Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen adversetkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlemaltında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05A F10Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidirve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberciRNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-KP a, P ve 5 selülerpolimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir

9 / 20

maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y.polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 pM) .

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC₅₀). Entekavir'in LVDdirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC₅₀ değeri 0.026 pM'dir (0.0100.059 pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1'e karşı klinik olarak ilişkili biraktivite görülmemiştir (EC₅₀ değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençlimutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC₅₀ değerlerinin 0.026 ila > 10 pMarasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC₅₀değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaM184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz kısım 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C max değerinin 4katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, Lveya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıktasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararıgösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIVile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık

10 / 20

düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir(tüm hastalarkompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıçKnodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir.Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üstsınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 logı₀ kopya/ml değerleri daha yüksek virolojikyanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerinebakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

*lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kereentekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

11 / 20

*lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir.

Nükleozit-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlarıPCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAgserokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3).Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalararasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavirile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

12 / 20

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir iletedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanınsonunda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaçalma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudinde almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'sı önceden tanımlananşekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puandüşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puandüşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57(86%) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitifolarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçlarıelde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

13 / 20

Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ileortalama serum HBV DNA 7.83 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24.haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primeretkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. Ve48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur;çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve

adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12%(12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, buoranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları:

14 / 20

içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA < 400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemistir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı< 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devamettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almaküzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBVviral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 log10 kopya/ml'likbir artısa karsılık -3.65). Baslangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için48.haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 log₁₀ kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:(bkz bölüm4.4

Klinik direnç:

Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun sürelientekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3. yılda 149 hastadan 130'ununmedyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58.haftadan sonra, 156.. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl)

15 / 20

156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi budirenç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan > 1 log₁₀ artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi)sonuçlarıdır.
b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl)156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonratedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ log₁₀ kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64%'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8%kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ log₁₀ kopya/ml HBV DNAelde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden dahadüşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135] olmuştur).

16 / 20

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0.1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben C_maks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. C_max ve kararlı durum C_min 0.5 mg dozda sırasıyla 4.2ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), C_maks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'de %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır

(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanmasıyaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [¹⁴C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de nettübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben C_maks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

17 / 20

CLT/F= Görünür Oral Klerens

CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Yaşlılar:

Karaciğer transplantı sonrası:(bkz; bölüm4.4).

Cinsiyet:

Irk:

etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

18 / 20

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 katmaruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrardoz çalışmalarından gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarından, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre > 26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfositkültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojeneisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlargözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyenakciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelergözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğerkarsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomlarıve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyelertam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumHidroksi metil selülozMagnezyum stearatPolivinil alkol

19 / 20

Polietilen glikol Talk

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 30 film kaplı tablet içeren Alüminyum/Alüminyum blister ambalajlarda ve kullanma talimatı ile sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2016/508

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 16.06.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

20 / 20

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

OVAMET 0.5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Entekavir (entekavir monohidrat olarak) 0.5 mg

Yardımcı maddeler:

Mannitol 36.105 mg

Kroskarmeloz Sodyum 1.50 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Yuvarlak, bikonveks, beyaz-beyazımsı renkli, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

OVAMET,

• aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğerhastalığı

• dekompanse karaciğer hastalığı

olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:

Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar(bkz bölüm 4.4)

1 / 20

Dekompanse karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençlihepatit B hastaları için kısım 4.4'e bakınız.

Uygulama sıklıı ve süresi:

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı,HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serumnumunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybınakadar sürdürülmelidir

(bkz; bölüm 4.4).

-

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Uygulamaekli:

OVAMET oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0.5 mg'dır. OVAMET, lamivudine -dirençli HBV veya dekompansekaraciğer hastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra)alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır

(bkz; bölüm 5.2).

2 / 20

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda OVAMET dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

Cinsiyet ve ırk:4.3. Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali: N

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronikhepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan eminolmalıdırlar.

3 / 20

Hepatit alevlenmeleri:(bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(bkz; bölüm 4.2).

Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAgnegatif hastalarda bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:

Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veyartM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBVhastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyenhastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedavidensonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile

%%

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddiklinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı velamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin yada entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerinedüşünülmelidir.

4 / 20

HIV ile koenfeksiyon:(bkz; bölüm 5.1).(bkz; bölüm 4.8 ve 5.3).

Böbrek yetmezliği:(bkz; bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları:(bkz;bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon:

Genel:

OVAMET, mannitol içerdiğinden hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mm ol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(bkz; bölüm

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. OVAMET bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkileryönünden yakından izlenmelidir.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesibeklenmez.

Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır

(bkz; bölüm 4.2).

5 / 20

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik populasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz; bölüm

OVAMET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.OVAMET emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94defa 1 mg/gün)

(bkz; bölüm4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OVAMET'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez.Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanmayeteneğini etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir

(bkz kısım 4.4 ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı

6 / 20

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-körtedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarakdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin(medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudiningüvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: anafilaktoit reaksiyon.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz kısım 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımıLaboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların

%

7 / 20

başlangıç değerinin3katındanfazlaolmuştur.% 1'indenazındaplateletsayısı

50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla,% 18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında plateletsayısı 50,000/mm³'ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %11'inde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katıALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devamederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşenviral yükteki > 2 log₁₀/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğerfonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.4).Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sındave lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 2324 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatifhastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalardasadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastalarınhiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özelpopülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:

8 / 20

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTyükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT'ları başlangıç değerinin 2 katından fazlayükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir.Hastaların %30'unun albumin düzeyler 2.5 g/dl'dan daha az, % 10'unun lipaz düzeyleribaşlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mm³'ün altınadüşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekteHBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz kısım 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir farkyoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen adversetkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlemaltında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05A F10Etki mekanizması:

Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidirve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberciRNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 pM'dir. Entekavir-KP a, P ve 5 selülerpolimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 pM'dir. İlaveten, yüksek entekavir

9 / 20

maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya y.polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 pM) .

