İdarub 20 Mg Iv Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İDARUB 20 mg IV liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

İdarubisin HCl 20 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 200 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz

Şeffaf cam flakon içerisinde turuncu-kırmızı, liyofilize toz

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bir antimitotik ve sitotoksik ajan olan idarubisin, çoğunlukla diğer sitotoksik ajanlarla birlikte, kombine kemoterapide kullanılır. İdarubisin, aşağıda belirtilen kanserlerin tedavisindeendikedir:

• Akut miyeloid lösemi-AML (Akut non-lenfositik lösemi-ANLL):

Fransız- Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflamasındaki M1'den M7'ye kadar bütün olgular dahildir.

Erişkinlerde remisyon indüksiyonunda ilk basamak tedavide veya tekrarlanmış veya inatçı olguların remisyon indüksiyonunda endikedir.

• Akut lenfositik lösemi (ALL):

Erişkinlerde ve çocuklarda ikinci basamak tedavideendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

İDARUB tedavisi uygulanırken hastanın hematolojik durumu; diğer sitotoksikler ile birlikte kullanıldığında, bu ilaçların dozları göz önüne alınmalıdır.

1Uygulama sıklığı ve süresi:

Akut miyeloid lösemi-AML (Akut non-lenfositik lösemi-ANLL):

AML/ANLL için önerilen doz sitarabin ile kombine olarak 3 gün süre ile günde 12 mg/m²'dir (IV).

AML/ANLL'de tek başına veya kombine olarak kullanıldığında önerilen başka bir doz tablosu ise 5 gün süre ile günde 8 mg/m²'dir (IV).

Akut lenfositik lösemi (ALL)

Erişkinlerde

Tek başına kullanıldığında ALL'de önerilen doz 3 gün süre ile günde 12 mg/ m² (IV);

İkinci kürün uygulanması, şiddetli mukozit durumunda bu toksisite geçene kadar ertelenmelidir ve % 25 doz azaltılması önerilir.

Uygulama şekli:

Sadece intravenöz kullanım içindir.

1 mg/ml'lik solüsyonu hazırlamak için 20 mg flakonun içeriği 20 ml enjeksiyonluk suda çözülmelidir. Hazırlanan solüsyon iğnenin damara iyice girdiğinden emin olunduktan sonraserbest akışlı bir intravenöz infüzyon tüpünden 5-10 dakikalık bir sürede verilmelidir. Bu metod,ağır selülit ve nekroza yol açabilecek perivenöz ekstravazasyon veya tromboz riskini minimumaindirir. Aynı venaya tekrarlanan enjeksiyonlar veya ufak damarlara uygulanan enjeksiyonlar venözskleroza yol açabilir. Doz, genellikle vücut yüzey alanına göre hesaplanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut verilerin sınırlı olması nedeniyle spesifik doz önerisi yapılamadığından, bilirubin ve/veya kreatinin serum düzeyleri 2.0 mg'dandaha büyük olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

İDARUB ağır karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

2

2

Tek başına kullanıldığında 3 gün süre ile 10 mg/ m 'dir (IV).

Geriyatrik popülasyon:

60 yaşın üzerindeki hastalarda indüksiyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği, şiddetli aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda(LVEF) asemptomatik düşüşler genç hastalara kıyasla daha sık görülmüştür (Bkz. bölüm4.8 İstenmeyen etkiler).

4.3. Kontrendikasyonlar

• İdarubisine veya İDARUB'un diğer herhangi bir bileşenine, diğer antrasiklinlere veya antrasenedionlara karşı bilinen aşırı duyarlılık

• Ağır karaciğer yetmezliği

• Ağır böbrek yetmezliği

• Tedavi edilmemiş enfeksiyon

• Ağır miyokart yetmezliği

• Son zamanlarda geçirilmiş miyokard enfarktüsü

• Ciddi aritmi

• Süreklilik gösteren miyelosüpresyon

• Daha önce idarubisinle ve/veya diğer antrasiklinlerle ve antrasenedionlarla maksimumkümülatif dozlarla tedavi (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

• İlaç ile tedavi esnasında emzirme durdurulmalıdır (Bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon)

3

etkin ve acil tedavisinin gerçekleştirildiğinden emin olunmalıdır.

