Selfleks Flukosel 200 Mg/100 Ml Iv İnfüzyon Çözeltisi İçeren Torba Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞ ERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SELFLEKS FLUKOSEL 200 mg/100 ml İ.V. İnfüzyon Çözeltisi İçeren Torba

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her 100 ml'lik torba

Etkin madde:

Flukonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 900 mg

Enjeksiyonluk su k.m.100ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

SELFLEKS FLUKOSEL infüzyon çözeltisidir.

Berrak, renksiz çözelti, parenteral standartlara uyum göstermelidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedavi başlatılabilir. Fakat bu sonuçlar mevcut olduğu durumda tedavi gerektiği şekildedüzenlenmelidir.

SELFLEKS FLUKOSEL, aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir;

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer organların (akciğer ve cilt gibi) enfeksiyonlarıdahil olmak üzere kriptokokkoz. AİDS'li hastalar, organ nakli yapılmış veyaimmünosupresyonun diğer sebepleri olan veya normal bulunan hastalar tedaviedilebilir. Flukonazol, AİDS'li hastalarda kriptokoksik hastalığın nüksünüönlemek için idame tedavisinde.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve yayılıcı (invaziv) kandidaenfeksiyonlarının diğer formları dahil olmak üzere sistemik kandidiyaz.Bunlar periton, endokard, göz, akciğer ve idrar yolları enfeksiyonlarını kapsar.Habis hastalığı olan, yoğun bakım ünitelerinde yatan, sitotoksik veyaimmünosupresif tedavi gören veya kandida enfeksiyonlarına predispoze edicidiğer faktörlerin bulunduğu hastaların tedavilerinde.

1

3. Mukozal kandidiyaz. Bunların arasında orofarenjeal, özofajeal, yayılıcı olmayan (non-invaziv) bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria vemukokütan kandidiyaz (proteze bağlı ağız yarası) vardır. Normal veyabağışıklık fonksiyonları bozulmuş hastalar tedavi edilebilir. AİDS'lihastalardaki orofarenjeal kandidiyazın yinelenmesinin önlenmesinde.

4. Habis hastalık sebebiyle sitotoksik kemoterapi veya radyoterapi uygulamasısonucu fungal enfeksiyonlara predispoze olmuş hastalarda fungalenfeksiyonların önlenmesinde.

5. İmmün sistemi yeterli hastalarda, koksidioidomikoz, parakoksidioidomikoz,sporotrikoz ve histoplazmoz dahil derin endemik mikozlarda.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Flukonazolün günlük dozu fungal enfeksiyonun cinsi ve ciddiyetine bağlı olmalıdır. Tekrarlayan dozlarla tedavi gerektiren enfeksiyon tiplerinde, tedaviklinik parametreler veya laboratuar testleri aktif fungal enfeksiyonun geçtiğinigösterene kadar devam etmelidir. Yetersiz bir tedavi süresi aktif enfeksiyonunnüksetmesine neden olur. Nüksü önlemek için; AİDS'li ve kriptokoksik menenjitveya nükseden orofarenjeal kandidiyazlı hastalarda sıklıkla idame tedavi gerekir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanabilir:

Yetişkinler

1. Kriptokoksik menenjit ve diğer bölgelerdeki kriptokoksik enfeksiyonlardamutad doz, ilk gün 400mg müteakiben günde bir defa 200-400 mg'dır.Kriptokok enfeksiyonlarında tedavi süresi, klinik ve mikolojik cevaba bağlıolmakla beraber, kriptokoksik menenjit için genellikle en az 6-8 haftadır.AİDS'li hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, hasta tambir primer tedavi kürünü tamamladıktan sonra flukonazol günde 200 mgolmak üzere süresiz olarak uygulanabilir.

2. Kandidemi, dissemine kandidiyaz ve diğer yayılıcı (invaziv) kandidalenfeksiyonlarda mutad ilk gün dozu 400 mg bunu takiben günde 200 mg'dır.Klinik cevaba göre bu doz, günde 400 mg'a kadar yükseltilebilir. Tedavininsüresi klinik cevaba bağlıdır.

