Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVİAGRA 25 mg Film Kaplı Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde;
Sildenafıl sitrat 35.112 mg (25 mg sildeııafıle eşdeğer)
Yardımcı maddeler;
Laktoz 0.919 mg
Kroskarmelloz sodyum 7.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakmız.
3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.
Oral uygulama için 25 mg sildenafıl içeren, bir yüzünde "PFIZER", diğer yüzünde "VGR 25” yazan, mavi, yuvarlak baklava biçimli tablet olarak mevcuttur.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.L Terapötik. endikasyonlar
VİAGRA, yeterli bir seksüel performans için gerekli penii ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endikedir.
VİAGRA'mn etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
VİAGRA kadınlarda endike değildir.
4.2. Pozoloji vc uygulama şekli
Pozoloji;
Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu hasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg'dir.
Uygulama sıklığı vc süresi;
Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg'a yükseltilebilir ya da 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dir. Önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.
Uygulama şekli:
VİAGRA Tabletleri oral olarak uygulanır.
Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokiiietik Özellikler).
Güçlü sitokrom P45Û CYP3A4 inhibitörleri (öm. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir ( Bkz, 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 ıng'Iık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.
Rilonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sislemik sildenafil konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA'da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler göz Önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg'lik bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.
VİAGRA'nın nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
VİAGRA'nın alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4,4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 4.5 Diğer lıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrck/Karaciğcr yetmezliği: Hafiforta şiddette (kreatinin klerensi = 30 - 80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz, Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg'lik doz düşünülmelidir.
Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığmdan (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer Yetmezliği) 25 mg'lik doz düşünülmelidir.
Pediyatrik popülasyon; Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.
Geriatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamaları gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar_ _ _ _ _
İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir. Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler), sildenafllin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritıitol telranitrat, isosorbid dinitrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.
Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenin tavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar ve ciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafllin güvenli!iği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri
bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:
• Ciddi karaciğer yetmezliği,
• Hipotansiyon(Kan basıncK 90/50 mmHg),
• Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar,
• Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil distbnksiyonu teşhis etmek, altla yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizik muayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.
Seksüel aklivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, venirikiiler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafll kullanımı ile geçici olarak ilişkilerdin İm iş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafll kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafll kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafll kullanımı, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkİlendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler ). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçları azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafll vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyeceklerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflovv) obslrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multipl sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-blokcr tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafll uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4,5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafll tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullanımı ile birlikte kan basmcında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDH5 inhibitörlerinin ve alfa-bJokerlcrin birlikte güvenli kullanımı intravaskülcr hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.
VİAGRA nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyoiılarında (angülasyon, kavernosal fıbrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi ) dikkatli kullanılmalıdırlar.
Sildenafiiin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve gOvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.
İnsan Irombosil hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar sildenalllin, sodyum nitroprıısiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda VİAGRA kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Du sebeple bu tür hastalarda VİAGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.
Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.
Sildenafiiin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu anİ işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibilörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafıl kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.
VİAGRA tabletin film kaplaması laktoz içerir. VİAGRA nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan erkek hastalarda kullanılmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her tablette 0.41-0.56 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer ilaçların VİAGRA üzerine etkisi
İn vitro çalışmalar:
Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformlan 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitftrleri sildenafil klerensini azaltabilir.
İn vivo çalışmalar:
Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafil uygulanacaksa, 25 mg'lık doz verilmelidir.
Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HİV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafılin (lOOmg) Croaks'mda 4 kal (%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir, 24 saat sonra, sildenafllin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlarmın büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafllin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozolojİ ve uygulama şekli ).
Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HİV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 ıng tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmıks'mda %140 ve sildenafil liAA'sında %210'Iuk bir artışa yol açmıştır. Siklenafilin sakinavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.
Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafil arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafil konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafil dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafllin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey için 200nM'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyİ tolere edilmiştir.
Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg (ek doz sildenafil uygulandığında, sildenafllin sistcmik yararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitroınisinin, sildenafil veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks, Tmaks, eliıninasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.
Non-spcsifik bir CYP3A4 inhibitörü vc sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (SOOmg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafil konsantrasyonlarında % 56Mık bir artışa yol açmıştır.
Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlarındaki sildenafil (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonisti bosentamn (CYP3A4'ün, CYP2C9'un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19'un orta dereceli indükleyicisi) eş*zanıanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafilin F.AA %63, Cmaks değeri %55 azalmıştır, Rifampin gibi CYP3A4'ün güçlü indükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafil konsantrasyonlarında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafil in biyoyararlanımmı etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selcktif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretiklcr, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerieri, bcta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç gruplan ile sildenafilin beraber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.
VİAGRA'nın diSer ilaçlar üzerine etkisi:
İn vitro çalışmalar:
Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( ICjo^ 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, VİAGRA'nın bu izoenzimlere ait substratlarm klerensini değiştirmesi beklenmez.
Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifık fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir,
İn vivo çalışmalar:
Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü vc nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mıııHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mnıHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mınHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili), adrenerjik nöron blokerieri, kalsiyum kanal blokerieri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenatil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir, Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasmda, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8 mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave dlişme 7 mmHg'dir. Kan basmcmdaki bu ilave düşüşler, sildenaftlin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik ö7-ellikler)
VİAGRA'nın emniyetine ait verilerin analizinde VİAGRA ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.
Her İkisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutaniid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.
Sildenafil (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, MIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyaiize etmemiştir.
VİAGRA (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyaiize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlarında (80 ıng t.i.d.) sildenafil bosentanın (125 mg t.i.d.) EAA'nı %50, Cnıaks değerini %42 artırmıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi; B
VİAGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.
Gebelik dönemi;
Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.