İdarubisin ile tedaviye başlamadan önce hastaların, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerinin (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyon gibi) ortadankaldırılması gerekir.

Hematolojik toksisite

İdarubisin kemik iliği aktivitesini güçlü bir biçimde baskılar. Terapötik dozlarda bütün hastalarda, ciddi miyelosüpresyon görülür.

İdarubisinle her bir tedavi siklusu öncesinde ve sırasında detaylı beyaz kan hücre sayımları dahil hematolojik profil değerlendirilmelidir.

Doza bağlı, geri dönüşümü olan lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) idarubisinin belirgin olarak hematolojik toksisite belirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksisitesidir.Lökopeni ve nötropeni genellikle şiddetlidir; trombositopeni ve anemi de görülebilir. Nötrofil vetrombosit sayıları genellikle ilacın verilmesinden 10 ila 14 gün sonra en düşük düzeylerineulaşır; ancak üçüncü hafta esnasında normale döner. Ciddi miyelosüpresyon klinik olarak ateş,enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, kanama, dokuda hipoksi veya ölümle sonuçlanır.

Sekonder Lösemi

İdarubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda, prelösemik faz ile veya olmaksızın sekonder lösemi bildirilmiştir.Bu tür ilaçlar DNA'ya hasar veren antineoplastik ajanlarla

kombinasyon olarak verildiğinde, hastalar daha önce sitotoksik ilaçlarla yoğun tedavi edildiğinde veya antrasiklin dozları yükseltildiğinde sekonder lösemi oluşumu daha yaygındır. Bulösemilerde 1 ila 3 yıllık gecikme periyodu olabilir.

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bir riski olup, erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylar olarak belirtilebilir.

Erken (akut) Olaylar: İdarubisinin erken kardiyotoksisitesi, başlıca sinüs taşikardisi ve/veya non-spesifik ST-T dalga değişiklikleri gibi elektrokardiyogram (EKG) anomalileridir. Prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardiyi içeren taşiaritmiler, bradikardi, bununyanında atriyoventriküler ve dal bloğu da rapor edilmiştir. Bu etkiler, sonradan gelişecek olan

5

gecikmiş kardiyotoksisitenin genellikle habercisi değildir, klinik önemi nadirdir ve idarubisin tedavisinin kesilmesi için genellikle bir neden değildir.

Geç (gecikmiş) olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite genellikle tedavinin geç döneminde veya tedavinin sonlandırılmasından sonra 2 ila 3 ay içinde gelişir. Ancak daha geç olaylar tedavinintamamlanmasından sonraki aylarda/yıllarda da rapor edilmiştir. Gecikmiş kardiyomiyopati solventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma ve/veya dispne, pulmoner ödem, ödem,kardiyomegali, hepatomegali, oligüri, asit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalpyetmezliğinin belirti ve semptomları ile ortaya çıkar. Perikardit/miyokardit gibi subakut etkileri derapor edilmiştir. Hayatı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği antrasikline bağlıkardiyomiyopatinin en ağır şeklidir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesidir.

