisin ve rifabutinin birlikte uygulanması kontrendikedir.
Etkileşim araştmlmamıştır. Etkileşim araştmlmamıştır.
Rifampisin/Elvitegravir/Kobi sistat
Etkileşim araştırılmamıştır. Potent CYP3A indükleyicisi rifampisinle birlikte uygulanması, kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarının önemli düzeyde düşmesine neden olarak terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine yol açabilir. I elvitegravir I kobisistat
Etkileşim araştırılmamıştır.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	Ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi1	STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Rifampisin (günde bir kez	Rifampisin:
600 mg)/Tenofovir	AUC: ^
disoproksil fumarat (günde	Cmaks: ^
bir kez 300 mg)
	Tenofovir:
	AUC: ^
	Cmaks: ^

ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri

AUC, Cmaks,Cmin'deki₁

Makrolid antibiyotikler

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
STRIBILD ile birlikte uygulandığında, klaritromisin ve/veya kobisistat konsantrasyonları değişebilir:
t klaritromisin t kobisistat
Normal böbrek fonksiyonu veya hafif böbrek bozukluğu (ClCr 60-90 ml/dak.) olan hastalarda klaritromisin için doz ayarlaması gerekli değildir. ClCr <90 ml/dak. olan hastalar için klinik izleme önerilir. ClCr değeri <60 ml olan hastalar için alternatif antibakteriyeller düşünülmelidir.
STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
STRIBILD ile birlikte uygulandığında, telitromisin ve/veya kobisistat konsantrasyonları değişebilir:
t telitromisin t kobisistat
STRIBILD ile birlikte uygulandığında klinik izleme önerilir.

ANTıKONVULSANLAR

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
CYP3A indükleyicileri fenobarbital, fenitoin, karbamazepin ve okskarbazepinle birlikte uygulanması, kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarının önemli düzeyde düşmesine neden olarak terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine yol açabilir:
i elvitegravir
i kobisistat
STRIBILD ile birlikte uygulandığında alternatif antikonvülsanlar değerlendirilmelidir.

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	Ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks,Cmin'deki1	STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
Klonazepam Etosuksimid	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. Kobisistat ile birlikte uygulandığında, klonazepam ve etosuksimid konsantrasyonları artabilir: t klonazepam t etosuksimid	STRIBILD ile birlikte uygulandığında klinik izleme önerilir.

AUC, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi¹

GL UKOKORTıKOıDLER

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
CYP3A indükleyicisi deksametazonla birlikte uygulanması, kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarının önemli düzeyde düşmesine neden olarak terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine yol açabilir.
Hasta için potansiyel faydasının sistemik kortikosteroid yan etkileri riskine ağır basmadığı takdirde flutikazon propionatın STRIBILD ile birlikte kullanılması önerilmez.
I elvitegravir
I kobisistat
t flutikazon
STRIBILD uygulandığında alternatif kortikosteroidler değerlendirilmelidir.
İnhale veya oral kortikosteroidlerle STRIBILD kullanımı, hasta için potansiyel faydanın risklere ağır basmadığı takdirde önerilmez.

ANTASıTLER

Magnezyum/alüminyum içeren antasit süspansiyonu (20 mL tek doz)/ Elvitegravir (50 mg tek doz)/ Ritonavir (100 mg tek doz)
Magnezyum/alüminyum içeren antasit süspansiyonu (20 mL tek
doz)/Emtrisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat
Elvitegravir (± 2 saat sonra antasit süspansiyonu): AUC: ^
^Cmin^: ^ ^Cmaks^: ^
Elvitegravir (eşzamanlı
uygulama):
AUC: i %45
Cmin: i %41
C„,aks: i %47
Etkileşim araştırılmamıştır
Elvitegravir plazma konsantrasyonları, gastrik pH düzeyindeki değişiklikler nedeniyle değil, GI kanaldaki lokal kompleks oluşumu nedeniyle antasitlerde daha düşüktür. STRIBILD ile antasit uygulaması arasında en az 2 saat olması önerilir. Diğer asit azaltan ajanlar (örn. H2 reseptörü antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri) hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar.
Metadon/Elvitegravir/Kobisis tat
Metadon/Emtrisitabin
Metadon/Tenofovir disoproksil fumarat
Etkileşim araştırılmamıştır Etkileşim araştınimamıştır.
Metadon: AUC: ^
^Cmin^: ^ ^Cmaks^: ^
Tenofovir: AUC: ^
^Cmin^: ^ ^Cmaks^: ^
Bazı hastalarda metadon idame tedavisinin ayarlanması
gerekebileceğinden klinik izleme önerilir.

ORAL KONTRASEPTıFLER

Etinilestradiol (günde bir kez 0.025 mg)/
Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)/ Kobisistat (günde bir kez 150 mg)⁴
STRIBILD ve etinilestradiol içeren bir hormonal oral kontraseptif birlikte uygulandığında, etinilestradiolun düşük plazma konsantrasyonlarına neden olmuştur.
STRIBILD ile bir hormonal kontraseptif birlikte uygulanırken dikkat edilmelidir. Hormonal kontraseptif en az 30 mcg etinilestradiol içermelidir.
Progesteron maruziyetindeki önemli artışların uzun süreli etkileri bilinmemektedir. STRIBILD ile başka progestajenler veya 25 mcg'dan az etinilestradiol içeren oral kontraseptiflerin veya hormonal kontraseptiflerin birlikte uygulanması