3. Orofarenjeal kandidiyaz için mutad doz 7-14 gün süreyle günde bir defa50-100 mg'dır. Bağışıklık fonksiyonu ciddi olarak bozulmuş hastalarda ¹gerekirse tedavi daha uzun süre devam ettirilir. Protez kullanımına bağlıatrofik oral kandidiyaz için mutad flukonazol dozu, proteze uygulanan lokalantiseptik önlemlerle birlikte 14 gün süreyle günde bir defa 50 mg'dır.

Mukozanın diğer kandidal enfeksiyonlarında (vajinal kandidiyaz hariç, aşağıya bakınız) mesela özofajit, yayılıcı olmayan (non-invaziv)bronkopulmoner enfeksiyonlar, kandidüria, mukokütan kandidiyaz vs., mutadetkili doz 14-30 gün süreyle verilen günde 50-100 mg'dır.

AİDS'li hastalarda orofarenjeal kandidiyazın yinelenmesini önlemek için, hastaya primer tedaviyi uyguladıktan sonra, flukonazol haftada tek doz 150mg olarak verilebilir.

4. Kandidiyazın önlenmesinde önerilen flukonazol dozu, hastada fungalenfeksiyon gelişmesi riskine bağlı olarak günde bir kez 50-400 mg'dır.Sistemik enfeksiyon riski yüksek olan; örneğin derin veya uzun sürelinötropenisi olan hastalarda önerilen doz günde 1 kez 400 mg'dır. Flukonazoluygulaması, önceden tahmin edilen nötropeni başlangıcından birkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofil sayısı 1000/mm² ün üzerine çıktıktan sonra 7 gün dahadevam etmelidir.

5. Derin endemik mikozlarda günde 200-400 mg' lık dozlar, 2 yıla kadargerekebilir. Tedavi süresi; koksidioidomikozda 11-24 ay,parakoksidioidomikozda 2-17 ay, sporotrikozda 1-16 ay ve histoplazmozda3-17 ay arasında olmakla birlikte, her hasta için uygun süre seçilmelidir.

Uygulama şekli:

SELFLEKS FLUKOSEL infüzyon solüsyonu damar içine uygulanır.

Flukonazol hem oral hem de, dakikada 10 ml aşmayacak hızda, intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır.İntravenöz yoldan oral yola geçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozudeğiştirmeye gerek yoktur. SELFLEKS FLUKOSEL enjektabl formu

%

0.9sodyum klorür solüsyonu içinde formüle edilmiştir ve her 200 mg'ı (100 ml'likPVC torbalarda) 15 mmol Na+ ve aynı miktar Cl" ihtiva eder. SELFLEKSFLUKOSEL dilüe bir tuz solüsyonu içerdiğinden, sodyum veya su kısıtlamasıgereken hastalarda, mayi uygulama hızına dikkat gösterilmelidir. SELFLEKSFLUKOSEL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Aminofusin

g) Fizyolojik tuzlu su

SELFLEKS FLUKOSEL mevcut bir IV setinden yukarıdaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlikgözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi diğer bir ilaç ile karıştırılmasıtavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Çoklu flukonazoldozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuşhastalarda 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir.Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdakitabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin klerensi (ml/dak.)

>50 %100

< 50 (diyalize tabi değil) %50

Muntazam diyalize tabi hastalar Her diyaliz seansından sonra %100

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Çocuklarda günlük maksimum erişkin dozuaşılmamalıdır. Flukonazol günde tek doz olarak verilir.

Dört haftalıktan daha büyük çocuklarda kullanım:

Mukozal kandidiyazda önerilen flukonazol dozu 3mg/kg/gün'dür. Kararlı hal düzeylerine (steady state) daha çabuk ulaşmak için ilk gün 6mg/kg' lık yüklemedozu kullanılabilir.

Sistemik kandidiyaz ve kriptokoksik enfeksiyonların tedavisi için önerilen doz hastalığın ciddiyetine bağlı olarak 6-12 mg/kg/gün'dür. ³

AİDS'li çocuk hastalarda, kriptokoksik menenjitin nüksünü önlemek için, tavsiye edilen flukonazol dozu günde 6 mg/kg'dır.