Antiviral aktivite:

Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 pM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC₅₀). Entekavir'in LVDdirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC₅₀ değeri 0.026 pM'dir (0.0100.059 pM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip 1'e karşı klinik olarak ilişkili biraktivite görülmemiştir (EC₅₀ değeri > 10 pM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençlimutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC₅₀ değerlerinin 0.026 ila > 10 pMarasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC₅₀değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlardaM184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısınıdoğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlıolmuştur (bkz kısım 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C max değerinin 4katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç:

Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, Lveya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıktasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim:

Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavisonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararıgösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIVile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık

10 / 20

düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir(tüm hastalarkompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıçKnodell nekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir.Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üstsınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA < 9.0 logı₀ kopya/ml değerleri daha yüksek virolojikyanıt oranları ile birliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerinebakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

*lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:

HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcındalamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kereentekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

11 / 20

*lamuvidin <0.05

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)

^b primer bitiş noktası

^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)

48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:

Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir.

Nükleozit-naiv çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlarıPCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAgserokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3).Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalararasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavirile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

12 / 20

HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir iletedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanınsonunda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

Karaciğer biyopsi sonuçları: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçları değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaçalma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudinde almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastaların 55/57 (96%)'sı önceden tanımlananşekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorları > 1 puandüşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları > 2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde > 2 puandüşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş 1.5puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57(86%) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitifolarak kalmıştır.

Lamivudine-refrakter çalışmalar

HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda %40PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçlarıelde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet:

Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Özel popülasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

13 / 20

Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8.59'du ve %26 hasta Child-Pugh Class C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli'nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16.23'tü. PCR ileortalama serum HBV DNA 7.83 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; %54hasta HBeAg pozitifti, %35 hastanın başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları vardı. 24.haftada PCR ile serum HBV DNA'da başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik olan primeretkinlik sonlandırma kriteri açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. Ve48. haftalardaki seçilmiş çalışma sonlandırma kriteri sonuçları tabloda gösterilmiştir.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur;çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve

adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %23 (23/102) ve %33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla 12%(12/102) ve %20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVD dirençli sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların %44'ünün, adefovir alanların ise %20'sinin HBV DNA'ları 24. haftada < 300 kopya/ml olmuş, buoranlar 48. haftada entekavir grubunda %50, adefovir grubunda %17 olarak ölçülmüştür.

Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonları:

14 / 20

içeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA < 400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemistir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³'lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı< 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devamettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almaküzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBVviral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 log10 kopya/ml'likbir artısa karsılık -3.65). Baslangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için48.haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 log₁₀ kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastaların %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:(bkz bölüm4.4

Klinik direnç:

Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonları saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonları olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

a 3. yılda 149 hastanın 147'sinde 1 mg'lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun sürelientekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3. yılda 149 hastadan 130'ununmedyanı 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58.haftadan sonra, 156.. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl)

15 / 20

156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedavisi budirenç sübstitüsyonlarını seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan > 1 log₁₀ artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1'ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi)sonuçlarıdır.
b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl)156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonratedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonları da vardır.

d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

Başlangıç HBV DNA'ları < 10⁷ log₁₀ kopya/ml olan lamivudine refrakter hastaların 64%'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8%kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 10⁴ log₁₀ kopya/ml HBV DNAelde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden dahadüşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135] olmuştur).

16 / 20

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70% olduğu tahmin edilmektedir. 0.1-1 mg arası multipl dozlarıtakiben C_maks ve AUC dozla orantılı olarak yükselmiştir. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. C_max ve kararlı durum C_min 0.5 mg dozda sırasıyla 4.2ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözelti sağlıklıgönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.

0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), C_maks'ta %44-46'lık bir azalma ve EAA'de %18-20'lik birazalmayla sonuçlanmıştır

(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşırı olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğini düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanmasıyaklaşık %13'tür.

Biyotransformasyon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [¹⁴C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de nettübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozları takiben C_maks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

17 / 20

CLT/F= Görünür Oral Klerens

CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Yaşlılar:

Karaciğer transplantı sonrası:(bkz; bölüm4.4).

Cinsiyet:

Irk:

etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

18 / 20

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre >100 katmaruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrardoz çalışmalarından gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarından, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre > 26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde maternal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfositkültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojeneisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlargözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyenakciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelergözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğerkarsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomlarıve karsinomları içeren diğer tümörlerin yüksek insidansları görülür. Ancak etkisiz seviyelertam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumHidroksi metil selülozMagnezyum stearatPolivinil alkol

19 / 20

Polietilen glikol Talk

Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, 30 film kaplı tablet içeren Alüminyum/Alüminyum blister ambalajlarda ve kullanma talimatı ile sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. AŞ.

Kaptanpaşa Mah Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2016/508

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 16.06.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

20 / 20