Deparic 10 Mcg/2 Ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEPARİC 10 |ig/2 ml I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

1 doz (2ml)'sinde:

Parikalsitol 10 mikrogram

Yardımcı maddeler:

Etanol 316,780 mg

Propilen glikol 622,500 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enj eksiyonluk çözelti

Steril, berrak, renksiz, sulu bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

DEPARİC kronik renal yetmezlikle birlikte olan sekonder hiperparatiroidizmin önlenmesinde ve tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Başlangıç Dozu

Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram'a kadar çıkmıştır.

Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu

Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 g,g/kg ile 0.1 g,g/kg (2.8 - 7 g,g) arasındaki bolus dozudur.

1/14

Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.

Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:

Başlangıç dozu (mikrogram) =

bazal iPTH düzeyi (pg/ml)

ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.

Uygulama şekli:

DEPARİC enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek içinDEPARİC enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenözenjeksiyon ile verilmelidir.

Doz titrasyonu:

Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonuönemlidir.

Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyum (Ca)seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa buparametreler normale dönünceye kadar ilacın dozajı ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi veya 75mg²/dl²'den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametrelernormale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonraparikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyumkaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hastakalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTHdüzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlama bireyselolarak yapılmalıdır.

Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 mikrogram artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml'den daha az bir seviyeyedüşerse, ilacın dozu azaltılmalıdır.

Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:

Önerilen Doz (	Çizelgesi
İPTH düzeyi	Parikalsitol Dozu
Aynı veya artıyor	2-4 pg arttırınız.
<%30 azalma	2-4 pg artırınız
>%30 ile <%60 arasında azalma	İdame ediniz.
>%60 azalma	2-4 pg azaltınız.
iPTH<150 pg/ml	2-4 pg azaltınız.
Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 pg/ml)	İdame ediniz.

2/14Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Parikalsitol (0.24 Mg/kg) durumu hafif (n=5) ve orta şiddetli (n=5) hepatik bozukluğu (Child-Pugh metodunda belirtildiği gibi) olan hastalar ile normal karaciğerfonksiyonu (n=10) olanlarda karşılaştırıldı. Bağlanmamış durumdaki parikalsitolünfarmakokinetiği bu çalışmada değerlendirilen karaciğer fonksiyon aralığı boyunca benzerniteliktedir.

Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun parikalsitol farmakokinetiği üzerindeki etkisiincelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyalizişleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklıbireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmışklerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında Parikalsitol alan 40 hastadan 10'u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaşve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklargözlenmemiştir.

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.

Tek kullanımlıktır. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DEPARİC enjeksiyonluk çözelti vitamin D toksisitesi, hiperkalsemi veya bu ürünün içeriklerinden birine karşı hipersensitivitesi olan hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmakiçin hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.

Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı ya da kesilmelidir.

DEPARİC'in akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinikolarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. DEPARİC'in kronikkullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (Ca x P)yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.

3/14

DEPARİC'in kronik kullanımı seyrek olarak hiperkalsemiye bağlı potansiyel aritmi ve konvulziyon komplikasyonları ile sonuçlanabilir.

PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.

Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.

Laboratuvar Testleri:

DEPARİC ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serumkalsiyum ve fosfor en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTHölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik böbrek yetmezliği(KBY Evre 5) hastalarında biyolojik olarak aktif PTH'nin güvenilir biçimde saptanması içinikinci nesil veya ileri PTH miktar tayini önerilir.

Bu tıbbi üründe hacmin %20'si kadar etanol vardır. Her bir doz 316,780 mg etanol içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.

Ürün yardımcı madde olarak propilen glikol içerir. İlgili yardımcı maddeye bağlı alkol benzeri semptomlar oluşabilir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

DEPARİC'in, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi veCYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesibeklenmemektedir.

DEPARİC enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketokonazol: DEPARİC enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen,

ketokonazolün 200 mg'lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının Parikalsitol kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazolvarlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-^ değeri yaklaşık olarakikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saatekıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4).

Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle DEPARİC ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.

