Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVİAGRA 100 mg Film Kaplı Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Sildenafll sitrat 140.450 mg(IOOiTigsildcnafile eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Laktoz 3.675 mg
Kroskarmelloz sodyum 30.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'c bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.
Oral uygulama için 100 mg sildenafii içeren, bir yüzünde "PFIZER", diğer yüzünde "VüR 100” yazan, mavi, yuvarlak baklava biçimli tablet olarak mevcuttur.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
VİAGRA, yeterli bir seksüel perfonnans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektİl disfoııksiyonun senıptomatik tedavisinde endikedir.
VİAORA'nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
VİAGRA kadınlarda endikc değildir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan ereklil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu hasta için Önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg'dir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg'a yükseltilebilir ya da 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dir. Önerilen cn yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.
Uygulama şekli:
VİAGRA Tabletleri oral olarak uygulanır.
Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler).
Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafii plazma konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir ( Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.
Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafil konsantrasyonlarım çok büyük oranda arttırmıştır (EAA'da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg'lik bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.
VİAGRA'nm nitratların lıipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendikasyoıılar).
VİAGRA'nın alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce haslalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır, ilave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve Önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Özel popülasyonlarR ilişkin ck bilgiler
Böbrek/Karaciğcr yetmezliği; Haflf-orta şiddette (kreatiııin klerensi = 30 - 80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz, Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg'lik doz düşünülmelidir.
Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer Yetmezliği) 25 mg'lik doz düşünülmelidir.
Pcdiyatrik popiilasyon: Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.
Gerialrik popiilasyon; Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamaları gerekli değildir.
4.3. Kontrcndikasyonlar_
İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir. Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler), sildenafil in nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.
Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenin tavsiye edilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar ve ciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafılin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri
bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:
• Ciddi karaciğer yetmezliği,
• Hipotansiyon(Kan basıncK 90/50 mınHg),
• Geçirilmiş mjyokard enfarktüsü olanlar,
• Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir kısmında genetik retina! fosfodiesteraz bozukluğu vardır).
4.4. özel kullanım uyarıları vc önlemleri
Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil dtsfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak ahnması vc fizik muayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli dereccde kardiak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanm kardiyovasküler durumunu tetkik etmelidir.
Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanıhnamahdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventrikülcr aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçici olarak iiişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcııltur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazıiarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafil kullammmdan ve cinsel aktiviteden saatler, halta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafil kullanımı, cinscl aktivite, hastanın altta yatan kardiyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak iiişkilendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildcnafilin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistcnıik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler ). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçları azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafil vermeden önce, ahta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivüe ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyeceklerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofik obstrüktif kardiomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan mu İt ipi sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza İndirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca.
postüraJ hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusunda hastalanna tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullanımı ile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasktiler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçiann da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.
VİAGRA nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik de formasyonlarında (angülasyoıı, kavernosal fıbrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyeiom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.
SiIdenafıUn diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kuilanımınm etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu lür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.
İnsan trombosit hücreleri ile yapılan in vUro çalışmalar slldenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda VİAGRA kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda VİAGRA kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.
Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven okiüzyonu riski artmaktadır.
Sildenafilin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani İşitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanınııyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafil kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.
VİAGRA tabletin tllm kaplaması laktoz içerir. VİAGRA nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan erkek hastalarda kullanılmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her tablette 1.65-2.25 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi UrdnIerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer ilaçların VİAGRA üzerine etkisi
İn \itro çalınmalar:eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafıl konsantrasyonlarında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.
Antasidleriıi (magnezyum hidroksit/al um inyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlanımını etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazid ve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasmı arttıran ilaç gruplan ile sildenafılin beraber uygulanmasının sildenafılin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığmı göstermiştir.
VİAüRA'nın dieer ilaçlar üzerine etkisi:
İn vitro çalışmalar:
Sildenafıl, sitokrom P450 izofoımlan olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2R1, ve 3A4 ( IC5o> 150 nıikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdUr. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafılin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 ınikromolar olduğunda, VİAGRA'am bu izoenzimlere ait substratlann klercnsini değiştirmesi beklenmez.
Teofılin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.
İn vivo çalışmalar:
Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafıl ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır, Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1, Farmakodinamik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafılin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendikedir. (Bkz, Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafıl (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarmda, yatarak ölçülen kan basmcmda sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 ınmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ck azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafıl uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyanları vc önlemleri).
Aşağıda belirtilen antihiperlansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif rnedikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri vc alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafıl alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafıl (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basmcında 8 mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur, Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dir, Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafiİin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.]. Farmakodinamik özellikler)
VİAGRA'njn emniyetine ait verilerin analizinde VİAGRA ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.
Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.
Sildenafıl (lOOmg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proleaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafıl (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.
