Simdax 2.5mg/ml IV infüzyon için konsantre Çözelti içeren flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Kalp İlaçları » Kardiyak Stimülanlar » Diğer Kardiyak Stimülanlar » Levosimendan

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SIMDAX® 2.5 mg/ml IV Infiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Konsantre çözeltinin her mİ'si 2.5 mg levosimendan içerir.
Her 5 mriik flakon 12.5 mg levosimendan içerir.

Yarduncı maddeler:

Povidon 10 mg/ml, sitrik asit (susuz) 2 mg/ml, etanol (susuz) 785 mg/ml

3. FARMASÖTİK FORMU

İnfüzyon çözeltisi hazırlamak için konsantre çözelti.
Konsantre çözelti, kullanmadan önce seyreltilmesi gereken berrak, san veya turuncu renkte bir çözehidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonlan

SİMDAX®:
• Kalsiyum duyarlaştırıcı ve potasyum kanal açıcı etkisi ile İnotropik desteğin gerekli görüldüğü durumlarda akut dekompanse kronik kalp yetmezliğinde ve koroner bypass cerrahisi sonrası destek tedavisinde endikedir.
• Akut dekompanse kronik kalp yetmezliğinde ve bypass sonrası destek tedavisinde infüzyon şeklinde 24 saate kadar kullamlır,

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

SİMDAX®, sadece klinik kullanıma mahsustur. Uygulama, inotropİk ajanların kullammı için yeterli izleme imkanları ve uzmanlığı olan hastanelerde yapılmalıdır.

Pozoloji

Tedavinin dozu ve süresi, her hastanm klinik durumuna ve verdiği cevaba göre ayarlanmalıdır. Tedaviye 10 dakikalık bir süre içinde infüzyonla verilen 6-12 |ig/kg yükleme dozu ile başlanmalı ve bunu 0.1 )ig/kg/dak dozdaki sürekli infüzyon takip etmelidir.
İnfüzyonun başlangıcında hastalara, 6 ^g/kg'hk düşük yükleme dozu ile birlikte konkomitan IV vazodilatör veya inotroplar ya da her ikisi ile birlikte uygulanması önerilir.
Bu sınırlar içerisindeki yüksek yükleme dozu daha güçlü bir hemodinamik etki oluşturur, ancak yanısıra daha yüksek bir geçici yan etki insidansını da beraberinde getirebilir.
Hastanın yükleme dozuna veya 30-60 dakika içerisinde doz ayarlamasına verdiği cevap değerlendirilmelidir. Eğer cevap aşın olursa (hipotansiyon, taşikardi) infiizyon hızı 0.05 Hg/kg/dak olarak azaltılabilir veya infüzyon kesilebilh. Eğer başlangıç dozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik etki gerekli görülürse infüzyon hızı 0.2 ng/kg/dak olacak şekilde artmlabilir.
Ciddi kronik kalp yetersizliğinin akut dekompansasyonu durumunda tavsiye edilen infilzyon süresi 24 saattir. SİMDAX® infüzyonunun kesilmesinden sonra herhangi bir tolerans gelişmesi olayı veya rebound fenomeni işareti gözlenmemiştir. Hemodinamik etkiler en az 24 saat devam eder ve 24 saatlik bir infüzyon sonrası 9 güne kadar gözlenebilir (Bkz. 4.4).

Uygulama sıklığı ve sttresi:

StMDAX'm tekrarlanan uygulaması konusunda deneyimler sımrlıdır. Digoksin hariç inotropik ajanlan içeren vazoaktif ajanlarla birlikte kullammı ile ilgili deneyimler sımrlıdır. REVIVE proraımnda, tedavi başlangıcındaki vazoaktif ajanlarla birlikte daha düşük yükleme dozu (6 mikrogram/kg) uygulanmıştır.

Uygulama şekli

SİMDAX® uygulanmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. 6.6). Seyreltme işlemi %5 glikoz çözehisi ile yapılır.
iniuzyon sadece intravenöz kullanım içindir ve periferal veya merkezi yol uygulanabilir.

Tedavinin izlenmesi

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; tedavi süresince EKG, kan basıncı ve kalp atım hızı izlenmeli ve idrar miktarı ölçülmelidir. İnfuzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veya hastamn klinik olarak stabilize olmasına kadar bu parametrelerin izlenmesi tavsiye edilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda bu izlemenin 5 gün boyunca sürdürülmesi tavsiye olunur.

Özel Popfilasyonlara İlişkin Ek Bilgiler

BSbrek/Karaciğer yetmezliği

SİMDAX® hafif ile orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullamimalıdır. SlMDAX® ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) kullamlmamalıdır (Bkz. 4.3,4.4 ve 5.2).
SİMDAX® hafif ile orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, ancak bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Simdax® ciddi karaciğer yetmezliğinde kullamlmamalıdır (Bkz. 4.3,4.4, ve 5.2).