ANTıARITMIK ILAÇLAR
Digoksin	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.	Digoksin STRIBILD ile birlikte kullanıldığında digoksin düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Terapötik alanlara göre	• Ilaç düzeyleri üzerindeki	STRIBILD ile birlikte
tıbbi ürün	etkileri	uygulamaya ilişkin öneriler
	AUC, Cmaks, Cmin'deki
	ortalama değişim yüzdesi1
Amiodaron	STRIBILD bileşenleriyle	Bu ajanlar STRIBILD ile
Disopiramid	etkileşim araştırılmamıştır.	birlikte uygulandığında
Flekainid		dikkat edilmelidir ve klinik
Sistemik lidokain meksiletin	Kobisistat ile birlikte	izleme önerilir.
Propafenon	uygulandığında, bu
Kinidin	antiaritmik ilaçların
	konsantrasyonları artabilir:
	t Amiodaron
	t Disopiramid
	t Flekainid
	t Sistemik lidokain
	meksiletin
	t Propafenon
	t Kinidin
ANTIHIPERTANSIFLER
Metoprolol	STRIBILD bileşenleriyle	Kobisistat ile birlikte
Tomolol	etkileşim araştırılmamıştır.	uygulandığında, beta
		blokerlerin konsantrasyonları
	Beta blokerlerin	artabilir. Bu ajanlar
	konsantrasyonları kobisistat	STRIBILD ile birlikte
	ile birlikte uygulandığında	uygulandığında klinik izleme
	artabilir:	önerilir ve dozun düşürülmesi
	t Metoprolol	gerekebilir.
	t Tomolol
Amlodipin	STRIBILD bileşenleriyle	Kobisistat ile birlikte
Diltiazem	etkileşim araştırılmamıştır.	uygulandığında kalsiyum
Felodipin		kanalı blokerlerinin
Nikardipin	Kobisistat ile birlikte	konsantrasyonları artabilir.
Nifedipin	uygulandığında kalsiyum	STRIBILD ile birlikte
Verapamil	kanalı blokerlerinin	uygulandığında dikkat
	konsantrasyonları artabilir:	edilmelidir ve klinik izleme
		önerilir.
	t Amlodipin
	t Diltiazem
	t Felodipin
	t Nikardipin
	t Nifedipin
	t Verapamil

ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri

AUC, Cmaks,Cmin'deki₁

ENDOTELIN RESEPTÖR ANTAGONISTLERI

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
STRIBILD ile birlikte uygulanması, düşük elvitegravir ve/veya kobisistat maruziyetlerine ve terapötik etki kaybına neden olabilir:
t bosentan
i elvitegravir
i kobisistat

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri AUC, Cmaks,Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi1	STRIBILD ile birlikte uygulamaya ilişkin öneriler
ANTıKOAGULANLAR
Varfarin	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. STRIBILD ile birlikte uygulandığında, varfarin konsantrasyonları etkilenebilir: t veya 1 varfarin	STRIBILD ile birlikte uygulandığında varfarin konsantrasyonları etkilenebilir. STRIBILD ile birlikte uygulandığında uluslararası normalize oranın (INR) izlenmesi önerilir.
ıNHALE BETA AGONıST
Salmeterol	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. STRIBILD ile birlikte uygulanması, salmeterolün yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilidir: t Salmeterol	Salmeterolün STRIBILD ile eşzamanlı uygulanması önerilmez.
HMG CO-A REDUKTAZıNH	HBıTORLERı
Rosuvastatin (10 mg tek doz)/ Elvitegravir (150 mg tek doz)/ Kobisistat (150 mg tek doz)	Elvitegravir: AUC: ^ Cmin: ^ Cmaks: ^ Rosuvastatin: AUC: t %38 Cmin: % Uygulanamaz C„,aks: t %89	Elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında, rosuvastatin konsantrasyonları geçici olarak artar. Rosuvastatin STRIBILD ile birlikte uygulandığında doz modifikasyonu gerekmez.
Rosuvastatin/Emtrisitabin	Etkileşim araştınimamıştır.
Rosuvastatin/Tenofovir disoproksil fumarat	Etkileşim araştınimamıştır.
Atorvastatin	STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. Atorvastatin konsantrasyonları elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında geçici olarak artabilir: t Atorvastatin	STRIBILD ile birlikte uygulandığında, dikkatli izlemeyle mümkün olan en düşük atorvastatin dozuyla başlanır.

AUC, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi¹

FOSFODIESTERAZ TIP 5 (PDE-5) INHIBITÖRLERI

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
PDE-5 inhibitörleri esasen CYP3A tarafından metabolize edilir. STRIBILD ile birlikte uygulanması, sildenafil ve tadalafilin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olarak PDE-5 inhibitörüyle ilişkili advers reaksiyonlara yol açabilir:
t Sildenafil t Tadalafil t Vardenafil
STRIBILD ve sildenafil ile tadalafilin pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için birlikte uygulanması kontrendikedir. Erektil disfonksiyon tedavisi için 48 saatte bir en fazla 25 mg sildenafil; 72 saatte bir en fazla 2.5 mg vardenafil veya 72 saatte bir en fazla 10 mg tadalafil tek dozunun STRIBILD ile birlikte uygulanması önerilir.

ANALEPTIKLER

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır. CYP3A indükleyicisi modafinilin birlikte uygulanması, kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarının önemli düzeyde düşmesine neden olarak terapötik etki kaybına ve direnç gelişmesine yol açabilir:
CYP3A indükleyicisi modafinilin birlikte uygulanması, kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarının önemli düzeyde düşmesine neden olarak terapötik etki kaybına ve direnç gelişmesine yol açabilir.
STRIBILD ile birlikte uygulandığında alternatif analeptikler değerlendirilmelidir.

ANTIDEPRESANLAR

Seçici Serotonin Geri Alım İnhibitörleri (SSRI'ler)
STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
Kobisistat ile birlikte uygulandığında, bu antidepresan maddelerin konsantrasyonları artabilir:
t SSRI'ler
SSRI sınıfındaki çoğu ilaç için doz titrasyonu gerekebilir.

AUC, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi¹

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
Kobisistat ile birlikte uygulandığında, trazodon konsantrasyonları artabilir:
t Trazodon
STRIBILD ile birlikte trazodon uygulandığında doz azaltımı değerlendirilmelidir.

ıMMUNOSUPRESANLAR

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
Kobisistat ile birlikte uygulandığında, bu immünosüpresan ajanların konsantrasyonları artabilir:
t Siklosporin t Rapamisin t Sirolimus t Takrolimus
Kobisistat ile birlikte uygulandığında, bu immünosüpresan ajanların konsantrasyonları artabilir. STRIBILD ile birlikte uygulandığında terapötik izleme önerilir.