Sitokoksik kemoterapi ve radyoterapiyi takiben oluşan nötropeni nedeniyle riskli kabul edilen immun sistem yetmezliği olan hastalarda fungal enfeksiyonlarınönlenmesinde doz, nötropeninin süresine ve derecesine göre 3-12 mg/kg/günolmalıdır (yetişkin dozuna bakınız). (Renal fonksiyonları bozuk çocuklardakullanım için, bkz. Böbrek yetmezliği).

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg' ı aşmamalıdır.

Dört haftalık ve daha küçük çocuklarda kullanım:

Yeni doğanlarda flukonazolün itrahı yavaştır. Yaşamın ilk iki haftasında, büyük çocuklardaki maksimum 12 mg/kg dozu uygundur ancak 72 saatte birverilmelidir. 3 ve 4 haftalık çocuklarda ise aynı doz 48 saatte bir verilmelidir.

İki haftalık çocuklarda 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır. 3 ila 4 haftalık çocuklarda, 48 saatte bir 12 mg/kg dozu aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Böbrek yetmezliği belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

SELFLEKS FLUKOSEL, bu ilaca, ilacın inert bileşenlerinden herhangi birine veya buna benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalardakullanılmamalıdır.

Çoklu doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda çoklu doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraberkullanılan terfenadin kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokromP450(CYP) 3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid, astemizol,pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alanhastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemlerive 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

5

Özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, SELFLEKS FLUKOSEL ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğerbiyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakatklinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.

Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve SELFLEKS FLUKOSEL'in çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrasıbulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksikolduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik nekroza yolaçabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbisorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisitedurumları gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında;hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açıkbir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavininkesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormalkaraciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişmeriskine karşın takip edilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığıile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS'lihastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi dahayüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazolebağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavikesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsüoluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritemamultiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ).

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alanhastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve Torsades de pointesvakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları vebirlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddihastalıkları olan vakalardı.

6

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalardadikkatli biçimde kullanılmalıdır:

•Konjenital veya belgelenmiş, edinilen QT uzaması

• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda

• Sinüs bradikardi

• Mevcut semptomatik aritmiler

• CYP3A4 tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı ilaç kullanımında.

• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar

Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen darterapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarizlenmelidir (bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Bu tıbbi ürün her dozunda 900 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile beraber sisaprid uygulanan hastalarda Torsades de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada,günde bir kez 200 mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikteuygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasınaneden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkınolduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıkları bulunduğu görülmektedir; ayrıca,rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındakiilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazolalan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi edilmesi kontrendikedir (bkz. bölüm4.3. Kontrendikasyonlar).

7Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkmasınedeniyle etkileşme çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermekiçin günlük 200 mg'lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılıolmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada,günlük 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol alımı beraber uygulananterfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ileberaber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir(bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan az flukonazol dozlarıile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir. Eşzamanlıolarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmişpalpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağrısı vakaları mevcuttur; buvakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbirahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyelciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halindealınmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarındaki bu artış, QT uzamasınave nadiren yaşamı tehdit eden "Torsades de pointes (TdP)" tip ventriküleraritmilerin oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikteuygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Pimozid:

İn vitroin vivoAşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, TdP) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyelinesahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

8

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:

Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini

%

40artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalardaflukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise de uygulayan hekimtarafından akılda bulundurulmalıdır.

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) % 25 ve yarı-ömründe % 20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisinverilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Diğer tıbbi ürünler üzerine flukonazolün etkisi

Flukonazol, CYP2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak,flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolizeedilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bunedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatliceizlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarıömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder(bkz. bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Alfentanil

:

Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde T_1/2 uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etkimekanizması, flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozununayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonraölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozu gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Normal ve bağışıklık sistemi baskılanmış enfekte farelerde, flukonazol ve amfoterisin B'nin eş zamanlı uygulaması şu sonuçları göstermiştir:

C. Albicans'a

9

bağlı sistemik enfeksiyonda küçük bir ek antifungal etkinin olması,

Cryptococcus neoformans'aA. fumigatus'aAntikoagulanlar:

Etkileşim çalışmasında sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol, protrombin zamanını (% 12) artırmıştır. Pazarlama sonrasıdeneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ile varfarininbirlikte kullanımda, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena)bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda protrombin zamanıdikkatlice takip edilmelidir. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazolkullanılarak, ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkilerideğerlendirilmiştir.Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir

farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Benzodiazepinler (kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasınıtakiben, flukonazol,midazolamın

konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolün oral uygulanmasını takiben,intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görünmektedir.Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisigerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygunşekilde izlenmelidir.