Pediyatrik Popülasyon

SİMDAX® çocuklara ve 18 yaş altındaki gençlere uygulanmamalıdır (Bkz. 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.
Aşağıdaki tablo, 0.05 mg/mriik SİMDAX infÜzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infüzyon hızlannı vermektedir.

Hasta ağırlığı (1^	YOkleme dozu, 10 dakika'lık infflzyon hızı üzerinden aşağıda verilmiştir (ml/saat)		Sflrekli infOzyon hızı (ml/saat)
	6 ^g/kg'lik yUkleme dozu	12 Mg/kg'Iık yOkleme dozu	0.05 ^g/kg/dak	0.1 ^g/kg/dak	0.2 ^g/kg/dak
40	29	58	2	5	10
50	36	72	3	6	12
60	43	86	4	7	14
70	50	101	4	8	17
80	58	115	5	10	19
90	65	130	5	11	22
100	72	144	6	12	24
110	79	158	7	13	26
120	86	173	7	14	29

Aşağıdaki tablo, 0.025 mg/mriik Simdax infüzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozları için detaylı infiizyon hızlarını vermektedir.

Hasta ağırlığı (kg)	YOkleme dozu, 10 dakika sfiren infüzyonla (ml/saat)		Sürekli inftlzyon hızı (ml/saat)
	6 (ig/kg'lık yükleme dozu	12 Hg/kg'lık yükleme dozu	0.05 ^g/kg/dak	0.1 {ig/kg/dak	0.2 l^g/kg/dak
40	58	115	5	10	19
50	72	144	6	12	24
60	86	173	7	14	29
70	101	202	8	17	34
80	115	230	10	19	38
90	130	259	11	22	43
100	144	288	12	24	48
110	158	317	13	26	53
120	173	346	14	29	58

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda,
Ventriküle kan dolumunu veya çıkışını ya da her ikisini de etkileyen belirgin mekanik engellerde.
Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi <30 ml/dak),
Ciddi karaciğer yetmezliğinde,
Ciddi hipotansiyon ve taşikardide (Bkz. 5.1),
Torsade de pointes geçmişi olanlarda kontrendikedir.
SİMDAX®, süregelen koroner iskemisi, veya etiyolojisi ne olursa olsun QTc aralığı uzun olan hastalarda kullanılırken, veya QTc aralığını uzatan ilaçlarla birlikte uygulanıldığmda dikkatli bir şekilde ve sıkı EKG gözlemi altında kullanılmalıdır (Bkz. 4.9).
Levosimendanm kardiyojenik şokta kullanımı çalışılmamıştır. SIMDAX®'ın şu hastalıklarda kullanımı konusunda herhangi bir bilgi mevcut değildir: Restriktif kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati, ciddi mitral kapak yetersizliği, miyokard yırtılması, kardiyak tamponat, sağ ventrikül enfarktüsü.
Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde SİMDAX® kullanımı hakkında çok az deneyim olması nedeniyle çocuklar^ kullanılmamalıdır.
Cerrahi müdahale sonrası kalp yetersizliği olan hastalarda ve kalp transplantasyonu bekleyen hastalardaki ciddi kalp yetersizliğinde, SİMDAX® kullanımı ile sınırlı sayıda deneyim mevcuttur.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; levosİmendan kullanımında hipotansiyondaki potansiyel artma riskine bağlı olarak diğer IV vazoaktif tıbbi ürünlerle kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir.
Aktif metabolitin eliminasyonu sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir. Bu gönüllülerde, levosimendanm aktif metaboliti, konjugasyona veya renal filtrasyona uğramıştır ve öncelikle idrar ile atılmaktadır. Bu metabolitin eliminasyonunu yavaşlatan her hangi bir ekstrinsik veya intrinsik faktör, hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve daha uzamış bir etki ile sonuçlanabilir

Digoksin:

Digoksin ve SİMDAX® İnfiizyonu uygulanan hastaların popülasyon analizinde farmakokinetik bir etkileşim gözlenmemiştir.

Beta blokerler:

SİMDAX® infüzyonu, beta-bloker alan hastalarda herhangi bir etki kaybı olmadan kullamlabilir.

İsosorbid mononitrat

: Isosorbid mononitrat ve levosimendanm sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanımı ortostatik hipotansif cevabın belirgin şekilde potansiyalize olması sonucunu doğurmuştur.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğırnı sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakmıından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Levosimendanm gebe kadınlarda kullammına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeple levosimendan, hamilelerde yalnızca anne için yararlan fetus için potansiyel risklerden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Levosimendan'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak ratlardaki çalışmalarda anne sütü ile levosimendan atıldığı gösterilmiştir. Bu nedenle levosimendan alanlar emizirmemelidir.