NOROLEPTıKLER

STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
Pimozid esasen CYP3A tarafından metabolize edilir. STRIBILD ile birlikte uygulanması, pimozidin yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilidir:
t Perfenazin t Pimozid t Risperidon t Tiyoridazin
STRIBILD ve pimozidin birlikte uygulanması kontrendikedir. Diğer nöroleptikler için, STRIBILD ile birlikte uygulandığında nöroleptik dozunun düşürülmesi değerlendirilir.

ilaç düzeyleri üzerindeki etkileri

AUC, Cmaks,Cmin'deki₁

SAKıNLEŞTıRıCı/UYUTUC

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Oral uygulanan midazolam
Triazolam
Zolpidem
STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
Midazolam ve triazolam esasen CYP3A tarafından metabolize edilir. STRIBILD ile birlikte uygulanması, bu ilaçların yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilidir:
t Buspiron t Klorazepat t Diazepam t Estazolam t Flurazepam
t Oral uygulanan midazolam t Triazolam t Zolpidem
Midazolam ve triazolam esasen CYP3A tarafından metabolize edilir. STRIBILD ile birlikte uygulanması, bu ilaçların yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olabilir; bu durum, ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden reaksiyon potansiyeliyle ilişkilidir.
STRIBILD ile oral uygulanan midazolam ve triazolamın birlikte uygulanması kontrendikedir. Diğer sakinleştiricilerin/ uyutucuların kullanılması durumunda doz azaltılması gerekebilir ve konsantrasyonun izlenmesi önerilir.

ANTıGUT ILAÇLAR

Kolşisin
STRIBILD bileşenleriyle etkileşim araştırılmamıştır.
STRIBILD ile birlikte uygulanması bu ilacın plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir:

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

STRIBILD kullanımı etkili kontrasepsiyonla birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

STRIBILD'nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili klinik veri bulunmamaktadır veya sınırlı klinik veri bulunmaktadır. Ancak, gebe kadınlarda elde edilen makul miktarda veri (300 ile 1000 arasında gebelik sonucu) emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat ile ilgili malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.
Hayvanlarda yapılan çalışmalar, elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
STRIBILD yalnızca potansiyel faydanın potansiyel riske ağır basması durumunda gebelikte kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Elvitegravirin veya kobisistatın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ve tenofovirin insan sütüne geçtiği gösterilmiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Dolayısıyla STRIBILD emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
HIV'in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile enfekte kadınların hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

STRIBILD'nın fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verileri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumaratın fertilite üzerinde zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir.

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkileriyle ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, STRIBILD tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8Istenmeyen etkiler

Güvenilirlik profilinin özeti

Muhtemelen STRIBILD ile ilgili olduğu veya olabileceği düşünülen en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%16) ve ishaldir (%12) (GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 klinik çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler).
Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. STRIBILD alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
Tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması).

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 klinik çalışmalarından alınan STRIBILD advers reaksiyonları aşağıdaki Tablo 2'de vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşı ortaya çıkan diğer advers reaksiyonlar aşağıdaki Tablo 3'te vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın değil (> 1/1000 ila < 1/100) veya seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarından elde edilen deneyime dayanılarak STRIBILD ile ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık1	STRIBILD
Psikiyatrik hastalıklar;
Yaygın	depresyon, uykusuzluk, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıklar:
Çok yaygın	baş ağrısı
Yaygın	baş dönmesi
Gastrointestinal bozukluklar;
Çok yaygın	ishal, bulantı
Yaygın	kusma, karın ağrısı, dispepsi, gaz
Deri ve subkütan doku hasta	ık:
Yaygın	döküntü
Renal ve üriner hastalıklar:
Yaygın değil	böbrek yetmezliği2, edinilmiş Fanconi sendromu2, kan kreatinin düzeyinde artış2
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:
Çok yaygın	yorgunluk

¹Advers reaksiyonların sıklığı, araştırıcı tarafından rapor edilen çalışma ilacıyla ilişkiden bağımsız olarak, tüm tedaviyle ortaya çıkan advers olayları temel almaktadır. ² Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Tablo 3: Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden alınan, diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisine karşı ortaya çıkan diğer advers reaksiyonların tablo halindeki özeti.

Sıklık	Emtrisitabin	Tenofovir disoproksil fumarat
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın:	nötropeni
Yaygın değil:	anemi1
immün sistem hastalıkları:
Yaygın:	alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın:		hipofosfatemi2
Yaygın:	hiperglisemi, hipertrigliseridemi
Yaygın değil:		hipokalemi2
Seyrek:		laktik asidoz3
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın:	pankreatik amilaz artışı dahil amilaz düzeylerinde artış, serum lipazda artış	karında şişkinlik
Yaygın değil:		pankreatit3
Hepatobiliyer hastalıklar:
Yaygın:	serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeyinde ve/veya serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyinde artış, hiperbilirubinemi	transaminazlarda artış
Seyrek:		hepatik steatoz3, hepatit
Yaygın:	vezikülobüllöz döküntü, püstüler döküntü, makülopapüler döküntü, pruritus, ürtiker, cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı)1
Yaygın değil:	anjiyoödem4
Seyrek:		anjiyoödem
Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu hastalıkları:
Çok yaygın:	kreatin kinazda artış
Yaygın değil:		rabdomiyoliz2, kas güçsüzlüğü3
Seyrek:		osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)2,4, miyopati2
Renal ve üriner hastalıklar:
Yaygın değil:		kreatininde artış, proteinüri
Seyrek:		böbrek yetmezliği (akut ve kronik), akut tübüler nekroz, Fanconi sendromu dahil

		proksimal renal tübülopati, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)4, nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:
Çok yaygın:		asteni
Yaygın:	ağrı, asteni

Pediyatrik hastalara emtrisitabin uygulandığında anemi yaygın olarak ve cilt renginde bozulma (pigmentasyon artışı) çok yaygın olarak gözlenmiştir.
²Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.
³Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

4Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetim sürecinde tanımlanmıştır ancak yetişkinlerdeki randomize, kontrollü klinik çalışmalarda veya pediyatrik HIV klinik çalışmalarında emtrisitabin için veya tenofovir disoproksil fumarata ilişkin randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat kapsamlı erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü klinik çalışmalarda (n = 1563) emtrisitabine maruz kalan veya randomize kontrollü klinik çalışmalarda ve kapsamlı erişim programında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Böbrek bozukluğu;Güvenilirlik profilinin özeti).

GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Çalışmalarında 48 hafta süreyle STRIBILD alan 701 hastadan 4 hastada STRIBILD'ın kesilmesine neden olan proksimal renal tübüler hasarla tutarlı laboratuvar bulgularıyla birlikte renal olaylar rapor edilmiştir. Bu bulgular, STRIBILD'nın kesilmesinin ardından klinik sekel olmaksızın büyük oranda geri döndürülmüştür. Bu 4 hastada başlangıçta ya böbrek bozukluğu vardır ya da hastalar böbrek bozukluğu riski taşımaktadır (bkz. bölüm 4.4).
Renal glomerüler fonksiyonu etkilemeksizin kreatinin tübüler sekresyonun inhibisyonu nedeniyle, STRIBILD'nın kobisistat bileşeninin tahmini kreatinin klerensini düşürdüğü gösterilmiştir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Çalışmalarında, tahmini kreatinin klerensi STRIBILD tedavisinin erken aşamalarında gözlenmiş ve daha sonra stabilize olmuştur. 48 haftalık tedavi sonrasında Cockcroft-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) ortalama değişiklik, STRIBILD için -13.4 ± 14.9 ml/dak; EFV/FTC/TDF için -1.6 ± 16.5 ml/dak ve ATV/r+FTC/TDF için -9.3 ± 15.8 ml/dak'dır.

Didanozinle etkileşim;

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofii ve metabolik anormallikler;

CART, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
CART, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

CART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya CART'ye uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

18 yaş altı çocuklara ilişkin güvenilirlik verileri yetersizdir. STRIBILD bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Diğer özel popülasyonlar

Yaşlılar:

STRIBILD, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar STRIBILD ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, STRIBILD ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HIV ile enfekte ve HBV ile koenfekte olan hastalarda, tedavinin kesilmesinden sonra hepatitle ilgili klinik kanıtlar ve laboratuvar kanıtları ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli (bkz. bölüm 4.8) ve gereken şekilde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
STRIBILD doz aşımı için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir. Emtrisitabin dozunun en fazla %30'u ile tenofovir dozunun yaklaşık %10'u hemodiyalizle uzaklaştırılabilir. Emtrisitabin veya tenofovirin peritoneal diyaliz ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar. ATC kodu: J05AR09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Elvitegravir, HIV-1 integrazın sarmal aktarım inhibitörüdür ve viral replikasyon için gerekli bir HIV-1 kodlu enzimdir. İntegrazın inhibisyonu, HIV-1 DNA'sının konak genomik DNA'sına entegrasyonunu önleyerek HIV-1 provirüs oluşumunu ve viral enfeksiyonun yayılmasını engeller. Elvitegravir insan topoizomerazları I veya II'yi inhibe etmez.
Kobisistat CYP3A alt ailesine ait seçici, mekanizma bazlı bir sitokrom P450 inhibitörüdür. CYP3A aracılı metabolizmanın kobisistat tarafından inhibisyonu, biyoyararlanımın sınırlı olduğu ve yarı ömrün CYP3A'ya bağlı metabolizma ile kısaldığı durumlarda elvitegravir gibi CYP3A substratlarının sistemik maruziyetini artırır.
Emtrisitabin, sitidinin bir nükleozid analogudur. Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak adenozin monofosfatın bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analogu olan tenofovire dönüştürülür. Emtrisitabin ve tenofovir insan immün yetmezlik virüsüne (HIV-1 ve HIV-2) ve hepatit B virüsüne karşı spesifik aktivite gösterir.
Emtrisitabin ve tenofovir, sellüler enzimlerle fosforile edilerek, sırasıyla emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfatı oluşturur.

İn vitro

çalışmalar, emtrisitabin ve tenofovirin hücrelerde birleştirildiğinde tamamen fosforile edilebildiğini göstermiştir. Emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat, HIV-1 revers transkriptazı rekabetçi bir şekilde inhibe ederek, DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olur.
Emtrisitabin trifosfat ve tenofovir difosfat memeli DNA polimerazlarının zayıf inhibitörleridir ve

in vivoin vitro

olarak mitokondriyal toksisiteye ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır.

İn vitro antiviral aktivite

Elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumaratın üçlü kombinasyonu hücre kültüründe sinerjist aktivite göstermiştir. Antiviral sinerji, kobisistat varlığında test edildiğinde elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir için korunmuştur.
Elvitegravirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücrelerinde, monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiştir ve %50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0.02 ile 1.7 nM aralığındadır. Elvitegravir, HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O'ya karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC5₀ değerleri 0.1 ile 1.3 nM aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı aktivite göstermiştir (0.53 nM EC5₀). EVG'nin ikili ilaç kombinasyon çalışmalarında antiretroviral ilaçlarla antiviral aktivitesi, nükleoz(t)id revers transkriptaz inhibitörleriyle (NRTI'ler) (abakavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin); nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleriyle (NNRTI'ler) (efavirenz, etravirin veya nevirapin); proteaz inhibitörleriyle (PI'ler) amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir veya tipranavir; integraz sarmal aktarım inhibitörü raltegravir; füzyon inhibitörü enfuvirtidle veya CCR5 ko-reseptör antagonisti maravirok ile kombine edildiğinde katkısal ila sinerjistiktir. Bu kombinasyonlar için antagonizm gözlenmemiştir.
Kobisistat saptanabilir anti-IV aktivitesine sahip değildir ve elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovirin antiviral etkilerini antagonize etmez veya artırmaz.
Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC5₀ değerleri 0.0013 ile 0.64 ^.M aralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G'ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 0.075 ^.M aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.007 ile 1.5 ^.M aralığındadır).
Emtrisitabinin NRTI'lerle (abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir ve zidovudin), NNRTI'lerle (delavirdin, efavirenz, nevirapin ve rilpivirin), PI'lerle (amprenavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir) ve integraz sarmal aktarım inhibitörü elvitegravirle birlikte uygulandığı ikili ilaç kombinasyonu çalışmalarında katkısal ila sinerjistik etkiler gözlenmiştir. Bu kombinasyonlar için antagonizm gözlenmemiştir.
Tenofovirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, primer monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir için EC5₀ değerleri 0.04 ile 8.5 ^.M aralığındadır. Tenofovir HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O'ya karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0.5 ile 2.2 ^.M aralığındadır) ve HIV-2'ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 1.6 ile 5.5 ^.M aralığındadır).
Tenofovirin NRTI'lerle (abakavir, didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin), NNRTI'lerle (delavirdin, efavirenz, nevirapin ve rilpivirin), PI'lerle (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir) ve integraz sarmal aktarım inhibitörü elvitegravirle birlikte uygulandığı ikili ilaç kombinasyonu çalışmalarında katkısal ila sinerjistik etkiler gözlenmiştir. Bu kombinasyonlar için antagonizm gözlenmemiştir.