4/14

Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin Dtıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.

Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini artırabilir.

Magnezyum içeren preparatlar (örn.antiasitler) vitamin D preparatları ile beraber alınmamalıdır çünkü hipermagnezemi oluşabilir.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Gebelik dönemi

Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. İnsanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir bundan dolayı DEPARİC kesinlikle gerekli olmadıkçakullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.

4.8.İstenmeyen etkiler

Parikalsitol ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir. Bütünüyle, Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %6'sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.

Parikalsitol tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7'sinde oluşan hiperkalsemi'dir. Hiperkalsemi, PTH'ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygunbir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.

Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle ilişkili olan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.

5/14

Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000, izoleraporlar dahil), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Vücut sistemi	Sıklık	Advers reaksiyon
Endokrin sistemi	Yaygın	Paratiroid bozukluk
Kan ve lenf sistemi	Yaygın olmayan	Anemi, lökopeni, lenf adenopati, artmış kanama zamanı
İmmün Sistem Bozuklukları	Yaygın	Pruritus
İmmün Sistem Bozuklukları	Yaygın olmayan	Alerjik reaksiyon, döküntü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın	Hiperkalsemi, hiperfosfatemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan	Ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transferaz) ve kilo kaybı
Sinir Sistemi	Yaygın	Sersemlik hissi
Sinir Sistemi	Yaygın olmayan	Konfüzyon, delirium, baş dönmesi, yürüyüş bozukluğu, ajitasyon, depersonalizasyon,hipestezi, insomnia, miyokloni, sinirlilik,parestezi, stupor
Özel duyular	Yaygın	Tat duyusunda bozukluk
Özel duyular	Yaygın olmayan	Konjonktivit, kulak hastalığı ve glokom
Kardiyovasküler sistem	Yaygın	Palpitasyon
	Yaygın olmayan	Hipotansiyon, aritmi, atriyal flatter, serebral iskemi, serebrovasküler olay, kalp durması,hipertansiyon, senkop
Solunum sistemi	Yaygın olmayan	Astım, artan öksürük, dispne, burun kanaması, pulmoner ödem, farenjit ve pnömoni
Sindirim sistemi	Yaygın	Gastrointestinal kanama
Sindirim sistemi	Yaygın olmayan	Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk,gastrit, rektal hemoraji, susama, bulantı, kusma,dispepsi
Deri ve ekleri	Yaygın olmayan	Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü
Kas-iskelet sistemi	Yaygın olmayan	Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme
Ürogenital sistem	Yaygın olmayan	İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit
Bir bütün olarak vücut	Yaygın	Bas ağrısı, üşüme, kötü hissetme
Bir bütün olarak vücut	Yaygın olmayan	Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrısı, ateş, grip sendromu, enfeksiyon,kırıklık, sepsis

Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar

İmmün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık

Anjioödem (yüz ödemi), larenjeal ödem (ağız ödemi), ürtiker, alerjik reaksiyon seyrek olarak bildirilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları

Tat duyusunda bozukluk (metalik tat) seyrek olarak bildirilmiştir.

6/14

Deri ve eklerinin bozuklukları

Döküntü, pruritus seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

DEPARİC'in aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için DEPARİC dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli,hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli,elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır)ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır.Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.

Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.

DEPARİC enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulama sonrası izole vakalarda Merkezi Sinir Sistemi depresyonu,hemoliz ve laktik asidoz, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilenglikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin DEPARİC uygulamasındabulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkatealınmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Anti-Paratiroid İlaçlar ATC kodu: H05BX02

Etki Mekanizması

Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D₂) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir Dvitamini analoğudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR'yi, barsaklardaki VDR'yiartırmadan selektif olarak upregüle eder ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteyesahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri deupregüle eder. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTHsentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal biretkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve

7/14

mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinindüzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilirveya tedavi edebilir.

Klinik Çalışmalar

Yetişkin hastalar

Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasebo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfosfatemiinsidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de parikalsitoluygulandığında serum fosfor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.

Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, faz III çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04 pg/kg'dabaşlanmıştır. İntakt paratiroid hormonu (iPTH) seviyeleri bazal seviyeden en az %30azalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 pg/kg'a getirinceye kadar veya iPTH 100pg/ml'nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca x P ürünü75'den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl'dendaha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 pg/kg artırılmıştır.

Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30'luk iPTH azalmasını sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasındahiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Buçalışmaların sonuçları aşağıda yer almaktadır.

	Grup (Hasta sayısı)	Bazal ortalama (Aralık)	Bazal-Final Değerlendirmede Ortalama (SE) değişiklik
iPTH (pg/ml)	Parikalsitol (n=40)	783 (291-2076)	-379 (43.7)
iPTH (pg/ml)	Plasebo (n=38)	745 (320-1671)	-69.6 (44.8)
Alkali fosfataz (U/L)	Parikalsitol (n=31)	150 (40-600)	-41.5 (10.6)
Alkali fosfataz (U/L)	Plasebo (n=34)	169 (56-911)	+2.6 (10.1)
Kalsiyum (mg/dl)	Parikalsitol (n=40)	9.3 (7.2-10.4)	+0.47 (0.1)
Kalsiyum (mg/dl)	Plasebo (n=38)	9.1 (7.8-10.7)	+0.02 (0.1)
Fosfor (mg/dl)	Parikalsitol (n=40)	5.8 (3.7 - 10.2)	+0.47 (0.3)
Fosfor (mg/dl)	Plasebo (n=38)	6.0 (2.8 - 8.8)	-0.47 (0.3)
Kalsiyum x Fosfor ürünü	Parikalsitol (n=40)	54 (32-106)	+ 7.9 (2.2)
Kalsiyum x Fosfor ürünü	Plasebo (n=38)	54 (26-77)	-3.9 (2.3)

Bir faz 4, çift-kör, randomize, çok merkezli, 12 haftalık çalışmada, parikalsitol hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarına haftada üç kez 0.04pg/kg veya bazal iPTH/80 başlangıç dozunda uygulandı. iPTH seviyeleri bazaldan %30- %60arasında düşünceye kadar veya iPTH 100 pg/dl'nin altına düşünceye kadar veya CaxP ürünüardışık iki olay için 75'den fazla oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum11.5 mg/dl'den fazla oluncaya kadar doz her iki haftada bir 2 pg artırıldı. Hastalar, dörtardışık ölçüm için iPTH'ı bazal seviyelerden >%30 azaltarak veya tek bir hiperkalsemiinsidansına sahip olarak veya 12 haftalık tedaviyi tamamlayarak çalışmayı tamamladılar.

8/14

Tedavi gruplarının her ikisinde de hiçbir hasta için hiperkalsemi insidansı görülmemiştir.

Her iki doz metodu da güvenli ve etkili olarak gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Parametre	PTH/80 (n=64)	0.04 üg/kg (n=61)
Hiperkalsemi insidansı	0	0
İlk 4 >%30 iPTH azalmasına ortalama gün	31^a	45
Doz ayarlamalarının ortalama sayısı^b	2	3
Ca x P> 75 insidansı	5 (%7.8)	2 (%3.3)

^a İstatistiksel olarak anlamlı (p= 0.0306) ^b İlk 4>%30 iPTH azalmasına

164 kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastasının uzun dönemli açık etiketli güvenlilik çalışması (haftada üç kez 7.5 jag'lık ortalama doz), ortalama serum Ca, P ve Ca x P'nin PTHazalması (13 ayda 319 pg/ml'lik ortalama azalma) ile birlikte klinik olarak uygun olanaralıklar içinde kaldığını göstermiştir.