Üreme yeteneği (FertiUte)

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik kullanıma mahsus bir ilaç olduğu için geçerli değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyon görülen hastalarm %53'ünde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, hipotansiyon ve başağnsıdır.
Dobutamin kontrollü klinik çalışmalarda, SİMDAX® ile advers reaksiyon görülen hastaların %18'inde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, hipotansiyon, ventriküler ekstrasistoller, taşikardi ve başağnsıdır.
Aşağıdaki sınıflandırma tüm klinik çalışmalar esnasında hastalann %1 veya daha fazlasında gözlenen yan etkileri göstermektedir.
Levosimendan ile ilgili olması muhtemel olan olaylar; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10) şeklinde sınıflandınlarak organ sistemleri ve sıklık olarak aşağıda belirtilmiştir.

4,4 Kullanıma yönelik özel uyanlar ve önlemler

Levosimendan'ın başlangıçtaki hemodinamik etkisi, sistolik ve diyastolik kan basıncında azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle; levosimendan ile tedavi öncesinde düşük sistolik veya diyastolik basıncı olan hastalarda ya da hipotansiyon açısından risk taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Bu tür hastalar için daha tedbirli bir doz rejimi Önerilir. Hekimler, duruma ve hastamn cevabına göre tedavi süresini ve dozu ayarlamalıdır.
Ciddi hipovoleminin, levosimendan infüzyonundan önce düzeltilmesi gerekmektedir. Eğer kan basıncı veya kalp hızında aşın değişme gözlenirse, infüzyon hızı azaltılmalı veya kesilmelidir. Kardiyak output ve pulmoner kapiller uç basınç üzerinde olumlu hemodinamik etkiler, 24 saatlik infiizyonun tamamlanmasından en az 24 saat sonrasına kadar sürer. Bütün hemodinamik etkilerin tam olarak devam etme süresi belirlenmemiştir. Bununla birlikte, kan basıncı üzerindeki etkiler genellikle 3-4 gün süreyle ve kalp hızı üzerindeki etkisi ise 7-9 gün süreyle devam eder. Bu durum kısmen, maksimum plazma konsantrasyonuna infiizyonun durdurulmasından yaklaşık 48 saat sonra ulaşan bir aktif metabolitin varlığına bağlıdu-. İnfiizyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veya hastamn klinik olarak stabilize olmasına kadar non-invaziv izleme tavsiye edilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer yetersizliği olan hastalarda bu izlemenin en azından 5 gün sürdürülmesi tavsiye olunur.
SİMDAX®, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullamimalıdır. Böbrek fonksiyonlan bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu hakkında sımrlı sayıda veri mevcuttur. Bozuk renal fonksiyon, aktif metabolit konsantrasyonunun artmasma sebep olabilir, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve daha uzamış bir etki ile sonuçlanabilir (Bkz. 5.2).
SİMDAX®, hafif veya orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanıhnalıdır. Karaciğer fonksiyonlan bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu araştınimıştır. Bozuk karaciğer fonksiyonları, aktif metabolitlere maruziyet süresinin uzamasına yol açar ki, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etki ile sonuçlamr (Bkz. 5.2).
SİMDAX® iırfuzyon serum potasyum konsantrasyonunda azalmaya neden olabilir. Dolayısıyla, düşük serum potasyum konsantrasyonlan SİMDAX® uygulamasından önce düzeltilmeli ve tedavi boyunca serum potasyumu izlenmelidir. Diğer kalp yetersizliği ilaçlannda da olduğu gibi, SİMDAX® infüzyonu sonrası hemoglobin ve hematokrit seviyelerinde düşme ortaya çıkabilir, bu nedenle İskemik kardiyovasküler hastalığı ve beraberinde anemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
S1MDAX® infiizyonu taşikardİ, çabuk ventriküler cevap veren atriyal fibrilasyon sorunu olan veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmisi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Simdax'ın tekrarlanan uygulamalan ile deneyim sınırlıdır. Diğer inotropik aj anlan (digoksin hariç) içeren vazoaktif ajanlann, levosimendan ile birlikte konkomitan kullanımlan konusunda sınırlı bir deneyim vardır. Yarar ve risk durumu hasta bazında değerlendirilmelidir.
Kardiyak fonksiyonlan ciddi şekilde bozulmuş hastalarda SİMDAX uygulaması sırasında kardiyak output ve dolum basmçIannm sürekli olarak izlenmesi gerekmektedir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın

Hipokalemi

Psikiyatrik hastahklan:

Yaygın

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın

Baş ağnsı

Yaygın

Baş dönmesi

Kardiyak hastalıkları:

Çok yaygın

Ventriküler taşikardi

Yaygın

Atriyal fıbrilasyon, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller, kardiyak yetmezlik, miyokard iskemisi, ekstrasistoller

Vasküler hastalıkları:

Çok yaygın

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın

Bulantı, kabızlık, diyare, kusma

Araştırmalar:

Yaygın

Azalan hemoglobin

Pazarlama sonrası van etkiler:

Pazarlama sonrası deneyimlerde, SİMDAX® uygulanan hastalarda çok seyrek ventriküler flbrilasyon rapor edilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SİMDAX'm doz aşımı hipotansiyon ve taşikardi ortaya çıkanr. SİMDAX® İle yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (örn. konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme StMDAX'a olan cevabı sınırlayabilir ve parenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0.4 mikrogram/kg/dak. veya üzeri) ve 24 saati aşan infüzyonlar kalp atım hızım artınr ve bazı durumlarda QTc aralığının uzamasma yol açar. Bir SİMDAX® doz-aşımı durumunda, sürekli EKG takibi, serum elektrolitlerinin sıklıkla ölçümü ve invaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır. SİMDAX® doz-aşımı aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki bu durum kalp atım hızı üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlem süresinin uygun bir süre daha uzatılmasım gerekli kılar.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Fannakoterapötik grubu: Kardiyak stimulan (kalp glikozitleri hariç)
ATCkodu: C01CX08
Levosimendan, kardiyak troponin C'ye kalsiyum-bağımlı bir şekilde bağlanmak suretiyle, kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan hassasiyetini artınr. Levosimendan kontraksiyon gücünti artırırken ventriküler gevşemeyi bozmaz. İlaveten, levosimendan vasküler düz kaslardaki ATP-duyarlı potasyum kanallarını açar ve bu da sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar ile sistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyon oluşturur. Levosimendan,

in-vitro

olarak, seçici bir fosfodiesteraz III inhibitörüdür. Bunun terapötik konsantrasyonlar ile ilişkisi ise belirsizdir. Kalp yetersizliği olan hastalarda levosimendan'm pozitif inotropik ve vazodilatör etkileri, diastolik fonksiyon üzerinde ters bir etki yaratmaksızın, kasılma gücünde bir artış ve hem preload ve hem de afterload'da azahna ortaya çıkanr. Levosimendan, PTCA veya tromboliz sonrası hastalarda duyarsızlaşan miyokardı aktive eder.
Sağlıklı gönüllüler ile stabil ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar, yükleme dozu olarak intravenöz yoldan (3 mikrogram/kg ile 24 mikrogram/kg) ve sürekli inftlzyon yoluyla (0.05 - 0.2 mikrogram/kg/dakika) verilen levosimendamn doza bağlı bir etkisi olduğunu göstermiştir. Plasebo ile karşılaşünidığında levosimendan, kardiyak debiyi, atım hacmini, ejeksiyon fraksiyonunu ve kalp hızım arttırmış, sistolik kan basıncını, diyastolik kan basıncını, pulmoner kapiler kama basıncım, sağ atriyal basmcı ve periferal vasküler direnci düşürmüştür.
Levosimendan uygulamasından sonra sistemik dolaşımda tespit edilebilen metabolitler OR-1855 ve OR-1896' dır. Bu metabolitler in-vivo olarak polimorfik bir enzim olan N-asetil tran5feraz-2 ile asetilasyon ve deasetilasyonu metabolik yolakları sonucu dengeye ulaşırlar. Yavaş asetilleyicilerde OR-1855 metaboliti baskındır, luzh asetilleyicilerde ise OR-1896 metaboliti baskmdır. Bu iki metabolite olan maruziyetin toplamı, hızlı ve yavaş asetilatörler için benzerdir. Bu iki grup aıasmda hemodinamik etki olarak fark mevcut değildir. Uzamış hemodinamik etki (24 saatlik SİMDAX infÜzyonunun kesilmesinden sonra 7-9 gün süren etki), bu iki metabolite bağlanmaktadır.
SİMDAX® infüzyonu, koroner cerrahi sonrası hastalarda koroner kan akımım artınr ve kalp yetmezliği olan hastalarda miyokard perfuzyonımu düzeltir. Bu olumlu etkilerini, miyokardın oksijen ttiketiminde belitsin bir artışa yol açmadan gösterir. SİMDAX® infüzyonu ile tedavi gören konjestif kalp yetmezliği hastalannda sirküle eden endotelin-l düzeyinde belirgin bir düşme olmaktadır, önerilen infuzyon hızlarında Simdax® plazma katekolamin düzeyini yükseltmez.