Direnç

Hücre kültüründe

İn vitro

olarak ve bazı HIV-1 ile enfekte hastalarda, emtrisitabinle RT'de M184V veya M184I substitüsyonu veya tenofovirle RT'de K65R substitüsyonu gelişmesi nedeniyle emtrisitabine veya tenofovire direnç gözlenmiştir. M184V/I mutasyonuyla ilgili emtrisitabine dirençli virüsler, lamivudine çapraz direnç göstermiştir ancak didanozin, stavudin, tenofovir ve zidovudine duyarlılığı korumuştur. K65R mutasyonu abakavir, stavudin veya didanozin ile de seçilebilir ve bu ajanlar artı lamivudin, emtrisitabin ve tenofovire karşı azalmış duyarlılığa yol açar. K65R mutasyonu barındıran HIV-1'li hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan kaçınılmalıdır.
M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonu içeren üç veya daha fazla timidin analoguyla ilişkili mutasyon (TAM) gösteren HIV-1 enfeksiyonlu hastalar tenofovir disoproksil fumarata karşı azalmış duyarlılık göstermiştir.
Hücre kültüründe elvitegravire karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları seçilmiştir. Elvitegravire karşı azalmış duyarlılık, yaygın olarak T66I, E92Q ve Q148R integraz mutasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir. Hücre kültürü seçiminde gözlenen ilave integraz mutasyonları H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ve R263K'yi içermiştir. Elvitegravir, T66A/K, Q148H/K ve N155H seçilen raltegravir mutasyonlarına

in vitro

çapraz direnç göstermiştir.
Elvitegravire dirençli virüsler, mutasyon türüne ve sayısına bağlı olarak integraz sarmal aktarım inhibitörü raltegravire farklı derecelerde çapraz direnç gösterir. T66I/A mutasyonlarını eksprese eden virüsler raltegravire duyarlılığı korurken, diğer modellerin çoğu raltegravire karşı azalmış duyarlılık gösterir.
Antiviral aktivite eksikliği nedeniyle kobisistatla

in vitro

direnç gösterilememiştir.
Elvitegravire dirençli HIV-1 izolatları ve emtrisitabin veya tenofovir için veya emtrisitabin veya tenofovire dirençli varyantlar ve elvitegravir için anlamlı çapraz direnç gösterilmemiştir. Elvitegravire dirençli HIV-1 izolatları ile raltegravir arasında ve emtrisitabine dirençli izolatlarla lamivudin arasında önemli çapraz direnç gözlenmiştir. Bu hasta izolatları PI'lere, NNRTI'lere ve diğer NRTI'lerin çoğuna duyarlılığı korumuştur.

Daha Önce Tedavi Görmemiş Hastalarda

GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3 çalışmalarında STRIBILD alan daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların havuzlanmış analizinde, virolojik başarısızlığı doğrulanan veya 48. Haftada veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1 RNA değeri > 400 kopya/mL olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarında genotipleme işlemi yapılmıştır. 48. Hafta itibariyle, eşleştirilmiş başlangıç ve STRIBILD tedavi başarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 25 gönüllünün 13'ünde 1 veya daha fazla primer elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovir direnciyle ilişkili substitüsyon gelişimi gözlenmiştir (%1.9; 13/701 gönüllü). Ortaya çıkan en yaygın substitüsyonlar revers transkriptazda M184V/I (n=12) ve K65R (n=4) ile integrazda T66I (n=2), E92Q (n=8), Q148R (n=3) ve N155H'dir (n=3). Her biri tek vakada olmak üzere primer INSTI direnç mutasyonuna ek olarak gelişen diğer integraz mutasyonları H51Y, L68V, G140C, E157Q ve S153A'dır. Elvitegravire direnç mutasyonu geliştiren gönüllülerin çoğu, emtrisitabine ve elvitegravire mutasyon geliştirmiştir. Direnç analizi popülasyonundaki gönüllülerin fenotipik analizinde, 11/25 (%44) hasta elvitegravire azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatlarına sahiptir; 12/25 (%48) hasta emtrisitabine azalmış duyarlılık ve 2/25 (%8) hasta tenofovire azalmış duyarlılık göstermiştir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler

:
Kobisistatın elektrokardiyografik etkileri 40 sağlıklı yetişkin gönüllü üzerinde gerçekleştirilen bir çalışmayla belirlenmiştir. Kobisistat, önerilen terapötik dozun 2 ve 4 kat üzerindeki maruziyet değerlerinde QTcF aralığını uzatmamıştır. Dozlamadan 3 ila 5 saat sonra Cmaks yakınında PR aralığında hafif bir artış (+9.6 msan) görülmüştür. Bu bulgu klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.
126 sağlıklı gönüllüyle gerçekleştirilen kapsamlı bir QT/QTc çalışmasında, terapötik veya önerilen terapötik dozun yaklaşık 2 katı değerindeki supraterapötik dozda elvitegravir, QT/QTc aralığını etkilememiştir ve PR aralığını uzatmamıştır.

Klinik deneyim

Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda:

STRIBILD'nın etkinliği, daha önce tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda (n=1408) gerçekleştirilen 2 randomize, çift kör, aktif kontrollü, Faz 3 çalışmasından (GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103) elde edilen 48 haftalık verilerin analizini temel almaktadır.
GS-US-236-0102 Çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olan ve daha önce antiretroviral tedavi görmemiş yetişkin hastalara günde bir kez STRIBILD tedavisi veya günde bir kez efavirenz/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (EFV/FTC/TDF) sabit doz kombinasyon tedavisi uygulanmıştır. GS-US-236-0103 Çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olan ve daha önce antiretroviral tedavi görmemiş yetişkin hastalara günde bir kez STRIBILD tedavisi veya ritonavir takviyeli atazanavir (ATV/r) artı emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat
(FTC/TDF) sabit doz kombinasyon tedavisi uygulanmıştır. Her iki çalışma için 48. haftada virolojik cevap oranı her iki tedavi kolunda değerlendirilmiştir. Virolojik cevap, saptanamayan viral yük (<50 HIV-1 RNA kopya/ml) elde edilmesi olarak tanımlanmıştır.
GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 çalışmaları için 48. Haftada başlangıç özellikleri ve tedavi sonuçları sırasıyla Tablo 4 ve 5'te sunulmaktadır.