Pediyatrik hastalar

Parikalsitolün güvenliliği ve etkililiği, 5-19 yaş arasında hemodiyalizdeki son dönem böbrek hastalığı olan 29 pediyatrik hastanın 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollüçalışmasında incelenmiştir. Hastaların tamamına yakını çalışmadan önce vitamin D'nin birformunu almıştır. Hastaların %76'sı erkek, %52'si Kafkasyalı ve %45'i Afrikalı-Amerikalı'dır. Çalışmada Parikalsitol ile tedavi edilen hastalardan en genç altısı 5-12 yaşlarıarasındadır. Parikalsitolün başlangıç dozu sırasıyla; bazal iPTH seviyesi 500 pg/ml'den azolanlarda haftada üç kez 0.04 üg/kg veya bazal iPTH seviyesi> 500 pg/ml olanlarda haftada

9/14

üç kez 0.08 üg/kg'dır. Serum iPTH, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (CaxP) seviyelerine göre Parikalsitol dozu 0.04 üg/kg'lık artışlarla ayarlanmıştır.

iPTH bazal seviyeleri parikalsitol ile tedavi edilen 15 hasta için 841 pg/ml ve plasebo ile tedavi edilen 14 hasta için 740 pg/ml'dir. Uygulanan ortalama parikalsitol dozu 4.6 pg'dir(aralık: 0.8 p.g-9.6 p,g).

Parikalsitol ile tedavi edilen hastaların %67'si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14'ü tedaviyi tamamlamıştır. Parikalsitol grubundaki hastaların %60'ı ile plasebo grubundakihastaların %21'i, bazal iPTH düzeyine göre arka arkaya iki kez %30'luk düşüş göstermiştir(Gruplar arasındaki %95 güven Aralığı: -%1, %63). Plasebo hastalarının %71'i iPTHseviyelerindeki aşırı yükselmelerden (iki ardışık iPTH seviyesi>700 pg/ml ve 4 haftalıktedaviden sonra bazal seviyeden daha fazla olması) dolayı çalışmaya devam etmemiştir.

Parikalsitol grubunda veya plasebo grubunda kimsede hiperkalsemi (en az bir kalsiyum değeri>11.2 mg/dl olarak tanımlanır) gelişmemiştir. 5 yaşın altındaki hastalar için veri mevcutdeğildir.

Farmakodinamik Özellikler

Sekonder hipertiroidizm, yetersiz aktif vitamin D hormon seviyeleri ile ilişkili paratiroid hormon (PTH) yükselmesi ile karakterizedir. Vücuttaki vitamin D kaynağı derideki sentez vediyetsel alımdır. Vitamin D, vitamin D reseptörüne (VDR) bağlanmak ve aktive etmek içinkaraciğer ve böbrekte iki ardışık hidroksilasyon gerektirir. Endojen VDR aktivitörü (kalsitriol[1,25(OH)₂D₃]); paratiroid fonksiyonu ve kalsiyum ve fosfor homeostazını devam ettirmekiçin paratiroid bezi, bağırsak, böbrek ve kemikte bulunan vitamin D reseptörlerine, ve diğerbirçok dokuda (prostat, endotelyum ve immün hücreler) bulunan vitamin D reseptörlerinebağlanan bir hormondur. VDR aktivasyonu, normal kemik oluşumu ve idamesi içingereklidir. Hasta böbrekte PTH artışı ile sonuçlanan ve ardından sekonder hiperparatiroidizmeve kalsiyum ve fosfor homeostazında bozukluklara yol açan bir vitamin D aktivasyonazalması olmaktadır.

Azalmış 1,25(OH)₂D₃ seviyeleri ve bunun sonucunda artan PTH seviyeleri (her ikisi de çoğu kez serum kalsiyum ve fosfor anormalliklerine öncelik eder) kemik döngü oranınıetkileyebilir ve renal osteodistrofi meydana gelebilir. Kronik böbrek yetmezliği hastalarında(KBY) PTH azalması kemik spesifik alkali fosfataz, kemik döngüsü ve kemik fibrozisi ileilişkilidir. PTH'ın azaltılması ve kemik döngüsünün düzeltilmesine ek olarak aktif vitamin Dterapisi, vitamin D eksikliğinin diğer sonuçlarını önleyebilir veya tedavi edebilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Parikalsitolün farmakokinetiği hemodiyaliz gereken Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) olan hastalarda araştırılmıştır. DEPARİC intravenöz bolus enjeksiyonla uygulanır.