Klinik çalışmalar

Simdax , 2800'ün üzerinde kalp yetmezliği hastasmın katıldığı klinik deneylerde değerlendirilmiştir. Aşağıdaki randomize, çift körlü, çok uluslu klinik deneylerde SİMDAX'ın ADHF tedavisindeki etkililiği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir:
REVrVE

Programı

Klinik REVIVE programı iki klinik çalışmadan oluşmaktadır: Pivot çalışma olan REVIVE II çalışması ve bu pivot çalışma açısmdan gerekli hasta sayısım belirlemek için 24 saatlik SlMDAX infÜzyonunun etkililiği ve güvenilirliğinin değerlendirilmesini amaçlayan REVIVE I adlı pilot çalışma.

REVIVE 1

24 saatlik SİMDAX® infiizyonu alan 100 ADHF hastası üzerinde yürütülen çift körlü, plasebo kontrollü bir pilot çalışmada Simdax ile tedavi edilen hastalarda klinik kompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle, plasebo ve beraberindeki standart bakımdan daha olumlu bir cevap gözlenmiştir.
ölçülen klinik kompozit son nokta, hastanede kalınan beş gün boyunca kurtarma tedavisinin kullanımının, detaylı hasta değerlendirmesinin ve ölüm durumunun değerlendirilmesi yoluyla klinik durumdaki düzenli iyileşme veya kötüleşmenin sürekli olduğunu göstermiştir.

REVIVE II

Intravenöz diüretik tedavisinden sonra dispneik kalan ADFH hastalarının klinik durumunda yarar sağlayan, 10 dakika boyunca 6-12 mikrogram/kg'lık yükleme dozunun ardından protokol ile belirlendiği şekilde 24 saat'e kadar 0,05-0,2 mikrogram/kg/dak'lık kademeli levosimendan titrasyonunun uygulandığı 600 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş çift körlü, plasebo kontrollü bir pivot çalışma.
Klinik REVIVE programı, ADHF tedavisinde levosimendanla birlikte standart bakım ile plaseboyla birlikte standart bakımı karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır.
Kabul edilme kriterleri, son 12 ay içinde ADHF ile hastanede tedavi edilen, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35'ten düşük veya bu orana eşit olan ve dinlenirken dispnesi olan hastalan içermektedir, tntravenöz milrinon haricindeki tüm başlangıç tedavilerine izin verilmiştir.
Hariç tutma kriterleri arasında ventrikül çıkım yolunda büyük orandaki tıkanıklık, kardiyojenik şok, <90 mmHg düzeydeki sistolik kan basmcı ve >120 atış/dak (en az beş dakika süreyle sürekli) kalp hızı veya bir mekanik ventilasyon gereksinimi yer almaktadır. Randomizasyondan önce hastalar aşağıdaki özelliklere göre nitelendirilmiştir: ortalama 116 mmHg'İlk sistolik kan basıncı, yaklaşık %24'lük ortalama ejeksiyon fraksiyonu, 900 pikogram/ml'den büytik ortalama B tipi natriüretik peptid değerleri ve kalp yetmezliği tıbbi geçmişi.
Altı saat, 24 saat ve beş gün olmak üzere üç zaman noktası üzerinden klinik durumda uzun süreli yararlan yansıtan klinik kompozit son nokta ile Ölçüldüğü haliyle birincil son nokta sonuçlan, hastalann büyük bir çoğunluğunun iyileşmiş olarak, az bİr kısmımn İse kötüleşmiş (p değeri 0,015) olarak kategorize edildiğini göstermiştir. B tipi natriüretik peptid, plaseboyla birlikte standart bakıma nazaran 24 saatte ve beş günde belirgin bir düşüş göstermiştir (p değeri=0,001).
SİMDAX® grubunda, 90 günlük kontrol grubu ile karşılaştınldığmda biraz daha yüksek ancak istatistiksel olarak belirgin olmayan bir ölüm oranı ortaya çıkmıştır (%12'ye %15). Bu nedenle, bu gözlemle ilişkilendirilebilecek çoklu başlangıç ve randomizasyon faktörlerini değerlendirmek üzere analizler gerçekleştirilmiştir. ADHF hastalannda gerçekleştirilen önceki çalışmalar, başlangıç kan basmcı düşük olan hastalarda ölüm riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Posthoc analizlerinde <100 mmHg düzeyindeki sistolik kan basıncı ve <60 mmHg düzeyindeki diyastolik kan basıncı ölüm riskleri için sımr oluşturmaktadır.