Flukonazol, triazolam (tek doz) EAA düzeyini yaklaşık

%%Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasınıinhibe eder; serum

karbamazepininde % 30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riskivardır.Konsantrasyon ölçümleri/etkisine bağlı olarak

karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

10Kalsiyum kanal blokerleri:

Belirli dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol,kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyelinesahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla

%%Siklosporin:

Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolün siklosporin seviyelerini yavaşça artırdığı tespit edilmiştir. Bununlaberaber, bir diğer tekrarlayan doz çalışmasında kemik iliği nakledilmişhastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin seviyelerini etkilememiştir.Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma seviyelerinin izlenmesitavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAAdüzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonunabağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serumkreatinindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Araştırmacı, hastanın fentanil intoksikasyonundan öldüğüne karar vermiştir.Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz birçalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiğiortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonunaneden olabilir.

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.

11HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikteuygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavigerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısındangözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artışgözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardanşüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metaboliti (E-31 74) losartanmetabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarakizletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla

%%

81 oranındaartmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla,flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında,farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmax ve EAA düzeyisırasıyla % 15 ve % 82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak)sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİD'lerin advers olay larve toksisite açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD'lerin dozajayarlaması gerekebilir.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinilöstradiol ve levonorgestrel EAA sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mgflukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişmeolmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinilöstradiol ve noretindron EAA sırasıyla % 24 ve % 13 oranlarında artmıştır.

12

Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Endojen steroid:

Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez: Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroiddüzeyleri veya ACTH tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdananlamlı bir etkisi yoktur.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlıderecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitointoksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötikdüzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair birvaka raporu mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yolaçmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazolkesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile beraber uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında

%Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, C_maks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavirklerensini yaklaşık % 50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu

13

kombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığıgösterilmiştir. Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birliktekullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır.Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme vesülfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serumkonsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarakverildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir.Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oralolarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarakazaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimus beraber uygulanıldığında, takrolimusunserum düzeylerinde artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir.Flukonazol ve takrolimusun beraber uygulandığı hastalarda nefrotoksisitebildirilmiştir. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatliceizlenmelidir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün 200 mg flukonazol kullanımı teofilinin ortalama plazma klerensi hızında,

%Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindekiinhibe edici etki nedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS)ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler,

14

flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkatealınmalıdır.

Zidovudin:

Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin major metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır.

Bir çalışmayla; AİDS'li ya da ARC'li (AİDS öncesi dönemdeki) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonrakizidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin EAA değerlerinde

%

20'lik anlamlıbir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz ikinci çalışmada HIVile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21gün ara ile hastalar 7 gün boyunca ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya daflukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazolile birlikte kullanımda zidovudinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 84 ve% 74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık % 45'lik azalma nedeniyle,benzer şekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisininardından yaklaşık % 128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalarzidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir.Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının,flukonazolün emiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığınıgöstermiştir.

Diğer ilaçlarla ilaç - ilaç etkileşim çalışmalarının yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemleri uygulanmadığı takdirde çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda SELFLEKS FLUKOSEL kullanılmamalıdır.

15Gebelik dönemi

İlk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler,fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir. Flukonazolün, ilk trimesterda400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskiniarttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazis enfeksiyonu tedavisi ile burisk gösterilmemiştir.

Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksekdozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklukonjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişkibelirsizdir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca maternal toksisite ileilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etkigörülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga,renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg veüzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyoletalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır;fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormalkranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinininhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojenazalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarakhayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskten daha ağırbastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukanozol anne sütünde plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Üreme toksisitesi

5 veya 10 mg/kg dozlarda fatal etkiler görülmemiştir; 25-50 mg/kg ve daha yüksek dozlarda, fatal anatomik değişkenlerde artış (kaburga kemiklerinin fazlasayıda olması, renal pelvis dilatasyonu) ve kemikleşmede gecikme meydanagelmiştir. 80-320 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) dozaralığında, sıçanlarda embriyoletalite artmış ve girintili çıkıntılı kaburgakemikleri, yarık damak ve anormal kranio-fasial kemikleşmeler gibi fötalanomalilerde artış gözlenmiştir. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin

16

inhibisyonu ile ilişkilidir. Ayrıca azalmış östrojen düzeylerinin, gebelik, organogenez ve doğum üzerine bilinen etkilerinin sonucu olabilir.

Fertilitede bozukluk

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum olayı kısa bir süre gecikmişse de, oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün dozlar veya parenteral 5,25 veya 75mg/kg/gün dozlar uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.Sıçanlarda 5, 20 ve 40 mg/kg dozlarda yapılan intravenöz perinatal bir çalışmada20 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 5-15 misli) ve 40 mg/kg dozlardabirkaç vakada distosi (doğum zorluğu) ve doğum süresinde uzama görülmüştür.Bu etkiler 5 mg/kg dozda görülmemiştir. Doğumdaki bozukluklar bu dozseviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdakiflukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ileuyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanankadınlarda gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçları ile tedavi sırasında renal vehematolojik fonksiyon testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) gözlenmiştir, fakat bunlarınklinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir. İstenmeyen etkiler aşağıdakikategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmeyen(mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

17Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: QT uzaması, Torsades de pointes

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato - biliyer hastalıkları

Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış
Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sarılık

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın

ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saç dökülmesi

18Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers reaksiyonların ve laboratuar anormalliklerinin tipi ve insidansı yetişkinlerde görülenlerlekarşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'nebildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra,kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranış göstermiştir. Hastahastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski haline dönmüştür.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, muhtemelen eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazmadüzeyini yaklaşık

%5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: TRİAZOL TÜREVİ ANTİFUNGAL ATC kodu: J02AC01

19

Flukonazol, triazol sınıfı antifungal ajanların bir üyesi olup, fungal sterol sentezinin güçlü ve spesifik bir inhibitörüdür.

Flukonazol, çok çeşitli hayvan çalışmalarında çok az farmakolojik aktivite göstermektedir. Farelerde, pentobarbital uyku süresinde bir miktar uzama (p.o.)ve anestezi uygulanmış (IV) kedilerde ise ortalama arteriyel ve sol ventrikülerkan basıncında ve kalp atışında artış meydana gelmiştir. Sıçanın yumurtalıkaromatazında yüksek konsantrasyonlarda inhibisyon gözlenmiştir.

Hem oral hem de intravenöz olarak uygulanan flukonazol, çeşitli hayvan mantar enfeksiyonu modellerinde aktif olmuştur. İmmün yetmezliği olan hayvanlarda,sistemik kandidiyazı içeren

CandidaCryptococcus neoformans'aMicrosporumTrichophytonBlastomyces dermatitides'aCoccidoides immitis'eHistoplasma capsulatumCandida albicans'dmCandida krusei)

ile meydana gelensüperenfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar alternatif antifungal tedavigerektirebilir.

Flukonazol, fungal CYP'ye bağımlı enzimler için çok spesifiktir. Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteronkonsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroidkonsantrasyonlarınıetkilemediğigösterilmiştir.Günde 200-400 mg

flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ile etkileşimçalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddeninmetabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

Baş tineasında flukonazol etkililiği,griseofulvin ile flukonazolün

karşılaştırıldığı, toplam 878 hastadan oluşan randomize kontrollü 2 araştırmada incelenmiştir. 6 hafta boyunca 6 mg/kg/gün dozunda flukonazol, 6 hafta boyunca11 mg/kg/gün dozunda uygulanan griseofulvine üstün değildir. Tüm tedavigruplarında, 6. haftada genel başarı oranı düşüktür (6 haftada flukonazol:

%

18.3;3 haftada flukonazol: % 14.7; griseofulvin: % 17.7). Bu bulgular, tedavi olmadanbaş tineasının doğal hikayesiyle tutarlı değildir.