Tablo 4: GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Çalışmalarında Daha Önce Antiretroviral Tedavi Görmemiş HIV-1 ile Enfekte Yetişkin Gönüllülerin Demografik ve Başlangıç Özellikleri

	GS-US-236-0102 Çalışması		GS-US-236-010:	Çalışması
	STRIBILD n=348	EFV/FTC/TDF n=352	STRIBILD n=353	ATV/r + FTC/TDF n=355
Demografik özellikler
Medyan yaş, yıl (aralık)	38.0 (18-67)		38.0 (19-72)
Cinsiyet
Erkek	%89		%90
Kadın	%11		%10
Etnik köken
Beyaz	%63		%74
Siy ah/Afrikalı Amerikalı	%28		%17
Asyalı	%2		%5
Diğer	%7		%4
Başlangıç hastalık özellikleri®
Medyan başlangıç plazma HIV-1 RNA (aralık) log10 kopya/ml	4.8 (2.6-6.5)		4.8 (1.7-6.6)
Viral yükü > 100,000 kopya/ml olan gönüllülerin yüzdesi	33		40
Medyan başlangıç CD4+ hücre sayımı (aralık), x 106 hücre/l	386 (3-1348)		370 (5-1132)
CD4+ hücre sayımı < 200 hücre/mm3 olan gönüllülerin yüzdesi	13		13

a Hastalar her iki çalışmada başlangıç HIV-1 RNA değerlerine göre tabakalandırılmıştır.

Tablo 5: GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 çalışmalarının 48. haftada randomize tedavi virolojik sonuçları^a

	GS-US-236-0]	102 Çalışması	GS-US-236-0103 Çalışması
	STRIBILD	EFV/FTC/TDF	STRIBILD	ATV/r +
	n=348	N=352	n=353	FTC/TDF n=355
Virolojik Başarı HIV-1 RNA < 50	%88	%84	%90	%87
kopya/ml
Tedavi farkı	%3.6 (%95 CI =	= -%1.6, %8.8)	%3.0 (%95 CI = -	%1.9, %7.8)
Virolojik başarısızlıkb	%7	%7	%5	%5
48. hafta penceresinde virolojik veri yok
AE veya Ölüm	%3	%5	%3	%5
Nedeniyle Çalışma
İlacını Bırakanlarc
Diğer Nedenlerle Çalışma İlacını	%2	%3	%2	%3
Bırakanlar ve Mevcut
Son HIV-1 RN^
< 50 kopya/mLd
Pencere Sırasında	%0	%0	%0	%0
Eksik Verisi Olan
Ancak Çalışma İlacını Alanlar

a.48. Hafta penceresi 309. Gün ile 378. Gün (dahil olarak) arasındadır.
b.48. Hafta penceresi >50 kopya/mL değerine sahip gönüllüleri, etkinlik eksikliği veya kaybı nedeniyle tedaviyi erken bırakan gönüllüleri, advers olay, ölüm veya etkinlik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle tedaviyi bırakan gönüllüleri ve tedaviyi bıraktığı sırada viral değeri >50 kopya/mL olan gönüllüleri kapsamaktadır.
c.Belirtilen pencerede tedaviye ilişkin virolojik veri alınmamasına yol açması durumunda, 1. Günden itibaren zaman penceresi süresince herhangi bir zaman noktasında advers olay veya ölüm nedeniyle tedaviyi bırakan hastaları kapsamaktadır.
d.Advers olay, ölüm veya etkinlik eksikliği veya kaybı dışındaki nedenlerle (örn. olurun geri çekilmesi, takip edilememe vb.) tedaviyi bırakan gönüllüleri kapsamaktadır.
STRIBILD, efavirenz/emtrisitabin/tenofovir DF ile karşılaştırıldığında ve atazanavir/ritonavir + emtrisitabin/tenofovir DF ile karşılaştırıldığında < 50 kopya/mL HIV-1 RNA değerine ulaşma noninferiyorite kriterini karşılamıştır.
GS-US-236-0102 Çalışmasında, 48. Haftada CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış, STRIBILD ile tedavi edilen hastalarda 239 hücre/mm³'tür; EFV/FTC/TDF ile tedavi edilen hastalarda ise 206 hücre/mm³'tür. GS-US-236-0103 Çalışmasında, 48. Haftada CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama artış STRIBILD ile tedavi edilen hastalarda 207 hücre/mm³'tür; ATV/r+FTC/TDF ile tedavi edilen hastalarda ise 211 hücre/mm³'tür.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, HIV-1 enfeksiyonu olan bir veya daha fazla pediyatrik popülasyon alt kümesinde STRIBILD çalışmalarının sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim

HIV-1 ile enfekte gönüllülerde gıdayla birlikte STRIBILD oral uygulamasının ardından, elvitegravir pik plazma konsantrasyonları dozdan 4 saat sonra; kobisistat için dozdan 3 saat sonra; emtrisitabin için dozdan 3 saat sonra ve tenofovir için tenofovir disoproksil fumaratın hızlı dönüşümünün ardından 2 saat sonra gözlenmiştir. HIV-1 ile enfekte gönüllülerde STRIBILD çoklu dozlarından sonra kararlı durum ortalama Cmaks, AUCtau ve Ctrough (ortalama ± SD) değerleri elvitegravir için sırasıyla 1.7 ± 0.39 ^g/ml, 23 ± 7.5 ^g*sa/ml ve 0.45 ± 0.26 ^g/ml'dir; bu değerler ~ 10 inhibitör oranı sağlamıştır (Ctrough oranı: doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilen IC95). İlgili kararlı durum ortalama Cmaks, AUC tau ^{ve C}trough (ortalama ± SD) değerleri kobisistat için 1.1 ± 0.40 ^g/ml, 8.3 ± 3.8 ^g*sa/ml ve 0.05 ± 0.13 ^g/ml; emtrisitabin için 1.9 ± 0.5 ^g/ml, 13 ± 4.5 ^g*sa/ml ve 0.14 ± 0.25 ^g/ml; tenofovir için 0.45 ± 0.16 ^g/ml, 4.4 ± 2.2 ^g»sa/ml ve 0.1 ± 0.08 ^g/ml'dir.
Açlık koşullarına göre, STRIBILD'nın hafif bir öğünle (~373 kcal, %20 yağ) veya yüksek yağ içerikli bir öğünle (~800 kcal, %50 yağ) birlikte uygulanması, elvitegravir ve tenofovir maruziyetinde artışa neden olmuştur. Elvitegravir için Cmak_s ve AUC değerleri hafif öğünle sırasıyla %22 ve %36 artmış; yüksek yağ içerikli öğünle ise %56 ve %91 artmıştır. Tenofovirin Cmak_s ve AUC değerleri hafif öğünle sırasıyla %20 ve %25 artarken Cmak_s değeri etkilenmemiştir ve AUC değeri yüksek yağ içerikli öğünle %25 artmıştır. Kobisistat maruziyetleri hafif öğünle etkilenmemiştir ve yüksek yağ içerikli öğünle Cmaks ve AUC değerlerinde sırasıyla %24 ve %18'lik hafif bir düşüş görülmekle birlikte, elvitegravir üzerindeki farmako zenginleştirici etkisinde farklılık gözlenmemiştir. Emtrisitabin maruziyetleri hafif veya yüksek yağ içerikli öğünden etkilenmemiştir.

Dağılım

Elvitegravir insan plazma proteinlerine %98-99 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ng/ml ile 1,600 ng/ml aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Ortalama plazma/kandaki ilaç konsantrasyonu oranı 1.37'dir. Kobisistat insan plazma proteinlerine %97-98 oranında bağlanır ve ortalama plazma/kandaki ilaç konsantrasyonu oranı 2'dir.
İntravenöz uygulama sonrasında emtrisitabinin ve tenofovirin dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 1,400 ml/kg ve 800 ml/kg'dır. Emtrisitabin veya tenofovir disoproksil fumaratın oral yoldan uygulanmasından sonra, emtrisitabin ve tenofovir vücutta geniş ölçüde dağıtılır. Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine

in vitroin vitro

protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve 7.2'den daha azdır.

Biy otransformasy on

Elvitegravir birincil olarak CYP3A yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar ve ikincil olarak UGT1A1/3 enzimleri yoluyla glukuronidasyona uğrar. Takviyeli [¹⁴C]elvitegravirin oral yoldan uygulamasından sonra, elvitegravir plazmadaki baskın türdür ve dolaşımdaki radyoaktivitenin ~%94'ünü temsil eder. Aromatik ve alifatik hidroksilasyon veya glukuronidasyon metabolitleri çok düşük düzeylerde bulunmaktadır, önemli ölçüde düşük anti-HIV aktivitesi gösterir ve elvitegravirin genel antiviral aktivitesine katkıda bulunmaz.
Kobisistat CYP3A ve/veya CYP2D6 aracılı oksidasyon yoluyla metabolize edilir ve glukuronidasyona uğramaz. [¹⁴C]Kobisistatın oral yoldan uygulanmasından sonra, p bulunan dolaşımdaki radyoaktivitenin %99'u değişmemiş kobisistattır.
İn vitro çalışmalar, emtrisitabinin insan CYP450 enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [¹⁴C]Emtrisitabin uygulamasının ardından, idrarda (~ %86) ve dışkıda (~ %14) emtrisitabin dozu tamamen geri kazanılmıştır. Dozun yüzde on üçü, idrarda üç varsayılan metabolit olarak geri kazanılmıştır. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol parçacığının 3'-sülfoksit diastereomer (dozun ~ %9'u) oluşturacak şekilde oksidasy onunu ve 2'-O-glukuronid (dozun ~ %4'ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonu kapsamaktadır. Başka bir metabolit tanımlanamamıştır.
İn vitro çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratın ve tenofovirin CYP450 enzimlerine yönelik substratlar olmadığı belirlenmiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan ana insan CYP450 izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir. Tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiği CYP1A1/2 dışında, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi olmamıştır.

Eliminasyon

[¹⁴C]Elvitegravir/ritonavirin oral yoldan uygulanmasının ardından, elvitegravirin hepatobiliyer atılımıyla tutarlı olarak dozun %94.8'i dışkıda geri kazanılmıştır; uygulanan dozun %6.7'si idrarda geri kazanılmıştır. STRIBILD uygulamasından sonra elvitegravirin medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 12.9 saattir.
[¹⁴C]Kobisistatın oral yoldan uygulanmasının ardından, dozun sırasıyla %86'sı ve %8.2'si dışkıda ve idrarda geri kazanılmıştır. STRIBILD uygulamasından sonra kobisistatın medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 3.5 saattir ve ilgili kobisistat maruziyetleri, elvitegravir C_trough değerinin doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilmiş IC95 değerinden yaklaşık 10 kat yüksek olmasını sağlar.
Emtrisitabin esasen böbrekler tarafından atılır; dozun tam geri kazanımı idrar (yaklaşık %86) ve dışkı (yaklaşık %14) yoluyla gerçekleşir. Emtrisitabin dozunun yüzde on üçü, idrarda üç metabolit olarak geri kazanılmıştır. Emtrisitabinin sistemik klerensi yaklaşık 307 ml/dak.'dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10 saattir.
Tenofovir hem filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi (insan organik anyon taşıyıcısı [hOAT1]) ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemiş haldedir. Tenofovirin belirgin klerens ortalaması yaklaşık 307 ml/dak.'dır. Renal klerensin ise yaklaşık 210 ml/dak. olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Elvitegravir

Elvitegravir plazma maruziyetleri doğrusal değildir ve dozla orantılı değildir; bu durum muhtemelen çözünürlükle sınırlı absorpsiyondan kaynaklanmaktadır.

Kobisistat

Kobisistat maruziyetleri doğrusal değildir ve 50 mg ila 400 mg aralığında dozla orantılıdır; bu durum mekanizma bazlı CYP3A inhibitörüyle tutarlıdır.

Emtrisitabin

Emtrisitabinin çoklu doz farmakokinetiği 25 ila 200 mg doz aralığında dozla orantılıdır.