SURVIVE

Levosimendan ile dobutaminin karşılaştınidığı çift körlü, çift plasebolu, paralel gruplu, çok merkezli bu çalışmada intravenöz diüretiklere veya vazodilatörlere yeterli cevap verilmemesinin ardından ek bir tedaviye ihtiyaç duyan 1327 ADHF hastasmda 180 günlük ölüm oranı değerlendirilmiştir. Hasta popülasyonu genel olarak REVIVE II çalışmasındaki hasta poptUasyonuna benzerdir. Ancak, önceden kalp yetmezliği geçmişi (öm: akut miyokard enfarktüsü) olmayan hastalar ve mekanik ventilasyon gerektiren hastalar dahil edilmiştir . Hastaların yaklaşık %90'ı dinlenirken görülen dispneye bağlı olarak deneye girmiştir. SURVIVE çalışmasının sonuçları, 180 gündeki (nedeni ne olursa olsun) ölümler itibariyle levosimendan ve dobutamin arasında istatistiksel olarak belirgin bir fark göstermemiştir (HR = 0,91 (%95 CI [0,74, 1,13] p değeri 0,401)). Ancak levosimendan için 5. günde ölüm oranı itibariyle sayısal bir avantaj bulunmaktadır (%4 levosimendan - %6 dobutamin). Bu avantaj 31. güne kadar devam etmiş olup (%12 levosimendan - %14 dobutamin) kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda daha da yiikselirken başlangıç beta bloker tedavisi gören hastalarda en belirgm düzeye çıkmıştır. Her iki tedavi grubunda da, düşük başlangıç kan basıncma sahip hastalarda yüksek başlangıç kan basıncına sahip olanlara göre daha yüksek ölüm oranı görülmüştür.

LIPO

Levosimendan'ın doz-bağunlı olarak, kardiyak output ve stroke volümde artışa, ve yine doz-bağımlı olarak pulmoner kapiler uç basınçta, ortalama arteriyel basınçta ve toplam periferik rezistansta azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.
Bir çift-kör, çok merkezli çalışmada, ciddi derecede düşük verim gösteren (ejeksiyon fraksiyonu <0.35, kardiyak indeks <2.5 1/dak/m^, pulmoner ^piler uç basmç-PCWP>15 mm Hg) ve inotropik desteğe gereksinimi olan 203 kalp yetmezliği hastasına 24 saat stlreyle levosimendan (10 dakika içinde 24 mikrogram/kg yükleme dozu ve arkasından 0.1-0.2 mikrogram/kg/dak. sürekli infuzyon) veya dobutamin (5-10 mikrogram/kg/dak.) uygulanmıştır. Hastalann %47'sinde kalp yetmezliğinin etiyolojisi İskemik idi; %45 hastada idiopatik dilatif kardiyomiyopati mevcuttu. Hastalann %76'sı istirahat halinde nefes darlığı çekiyordu. Çalışmaya almama kriterlerinin en önemlileri, 90 mm Hg altındaki sistolik kan basmcı ve dakikada 120 atışın üzerindeki kalp hızı idi. Çalışmadaki temel hedef nokta (endpoint), 24 saatte kardiyak verimde >%30 oranında bir artışa ve aynı zamanda PCWP'de >%25 civarında bir azalmaya ulaşmak olmuştur. Bu sonuca levosimendan tedavisi alan hastalardan %28'inde ve dobutamin verilenlerin %15'inde (p^ 0.025) ulaşıhnıştır. Levosimendan tedavisinden sonra semptomatik hastalann %68'inde nefes darlığı skorlannda iyileşme gözlenmiştir, bu oran mukayese edildiğinde dobutamin tedavisi gören hastalarda %59 olmuştur. Yorgımluk skorunda, levosimendan ve dobutamin tedavisinden sonra, sırasıyla

%63

ve %47 İyileşme görülmüştür. Tüm sebeplere bağlı 31 gün içindeki mortalite levosimendan tedavisi alan hastalar için %7.8 ve dobutamin için %17 olmuştur.

RUSSLAN

Bir diğer çİft-kör çok merkezli çalışma ile temel olarak güvenlilik (safety) değerlendirmeleri yapılmış olup bu çalışmada, akut miyokard enfarktüsü sonrası dekompanse l«dp yetersizliği olan ve inotropik desteğe gerek gösterdiği kabul edilen 504 hastaya 6 saat süreyle levosimendan veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışmalarda tedavi gruplan arasmda, hipotansiyon ve iskemi insidanslan açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir.
LIDO ve RUSSLAN çalışmalannın retrospektif bir analizinde, 6 aya kadar olan bir süreç içinde hayatta kalma (survival) üzerinde herhangi bir ters etki gözlenmemiştir.