0.04 ile 0.24 üg/kg arasındaki dozlarda verildikten iki saat sonra parikalsitol konsantrasyonları hızla düşer; ardından, parikalsitol konsantrasyonları yaklaşık 15 saatlik bir

10/14

ortalama yarı-ömürle, log-lineer biçimde düşme gösterir. Çoklu uygulama sonrası parikalsitol birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Parikalsitol büyük ölçüde plazma proteinlerine bağlanır (>%99). Sağlıklı bireylerde sabit durum dağılım hacmi yaklaşık 23.8 L'dir. Hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD)gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY) Evre 5 hastalarında 0.24 p,g/kg parikalsitoldozunu takiben ortalama sanal dağılım hacmi 31 L - 35 L arasındadır.

Biyotransformasyon:

İdrar ve dışkıda bazı bilinmeyen metabolitler saptanırken, idrarda parikalsitole rastlanmamıştır. İn vitro veriler, parikalsitolün çoklu hepatik ve hepatik olmayan enzimler(mitokondriyal CYP2A, CYP3A4 ve UGT1A4 dahil) ile metabolize olduğunu göstermektedir.Tanımlanan metabolitler; 24(R)-hidroksilasyon ürününü (plazmada düşük seviyelerdebulunmaktadır), 24,26- ve 24,28-dihidroksilasyon, ve direkt glukuronidasyon ürünleriniiçermektedir. Parikalsitol 50 nM (21 ng/ml) konsantrasyonlarına kadar CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörüdeğildir. Parikalsitolün benzer konsantrasyonlarında CYP2B6, CYP2C9 ve CYP3A4 için ikikat indüksiyondan daha azı kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Parikalsitol primer olarak hepatobiliyer atılımla elimine edilir. Sağlıklı kişilerde radyoaktif dozun %63'ü dışkıdan atılırken yalnızca %19'u idrarda bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde 0.040.16 |ag/kg'lık doz aralığında parikalsitolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5-7saattir.

Kronik Böbrek Yetmezlii (KBY) Evre 5 Hastalarında Tek 0.24g/kg IV Bolus Dozundan sonra Parikalsitol Farmakokinetik Parametreleri (Ortalama ± SD)
	KBY Evre 5 - Hemodiyaliz (n=14)	KBY Evre 5 - Peritonal Diyalizi (n=8)
Cmax (ng/ml)	1.680±0.511	1.832±0.315
EAAO-K, (NGXH/ML)	14.51±4.12	16.01±5.98
B (1/h)	0.050±0.023	0.045±0.026
V, (h)*	13.9±7.3	15.4±10.5
KL (1/h)	1.49±0.60	1.54±0.95
VdB (l)	30.8±7.5	34.9±9.5

* harmonik ortalama ± psödo standart sapma

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 65 yaşın üzerindeki geriyatrik hastalarda

araştırılmamıştır.

11/14

Pediyatrik:

Parikalsitol farmakokinetiği 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda

araştırılmamıştır.

Cinsiyet:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

CD-1 farelerindeki 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 1, 3, 10 pg /kg dozlarında (14 pg'lık insan dozundaki EAA'nin 2-15 katı, 0.24 pg /kg'a eşdeğer dozlarda) subkutanyoldan verildiğinde, uterus leiyomyoma ve leiyomyosarkom insidansında bir artışgözlemlenmiştir. Uterus leiyomyoma insidansı oranı, en yüksek doz olan 10 pg /kg dozundaanlamlı ölçüde farklıdır.

Sıçanlarda yapılan 104-haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, 0.15, 0.5, 1.5 pg /kg [14 pg'lık (0.24 pg/kg) insan dozunun EAA'sının <1 - 7 katı] subkutan dozlarında benign adrenalfeokromositoma insindansında bir artış olmuştur. Sıçanlarda artmış feokromositoma insidansı,parikalsitolün kalsiyum homeostazını değiştirmesiyle ilgili olabilir.