Üreme yeteneği / Fertilitc:
Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir,
Sağlıkh gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulanıasınm ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
VİAGRA'nın güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, görme bozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.
Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Salübi'nc bildirilmemesi ve güvenlilik veritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde bel irlenem emekted ir.
Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan ptasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan Önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmekledir: Çok yaygın (>I/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/I0000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.
Bağışıklık sistemi bozukluldan
Seyrek : Hipersensitivite reaksiyonları
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın : Baş ağrısı
Yaygın : Sersemlik
Yaygın olmayan : Somnolans, hipoestezi
Seyrek ; Serebrovasküler olay, senkop
Bilinmiyor : Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet
Göz bozuklukları
Yaygın : Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması
Yaygın olmayan : Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıkları,
diğer göz hastalıkları
Bilinmiyor : Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, non-artritik anterior iskemik
optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan ; Vertigo, kvılak çınlaması
Seyrek ; Sağırlık*
Kardiyak bozuklukları
Yaygın olmayan ; Palpitasyonlar, taşikardi
Seyrek : Miyokard infarktüsü, atriyal fibrilasyon
Bilinmiyor ; Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm
Vasküler bozukluklar
Yaygın : Yüzde kızarma
Seyrek : Hipertansiyon, hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar
Yaygın ; Nazal konjesyon
Seyrek : Epistaksis
Gastrointcstinal bozukluklar
Yaygın : Dispepsi
Yaygın olmayan ; Kusma, bulantı, ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygm olmayan ; Döküntü
Bilinmiyor : Steven Johnson Sendromu, toksik cpidermal nekroliz
Kas-iskclot, bağ doku ve kemik bozuklukları
Yaygm olmayan : Miyalji
Üreme sistemi bozuldukları
Bilinmiyor : Priapizm, ereksiyon süresinde uzama
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk
Araştırmalar
Yaygm olmayan : Kalp atım hızında artış
* Kulak ve iç kulak hastalıkları; Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak SOOmg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıkhk, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.
Tedavi:
Aşırı doz vakalarında standart destekley ci yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil kiercnsini hızlandırması beklenmez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup. Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu: G04B E03
Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylecc korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.
Sildenafil, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyon üzerine peri ferik bir etki yerine sahiptir, Sildenafilin izole insan korpus kavemosumunda direki bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple VİAGRA'nın amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
Klinik çalışmalar:
Sildenafil, kan basıncında hafif vc geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 ınmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıtıcmda daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluştıınnamıştır.
100 mg dozu takip eden I saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif vc geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. VİAGRA'nın görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.
In vitro çalışmalar sildenafilin PDE5'e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5'e karşı, kardiyak kontraktilitenin konirolunda rol oynayan sAMP-spesifik fosfodiesteraz isoforırm olan PDE3'den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö'dan 10 kez selektiflir.
Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.
Özel olarak, sİldenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan ) çalışmasmda, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.
Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler
Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostalektomi (%4). Klinik çalışmalarda tanı anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar),
Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranlan, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plascboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastalann oranı; psikojenik crektil disfonksiyon (%84), miks crektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sİldenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz İOO mg sİldenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddİ koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde >%70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolİk ve dİyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sİldenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozİn ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafil alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.
Erekti 1 disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg'a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı diğer hasta populasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.
5.2 Farmakokinctik özellikler
Genel Özellikler
Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ınl olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.
Emilim
Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına orai alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararianım ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildcnafilin EAA ve C^aks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.
Sildenafil iıısan PDE5 enzimini, in vilro% 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenaftlin ortalama maksinuım serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.
Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, 'lWks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks' da ortalama %29'luk bir azalma İle düşer. Ancak absorbsiyon dereccsi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).
Dailılım
SildenatHin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafil, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmctil metaboliti yaklaşık %96 oranmda plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)
Bivotransformasvon
Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil İçin gözlenenin yaklaşık %40'ıdır.
Sildenafiiin 3-5 saatlik terminal faz yanlanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L7saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- des metil metabol it in in terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir.
Doğrusallık/DoSrusal Olmavan Durum:
Önerilen doz aralığında VİAGRA'nın farnıakokinetiği doz ile orantılıdır Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik
65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansı üzerine klinik olarak Önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-deınetil metabolitinin ortalama eğri allı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi <30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %İOO ve Cmaks'da ortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA'ı ve Cmaks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.
Karaciğer Yelınezljği
Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenatllin farnıakokinetiği çalışılmamıştır.
Farmakoki netik/farmakod i nam i k il işk iler
N-demetil metabolitinin sildenafile benzer şekilde PDE selektivitcsi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği in vitro potens sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık %50'sİdir
5.3 KJinik önccsi güvcnlilik verileri
Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarmda elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bİr zarar belirimemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogencz sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çatışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg'lık bireyde, mg/m^ bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.
Dişi ve erkeli sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında lotal sistenıik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.L Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Kalsiyum hidrojen fosfat
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stearat
Hipromelloz
Laktoz
Triasetin
Titanyum dioksit
İndiğe karmin alüminyum lake (E 132)
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf Ömrü:
48 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
30 “C'nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız, rutubetten koruyunuz.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
250 |j PVC / 25 n Alüminyum folyo blisferlerde, 4 tablet
6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel yöntemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmcliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. .
7. RUHSAT SAHİBİ
PFIZER ilaçları Ltd. Şti. 34347 Ortaköy / İstanbul Tel. ; 0 212 258 30 10 Faks : 0 212 259 33 46
8. RUHSAT NUMARASI
190/25
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi; 22/02/1999 Ruhsat yenileme tarihi: 26/08/2004
10. KÜB' ün YENİLEME TARİHİ
|
|