DaSıIım

Levosimendan'm dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 0.2 l/kg'dır. Levosimendan, başta albumin olmak üzere, %97-98 oramnda plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolitler OR-1855 ve OR-1896 için hastalardaki plazma proteinlerine bulanma oranı %39 ve %42' dir.

Bivotransformasvon

Levosimendan tamamen metabolize olur, göz ardı edilebilir miktardaki değişmemiş ilaç idrar ve feçesle atılır. Levosimendan büyük oranda konjugasyon yoluyla metabolize olarak siklik veya N-asetil sisteinilglisin ve sistein konjugatlan oluşturur. Dozun yaklaşık %5'i barsaklarda indirgenerek aminofenilpiridazinon'a (OR-1855) çevrilir ki bu da reabsorbsiyon sonrası N-asetiltransferaz tarafından aktif metabolit OR-1896'ya metabolize edilir. Asetilasyon düzeyi genetik olarak belirlenir. Hızlı asetiUeyiciierde OR-1896 metabolitinin konsantrasyonu, yavaş asetilleyicilere göre, hafif şekilde daha ytiksektir. Ancak bunun, Önerilen dozlarda klinik hemodinamik etki açısından bir sonuç doğurması söz konusu değildir.

in~vitro

çalışmalar, levosimendan, OR-1855 ve OR-1896' nın önerilen dozlarda ulaşılan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4 üzerinde inhibitör etkisinin olmadığını göstermekledir, Aynca, levosimendan CYPlAl' yi, OR-1855 ile OR-1896 da CYP2C9' u inhibe etmemektedir. İnsanlarda varfarin, felodipin ve itrakonazol ile yapılan ilaç etkileşmeleri çalışmaları, levosimendamn CYP3A4 veya CYP2C9' u inhibe etmediğini ve levosimendan metabolizmasımn CYP3A inhibitörleri tarafmdan etkilenmediğini göstermiştir.

Eliminasvon ve atılım:

Klerens, 3.0 ml/dak/kg dolaylarında ve yan-ömür 1 saat civanndadır. Dozun %54'ü idrarla ve %44'Ü feçesle atılır. Dozun %95'ten fazlası bir hafta içinde atılır, Gözardı edilebilecek miktar ise (dozun <%0.05'i) değişmemiş levosimendan olarak idrarla atılu-. Dolaşımda olan OR-1855 ve OR-1896 metabolitleri yavaş bir şekilde oluşur, konjugasyon veya renal fıltrasyona uğrar ve çoğunlukla idrar ile atılırlar. Plazma pik konsantrasyonlarına, levosimendan infüzyonunun bitmesinden sonraki 2 gün içinde ulaşılır. Metabolitlerin yan-ömrü 75-80 saat dolaylanndadır.

Do&rusallık

;
Levosimendan, 0.05-0.2 mikrogram/kg/dk terapötik doz aralığında lineer bir farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki Karakteristik özellikler

Pedivatrik Hastalar:

Konjestif kalp yetmezliği olan İki grup pediatrik hastaya (Grup l: 3-6 aylık yaşlar (N=5), Grup 2: 6 ay-6.5 yıl yaşlar (N=7)) 10 dakikalık intravenöz injfuzyon yoluyla levosimendan uygulaması yapılmıştır (12 mikro gram/kg). iki grup arasmdaki levosimendamn farmakokinetiği, benzer bulunmuştur. Pediatrik hastalardaki vücut ağırlığına normalize edilmiş klerensi ve dağılım hacmi %30' dur ve konjestif kalp yetmezliği olan hastalara göre 2 kat daha fazladır. Levosimendamn aktif metabolitleri olan OR-1855 ve OR-1896 ölçülmemiştir. Levosimendan çocuklara uygulanmamalıdır.

Böbrek vetmezliSi:

Levosimendan farmakokinetiği, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan, ama kalp yetmezliği olmayan gönüllülerde değerlendirilmiştir. Levosimendamn etkisi, hafif ve orta
şiddette böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde benzer olmuştur, ancak ağu: böbrek yetmezliği olan gönüllülerde etkisi biraz daha az olabilir.
Sağlıldı gönüllüler ile karşılaştınidığmda, levosimendanm bağlanmamış fraksiyonu hafif artmıştır ve metabolitlerin (OR-1855 ve OR-1896) AUC değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde %170' e kadar daha yüksek bulunmuştur. Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliğinin OR-1855 ve OR-1896' ın farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, ağır böbrek yetmezliğine göre daha az olması beklenmektedir. Levosimendan diyaliz ile uzaklaştınlamaz. OR-1855 ve OR-1896 diyaliz ile uzaklaştınlabilmektedir. Diyaliz klerensı düşüktür (yakl. 8-23 ml/dak.) ve 4 saatlik bir diyaliz seansının bu metabolitler üzerindeki etkisi düşüktür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şidette sirozu olan gönüllülerde levosimendanm farmakokinetiği veya protein bağlanması, sağlıklı gönüllülere göre farkh değildir. Levosimendan, OR-1855 veya OR-1896' mn farmakokinetiği, orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh, B Smıfı) olan gönüllülerde OR-1855 ve OR-1876' mn yan ömrünün hafif uzaması dışında benzerdir.
Popülasyon analizi yaş, ırk ve cinsin levosimendan farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etldsinin olmadığını göstermiştir. Bu arada aynı analiz, dağılım hacmi ve toplam klerensin vücut ağırlığına bağlı olduğunu ortaya koymuştur.