Tenofovir Disoproksil Fumarat

Tenofovirin farmakokinetiği, 75 ila 600 mg doz aralığında dozla orantılıdır ve herhangi bir doz düzeyinde tekrarlı dozlamadan etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği yaşlılarda (65 yaş üstü) tam olarak değerlendirilmemiştir.

Cinsiyet

Kobisistat takviyeli elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için cinsiyete bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Etnik köken

Kobisistat takviyeli elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat için etnik kökene bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Elvitegravirin veya kobisistatın pediyatrik gönüllülerdeki farmakokinetiği tam olarak belirlenmemiştir. Genel olarak elvitegravirin pediyatrik hastalardaki (12 ila < 18 yaş) farmakokinetiği ve emtrisitabinin çocuklardaki (4 ay ila 18 yaş) farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Oral günlük tenofovir disoproksil fumarat 300 mg (tablet) dozu alan 8 pediyatrik hastada (12 ila < 18 yaş) elde edilen tenofovir maruziyeti, günde bir kez 300 mg dozu uygulanan yetişkinlerdeki maruziyete benzerdir.

Böbrek bozukluğu

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30 ml/dak.'dan düşük) olan HIV-1 ile enfekte olmayan gönüllülerde kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Şiddetli böbrek bozukluğu olan gönüllülerle sağlıklı gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalar için elvitegravir veya kobisistat dozaj ayarlaması gerekmez. Emtrisitabin ve tenofovirin farmakokinetiği böbrek bozukluğu olan gönüllülerde değişir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak. değerinden düşük olan veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan gönüllülerde emtrisitabin ve tenofovirin Cmaks ve AUC değerleri artmıştır [bkz. bölüm 4.4].

Karaciğer bozukluğu

Elvitegravir ve kobisistat esasen karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu olan HIV-1 ile enfekte olmayan gönüllülerde kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Orta şiddette bozukluğu olan gönüllülerle sağlıklı gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için elvitegravir veya kobisistat dozaj ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer bozukluğunun elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır. Karaciğer
33
bozukluğu olan hastalarda tenofovir farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat dozunun ayarlanması gerekmez.

Hepatit B ve/veya Hepatit C Virüsü Koenfeksiyonu

Emtrisitabin ve tenofovir DF'nin farmakokinetiği hepatit B ve/veya C virüsüyle koenfekte hastalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden (N=24) elde edilen sınırlı veriler hepatit B ve/veya C virüsü enfeksiyonunun takviyeli elvitegravir maruziyetini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilemediğini göstermiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir in vitro bakteriyel mutajenisite testinde (Ames testi) elvitegravir negatif sonuç vermiştir ve 2000 mg/kg'a kadar dozlar için bir

in vivoin vitro

kromozomal aberasyon testinde, elvitegravir metabolik aktivasyonla negatif sonuç vermiştir; ancak, aktivasyon olmaksızın belirsiz bir cevap gözlenmiştir.
Elvitegravirle yapılan uzun süreli oral karsinojenisite çalışmalarında farelerde ve sıçanlarda herhangi bir karsinojenik potansiyel gösterilmemiştir.
Kobisistat, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır. Eks vivo tavşan çalışmaları ve in vivo köpek çalışmaları, kobisistatın QT uzaması potansiyelinin düşük olduğunu ve önerilen 150 mg günlük doz değerindeki insan maruziyetinden en az 11 kat yüksek konsantrasyonlarda PR aralığını biraz uzatabileceğini ve sol ventriküler fonksiyonu azaltabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1 Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler). 35 sağlıklı gönüllüyü kapsayan insan klinik çalışmasında, başlangıçta ve en az 15 gün süreyle günde bir kez 150 mg kobisistat uygulaması sonrasında çekilen ekokardiyogramlar, sol ventriküler fonksiyonda klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.
Emtrisitabin, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır. Sıçanlarda ve farelerde yürütülen uzun süreli emtrisitabin karsinojenisite çalışmalarında karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.
Sıçanlar, köpekler ve maymunlardaki klinik öncesi çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat için kemik ve böbreklerde toksisiteye işaret etmiştir. Mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat in vitro fare lenfoma miktar tayinlerinde mutajenik; in vitro bakteriyel mutajenisite testinde (Ames testi) negatif bulunmuştur. İn vivo fare mikronükleus miktar tayininde, tenofovir disoproksil fumarat erkek farelere uygulanan 2000 mg/kg'a kadar dozlarda negatif bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oral karsinojenisite çalışması, 600 mg/kg/gün yüksek dozunda gastrointestinal kanaldaki yüksek lokal konsantrasyonlarla ilişkili olabileceği düşünülen, düşük bir duodenal tümör insidansı göstermiştir. Farelerdeki tümör oluşumu mekanizması ve insanlarla potansiyel ilişkisi belirsizdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Kroskarmelloz sodyum Hidroksipropil selüloz Laktoz monohidrat Magnezyum stearat Mikrokristalin selüloz Silikon dioksit Sodyum lauril sülfat

Film kaplama:

İndigo karmin (FD&C blue #2) alüminyum lake (E132)
Polietilen glikol
Polivinil alkol
Talk (E553B)
Titanyum dioksit (E171)
Sarı demir oksit (E172)

6.2Geçimsizlikler

Uygulanamaz

6.3Raf ömrü

24 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler.

25°C altında oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayın. Şişeyi sıkıca kapalı olarak saklayın.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği

30 film kaplı tablet ve bir silika jel desikan içeren, polipropilen çocuk emniyetli kapağı olan yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe.
Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30'luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular. Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler "Tıbbi Atıkların Kontrolü için Düzenleme" ve "Ambalajlama ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü ile ilgili Düzenleme" uyarınca imha edilmelidir.
Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti. Maya Plaza
Yıldırım Oğuz Göker Cad. Orkide Sk. No:A3 Kat:11 Akatlar-İstanbul
Tel: 0212 362 03 00Faks: 0212 362 03 01

8.RUHSAT NUMARALARI

135/86

9.RUHSATIN İLK VERİLİŞ/YENİLENME TARİHİ

03.04.2013

10.KUB'ÜN YENİLENME TARİHİ

03.04.2013
¹ elvitegravir i kobisistat
²İlaç etkileşim çalışmalarından veri edinilebildiğinde