Kemirgen ve köpeklerdeki doz tekrarlı toksikoloji çalışmalarındaki belli başlı bulgular genellikle parikalsitolün kalsemik aktivitesine atfedilmekteydi. Hiperkalsemi ile tam olarakilişkili olmayan etkiler arasında, köpeklerde düşük akyuvar sayımları ve timik atrofi, ayrıcaAPTT değerlerinde bozulmalar (köpeklerde yüksek, sıçanlarda düşük) bulunmaktadır.

Parikalsitolün klinik çalışmalarında beyaz kan hücrelerinde değişiklikler saptanmamıştır.

Parikalsitol sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı bulunmamıştır. Hayvanlarda gebelik süresince uygulanan diğer vitamin Dpreparatlarının yüksek dozları teratojenize yol açmıştır. Parikalsitol, maternal toksik dozlardaalındığında fetal yaşanabilirliği etkilemektedir ve yeni doğan sıçanlarda perinatal ve post-natal mortalitede belirgin bir artışa neden olmaktadır.

Parikalsitol, bir takım in-vivo ve in-vitro genotoksisite miktar tayininde genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Kemirgenlerdeki karsinogenez çalışmaları insanlardaki kullanıma ilişkin özel bir risk göstermemiştir.

Parikalsitol uygulanan dozlar ve/veya parikalsitole sistemik maruziyet, terapötik dozlar/sistemik maruziyetten biraz daha fazlaydı.

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mg/m ] insanda önerilen (14 pg-0.24 pg/kg) dozun 13 katına eşdeğer olan 20 pg/kg intravenöz dozunda sıçanlarda fertilite (erkek veya dişi) üzerindeetkisi yoktur.

12/14

Parikalsitolün vücut yüzeyine göre [mg/m ] insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun 0.5 katına eşdeğer olan dozda tavşanlara ve insanda önerilen 0.24 pg/kg dozun (maruziyetin plazmadüzeylerine göre) 2 katına eşdeğer olan dozda sıçanlara verildiğinde fetal viabilitede minimal(%5) azalmalara neden olduğu gösterilmiştir. Test edilen en yüksek dozda (sıçanlarda haftada3 defa 20 pg/kg, vücut yüzey alanına göre insandaki 0.24 pg/kg dozunun 13 katı) maternalolarak toksik dozlarda (hiperkalsemi) yeni doğan sıçanlara mortalitede anlamlı bir artışolmuştur. Yavruların gelişiminde başka etkiler gözlenmemiştir. Parikalsitol test edilendozlarda teratojenik değildir.

Parikalsitol in vitro olarak metabolik aktivite olsun ya da olmasın mikrobiyal mutagenez tayininde (Ames Tayini), fare lenfoması mutagenez tayininde (L5178Y) veya bir insanlenfoması hücre kromozom abrasyon tayininde genetik toksisite göstermemiştir. Bir in vivofare mikronükleus tayininde genetik toksisite kanıtı yoktur.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol

Propilen glikol Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Propilen glikol, heparin ile etkileşir ve etkisini nötralize eder. DEPARİC enjeksiyonluk çözelti yardımcı madde olarak propilen glikol içerir ve heparinden farklı bir enjeksiyonsetinden uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DEPARİC 10 pg/2 ml I.V. Enjeksiyonluk Çözelti, 2 ml'lik Tip I renksiz cam ampullerde, 5 ampullük kutular halinde kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir. Çözelti berrak ve renksizdir.

13/14

TEK KULLANIMLIKTIR. KULLANILMAYAN KISMI ATILMALIDIR.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ''Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği'' ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik'' lerine uygun olarak imhaedilmelidir.'

7. RUHSAT SAHİBİ

Solebio İlaç Sanayi İthalat İhracat A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı Beyan Sok.

No: 12 Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2016/528

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.06.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