5.3 Klinik öncesi gUvenlilik verileri

Genel toksisite ve genotoksisite konusunda yürütülen konvansiyonel çalışmalar, kısa süreli kullammda insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur.
Hayvan çalışmalarında levosimendan teratojenik bulunmamıştır, fakat sıçan ve tavşan fetüslerinde kemikleşme derecesinde genel bİr azalma ve tavşanlarda supraoksipital kemiğin gelişmesinde anomaliye sebep olmuştur. Gebelikten önce ve gebeliğin erken döneminde uygulandığında levosimendan dişi sıçanda doğurganlığı azaltmış (corpora lutea sayısını ve implantasyonlan azaltmış) ve toksisitede gelişme göstermiştir (bir batında doğan yavru sayısını azaltmış ve erken rezorbsiyon sayısını ve post-implantasyon kayıplarım artırmıştır). Etkiler klinik uygulama düzeylerinde görülmüştür.
Hayvan deneylerinde levosimendan aıme sütü ile atılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Povidon, sitrik asit (susuz), etanol (susuz)

6.2 Geçimsizlikler

Bu ilaç ürünü diğer ilaçlarla ve 6.6'da belirtilenler dışındaki seyrelticilerle kanştınimamalıdır.

6.3 Rafömrtt

Raf ömrü 3 yıldır.

Seyreltme sonrası

Kullanım sırasındaki fiziksel ve kimyasal stabilite 25 °C'de 24 saat için gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik bakış açısmdan ürün hemen kullamimalıdır. Eğer hemen kullanılmaz ise, hazırlanmış ürünün kullanım öncesindeki muhafaza süresi ve şartlan kullamcınm sorumluluğundadır. Dilüsyon kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmadıkça, bu şartlar normal olarak 2-8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. Seyreltme sonrası saklama ve uygulamada geçen toplam süre asla 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C- 8°C arasında (buzdolabında) saklayımz. Dondurmayınız.
Saklama sırasında konsantre çözeltinin rengi turuncuya dönebilir, ancak saklama uyanlanna uygun şekilde depolanırsa potens kaybı olmaz ve ürün son kullanma tarihine kadar kullanılabilir.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

- 8 mİ tip I cam flakon
- Floropolimer ile kaplanmış klorobutil lastik tıpa ve flip-off alüminyum kapüşon
- Karton dış ambalaj ve kullanma talimatı

Kutu içerisi

5 mİ konsantre çözelti içeren 1 flakon

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kaian maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SİMDAX*^ 2.5 mg/ml konsantre infüzyon çözeltisi sadece tek kullanım İçin hazırlanmıştır. Kullanmadan önce seyreltilmelidir.
Tüm parenteral ilaç ürünleri için yapıldığı gibi, kullanmadan önce seyreltilmiş çözelti partiküler madde ve renk kaybı açısından gözle kontrol edilmelidir.
0.025 mg/ml infiizyon hazırlamak için, 5 mİ SİMDAX® 2.5 mg/ml konsantre çözelti 500 mİ %5 glikoz çözeltisi ile kanştınlır.
0.05 mg/ml infüzyon

hazır

lamak için 10 mİ SİMDAX® 2.5 mg/ml konsantre çözelti 500 mİ %5 glikoz çözeltisi ile kanştınlır.
Aşağıdaki ilaçlar, bağlantılı intravenöz hatlar vasıtasıyla SlMDAX® ile aym zamanda verilebilir.
- Furosemid 10 mg/ml
- Digoksin 0.25 mg/ml
- Gliseril trinitrat 0.1 m^ml
7. RUHSAT SAHİBİ
Adı : DAIICHI SANKYO İlaç Ticaret Limited Şirketi Adresi : Kayışdağı Cad., No:47, Kar Plaza E Blok, Kat:3 Içerenköy- Kadıköy- İstanbul Tel No : (0216) 577 65 05 Faks No : (0216) 577 65 07
8. RUHSAT NUMARASI
131/19
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi: 18.04.2011 Son yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