205.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur veplazma düzeyleri (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takibenerişilen düzeylerin

%

90'ından yüksektir. Oral absorbsiyon beraberce gıdaalınması ile etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyleri, dozu müteakip0.5-1.5 saat sonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir.Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozlarıntekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yüklemedozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık % 90 istikrarlı durumseviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinine bağlanma düşüktür (% 11 - 12).

Flukonazol, incelenen bütün vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlikgösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'dakiflukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben % 80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis-dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır.Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Günde bir kez 50 mg' lık dozla,12 günsonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur ve tedavininkesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5.8 mikrogram/g'dır. Haftada birkez 150 mg' lık dozla, flukonazolün stratum corneum'daki konsantrasyonu 7.günde 23.4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala7.1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4.05 mikrogram/g ve 1.8mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonra tırnak örneklerinde flukonazolhala ölçülebilir değerlerdeydi.

21

Biyotransformasyon:

Sirküle eden metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık

%

80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klerensi, kreatinin klerensi ileorantılıdır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftadatek dozlarla tedavilerinin esasını teşkil eder.

Bir çalışmada 100 mg tek doz uygulanan bir kapsülün ve 2 dakika boyunca ağızda tutularak ve çalkalanarak uygulanan oral süspansiyonun, tükürük veplazma konsantrasyonları karşılaştırılmıştır. Dozun yutulmasından 5 dakikasonra süspansiyon için flukonazolün maksimum tükürük konsantrasyonu,kapsülün yutulmasından 4 saat sonra görülen maksimum tükürükkonsantrasyonun 182 katı olarak bulunmuştur. 4 saat kadar sonra ölçülen tükürükkonsantrasyonları benzerdir. Tükürükteki ortalama EAA (0-96) süspansiyoniçin, kapsüle kıyasla, anlamlı şekilde daha büyüktü. İki formülasyonuntükürükten eliminasyonu veya plazma farmakokinetik parametreleri arasındaanlamlı bir fark yoktu.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklarda farmakokinetik:

Çocuklarda aşağıdaki farmakokinetik veriler bildirilmiştir;

Çalıılan YaGrubu	Doz (mg/kg)	Yarı ömür (saat)	EAA (mcg.saat/ml)
11 gün - 11 ay	Tek doz - IV, 3 mg/kg	23	110.1
9 ay - 13 yaş	Tek doz - Oral, 2mg/kg	25.0	94.7
9 ay - 13 yaş	Tek doz - Oral, 8mg/kg	19.5	362.5
5 yaş - 15 yaş	Çok doz - IV, 2 mg/kg	17.4*	67.4*
5 yaş - 15 yaş	Çok doz - IV, 4 mg/kg	15.2*	139.1*

22

5 yaş - 15 yaş Çok doz - IV, 8 mg/kg 17.6* 196.7* Ortalama 7 yaş Çok doz - Oral, 3mg/kg 15.5 41.6

*Son güne ait değerleri göstermektedir.

Prematüre yeni doğanlarda (gestasyon yaşı yaklaşık 28 hafta) intravenöz flukonazol, 6mg/kg dozda, premature yeni doğanlar yoğun bakımünitesindeyken, her üç günde bir, maksimum beş gün süreyle verilmiştir.Ortalama yarı ömür 1.gün 74 saat (44-185 aralığında), zamanla azalarak 7.günortalama 53 saate (30-131 aralığında) ve 13. Günde 47 saate (27-68 aralığında)düşmüştür.

Eğri altındaki alan 1. gün 271 mcg.saat/ml (173-385 aralığında), 7. gün artarak ortalama 490 mcg.saat/ml (292-734 aralığında) olmuştur ve 13. gün azalarakortalama 360 mcg.saat/ml (167 - 566 aralığında) olmuştur.