VİAGRA (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl'lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlarında (80 mg ti.d.) sİldcnafİl boseııtanm (125 mg t.i.d.) EAA'nı %50, Cmaks değerini %42 artırmıştır.
4.6. Gebelik vc laktasyoiı
Genel tavsiye;
Gebelik kategorisi: B
VİAGRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.
Gebelik dönemi:
Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veıi bulunmamaktadır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafıl uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafıl uygulamasının ardından spemı motilitesinc veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi vc görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.
Seyrek : Hipertansiyon, hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar
Yaygm : Nazal konjesyon
Seyrek : lipistaksis
Gasfrointcstinal bozukluklar
Yaygın : Dispepsi
Yaygın olmayan : Kusma, bulantı, ağız kuruluğu
Deri ve deri altı doka bozuklukları
Yaygın olmayan : Döküntü
Bilinmiyor : Steven Johnson Sendromu, toksik epiderınal nekroliz
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları
Yaygm olmayan ; Miyalji
Üreme sistemi bozuklukları
Bilinmiyor : Priapizm, ereksiyon süresinde uzama
Genci bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin lıastahklarYaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk
Araştırmalar
Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış
* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim vc klinik çalışmalarda, FDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak SOOmg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmede bozukluk) insidansmda artış olmuştur.
Tedavi:
Aşın doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensinİ hızlandırması beklenmez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup; Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar, Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu; G04B E03
SiIdenafİl, erekti) disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel slimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat sikiaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.
SiIdenafİl, korpus kavernosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve sclektif bir inhibitörüdür. Sildenafıl, ereksiyon üzerine peri ferik bir etki yerine sahiptir. Stldenafilin izole insan korpus kavernosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildeııafılin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavernosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple VİAGRA'nın amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
Klinik çalışmalar:
SiIdenafİl, kan basıncında hafif ve gcçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8,4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mnıHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Dölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.
100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. VİAGRA'nın görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.
In vitro çalışmalar sildenafilin PDE5'e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDES'e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifik fosfodiesteraz isoformu olan PDE3'den 4,000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö'dan 10 kez selektiftir.
Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafıl (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, siınule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.
Özel olarak, sildenafıl in seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığmın değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan ) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 - 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.
Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler
Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%2İ), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskeınik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14X hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).
Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 ıng ile %62, 50 ıng İle %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oram; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69),hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75), Uzun süreli çalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (cn azından bİr koroner arterde >%70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sİstolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmam ıştır ve adenozin ile İndüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi (utulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %9S güvenlik aralığı;
0.9 -38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.
Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasnıda (100 mg'a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı diğer hasta populasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.
5.2 Farmakokinctik özellikler
Genel Özellikler
Sildenafil sitrat suda çözünürlüğü 3.5 ıng/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.
Emilim
Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin FAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.
Sildenafil insan PDE5 enzimini, in viiro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inliibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafilin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir,
Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmais' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon dcrecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %! 1 azalmıştır).
Dağılım
Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafil, hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada cjakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)
Bivotransformasvon
Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için gözlenenin yaklaşık %40'ıdır.
Eliminasvon
Sildenafılin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattİr. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan ora! dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % I3'ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4 saattir.
Do&rusallık/Dogrusal Olmavan Durum:
Önerilen doz aralığında VİAGRA'nın farmakokinetiği doz ile orantılıdır Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik
65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafll ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafll plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Böbrek Yetmezliği
Hafif (Kreatinin klerensi = 50-80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama Cmaks'ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi <30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafll klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 ve Cmjks'da ortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N demetil metabolitinin EAA'ı ve Cmaks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.
Karaciğer YetmezliSi
Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafİf ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'lik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafılin farmakokinetiği çalışılmamıştır.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
N-demetil metabolitinin sildenafıle benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği in vitro potens sildenafılin gösterdiğinin yaklaşık %50'sidir
5.3 Klinik öncesi güvcnlilik verileri
Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, gcnotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan prckIinik veriler insan için özel bir zarar belirtmcmektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg'hk bireyde, mg/m^ bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.
Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında tolal sislemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafil ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenik olmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Kalsiyum hidrojen fosfat
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stearat
Hipromelloz
Laktoz
Triasetin
Titanyum dioksit
İndigo karmin alüminyum lake (El32)
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf Ömrü:
48 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
30 “C'nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız, rutubetten koruyunuz.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
250 fi PVC / 25 Alüminyum folyo blistcrlerde, 4 ve 8 tablet
6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası vc diğer özel yöntemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak İmha edilmelidir. .
7. RUHSAT SAHİBİ
PFİZER ilaçlan Ltd. Şti. 34347 Ortaköy / İstanbul Tel. : 0 212 258 30 10 Faks : 0 212 259 33 46
8. RUHSAT NUMARASI 198/56
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 14.11.2001 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB' ün YENİLEME TARİHİ
|
|