Dağılım hacmi 1. gün 1183 ml/kg (1070 - 1470 aralığında), zamanla artarak 7. gün ortalama 1184 ml/kg (510 - 2130 aralığında) ve 13. günde 1328 ml/kg(1040-1680 aralığında) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 denekle yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'uaynı zamanda diüretik de kullanmaktaydı. C_maks değeri 1.54 mikrogram/ml olup,C_maks'a uygulamadan 1.3 saat sonra erişilmiştir. Ortalama EAA 76.4 ± 20.3mcg.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46.2 saattir. Bu farmakokinetikparametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilirdeğerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C_maksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatininklerensi (74 ml/dak), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, % 22)ve tahmin edilen flukonazol renal klerensi değerleri (0.124 ml/dak/kg) genelolarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardakiflukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleriile ilişkilidir. Her denekteki terminal eliminasyon yarı ömrüne karşı, kreatininklerensini gösteren bir grafikle, sağlıklı denekler ve değişik seviyelerde böbrekyetmezliği olan hastalardan elde edilen tahmini yarı ömür-kreatinin klerensieğrisi karşılaştırıldığında, 22 denekten 21' inin tahmini yarı ömür-kreatininklerensi eğrisi % 95 güven sınırı içinde bulunmuştur. Bu sonuçlar, yaşlılardagörülen farmakokinetik parametre değerlerinin sağlıklı genç erkek gönüllülere

23

göre yüksek olmasının, yaşlılarda beklenen, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya bağlı olduğunu belirten hipotezle uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2.5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbirkanıt göstermemiştir. 5 ve 10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlardahepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

SELFLEKS FLUKOSEL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Aminofusin

g) Fizyolojik tuzlu su

SELFLEKS FLUKOSEL mevcut bir IV setinden yukarıdaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlikgözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi diğer bir ilaç ile karıştırılmasıtavsiye edilmez. Seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır.

246.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır. Solüsyon berrak değilse, partikül içeriyorsa veya torba zedelenmişsekullanmayınız. Bir kısmı harcanmış olan solüsyonun geriye kalanı tekrarkullanılmaz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC torba içinde 100 ml solüsyon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"neuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Ecza Deposu A.Ş.

Esenşehir Mah. Haseki Sok. No:20 Ümraniye / İSTANBULTelefon : 0(216) 324 38 38Faks : 0(216) 317 04 98E-mail :[email protected]

8. RUHSAT NUMARAS I(LARI)

2016/448

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2016

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25KULLANICI BİLGİSİ

Parenteral müstahzar ürünler kullanılmadan önce, çözelti ve ambalaj izin verdiği kadar partikül içerip içermediği ve rengin bozulup bozulmadığına dair muayeneedilmelidir (bakınız Önlemler).

Berrak olmayan ve ambalajı açılmış ürünleri kullanmayınız

Açmak için:

Dış ambalajı tepeden yırtınız ve çözelti kabını çıkarınız. Sterilizasyon işlemi sırasında nemin absorbe olmasından dolayı plastiğin üstünde biraz opaklıkgörülebilir. Bu normaldir ve çözeltinin kalitesini ve güvenirliliğini etkilemez.Opaklık zaman içinde kaybolacaktır.

Uygulama için hazırlık:

(Aseptik teknik kulanınız)

1. Uygulama setinin akım kontrol kilidini (klemp) kapatınız.

2. İlaç torbasının altındaki dışarıya çıkış deliğinden kapağı çıkarınız.

3. Set sıkıca oturana kadar uygulama setinin iğnesini deliğin içine çevirerek sokunuz.

4. İlaç torbasını askıya asınız.

5. Hazne içinde düzgün sıvı akışı sağlayabilmek için damlanın aktığı hazneyi sıkınve serbest bırakın.

6. Akış kontrol kilidini açın ve set içindeki havayı çıkartın. Kilidi kapatın.

7. Seti venipünktür cihazına bağlayın. Serum akmıyor ise, venipünktürü ayarlayınız.

8. Uygulama hızını akış kontrol kilidi ile ayarlayın.

DİKKAT:FLEKSİBLE TORBAYI BİRDEN ÇOK BAĞLANTIDA KULLANMAYINIZ.TEK-DOZ KULLANIM İÇİNDİR.İ.V. KULLANIMBU ÇÖZELTİYE KATKI MADDELERİ İLAVE ETMEYİNİZ.SADECE BERRAK ÇÖZELTİYİ VE AÇILMAMIŞ AMBALAJI KULLANINIZ.

26

¹

²

³