İDARUB için kümülatif doz limiti henüz belirlenememişse de, 150-290 mg/ m² kümülatif intravenöz doz alan hastaların % 5'inde idarubisinle ilişkili kardiyomiyopati bildirilmiştir.İDARUB ile tedaviye başlamadan önce ciddi kardiyak yetmezliğe yakalanma riskini minimizeetmek için hastaların kardiyak fonksiyonları değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında LVEF'nindüzenli olarak izlenmesi ve fonksiyon bozukluğuna dair ilk belirtide İDARUB'un hemenkesilmesi riski azaltabilir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF değerlendirilmesi) tekrarlayandeğerlendirilmesi için uygun kantitatif metod, MUGA taraması veya ekokardiyografidir (ECHO).Özellikle artmış kardiyotoksisite risk faktörleri olan hastalarda, başlangıçta kardiyakdeğerlendirme yapılması, EKG ve MUGA taraması ya da ECHO ile önerilir. Özellikle dahayüksek, kümülatif antrasiklin dozları ile MUGA veya ECHO tekrarlanarak LVEF tayinleriyapılmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takip boyunca tutarlı olmalıdır.

Kardiyak toksisite risk faktörlerine, aktif veya gizli kardiyovasküler hastalık,

perikardiyal/mediyastinal bölgeye eşzamanlı uygulanan veya daha önceden uygulanmış

radyoterapi, daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenedionlarla tedavi ve kardiyak

kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (trastuzumab gibi) eşzamanlı

kullanımı dahildir. İdarubisini içeren antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonları yakından

izlenmedikçe diğer kardiyotoksik ajanlar ile birlikte kullanılmamalıdır. Özellikle trastuzumab

gibi uzun yarı ömrü olan diğer kardiyotoksik ajanlar ile tedavinin durdurulmasından sonra,

antrasiklin kullanan hastalarda kardiyotoksisiste gelişme riski daha yüksektir. Trastuzumabın

yaklaşık yarı ömrü 28,5 gündür ve dolaşımda 24 haftaya kadar kalabilir. Bu sebeple, doktorlar

6

mümkün olduğunda trastuzumab kesildikten sonra 24 haftaya kadar antrasiklin temelli tedaviden kaçınmalıdır. Eğer bu zamandan önce antrasiklin kullanıldıysa, kardiyak fonksiyonların dikkatlitakibi önerilmektedir.

Yüksek kümülatif dozları alan ve risk faktörleri olan hastalarda kardiyak fonksiyonlar dikkatle izlenmelidir. Ancak, kardiyak risk faktörleri olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlardaidarubisinle kardiyotoksisite görülebilir.

Bebeklerde ve çocuklarda antrasikline bağlı kardiyak toksisiteye hassasiyet daha yüksektir ve kardiyak fonksiyonlar uzun süreli olarak değerlendirilmelidir.

İdarubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları

Karaciğer ve/veya böbrek fonksiyon bozuklukları idarubisinin itrahını etkileyebileceğinden, tedaviden önce ve tedavi sırasında karaciğer ve böbrek fonksiyonları alışılmış klinik laboratuvartestleri ile (serum bilirubin ve serum kreatinin esas alınarak) tayin edilmelidir. Birçok faz III klinikçalışmada biliribun ve/veya kreatinin serum düzeyi % 2 mg'ı aştığında tedavi kontrendikeolmuştur. Diğer antrasiklinlerle tedavi sırasında bilirubin düzeyi % 1.2 -2.0 mg arasındabulunduğunda doz genellikle %50 oranında azaltılır.

Gastrointestinal

İdarubisin emetojeniktir. Mukozit (başlıca stomatit, daha az sıklıkta özefajit) genellikle ilaç alımından sonra erken dönemde görülür ve eğer ağır ise, birkaç gün içinde mukozal ülsergelişebilir. Hastaların çoğunda tedavinin üçüncü haftasında bu advers olay iyileşir (Bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Akut lösemisi olan veya diğer patolojik hikayesi olan veyagastrointestinal komplikasyona neden olabilecek ilaç öyküsü olan, oral idarubisin alan hastalarda,bazen ciddi gastrointestinal yan etkiler (kanama veya perforasyon) gözlemlenmiştir. Kanamave/veya perforasyon riski taşıyan aktif gastrointestinal hastalığa sahip hastalarda doktorunuzidarubisin kullanımının faydasını riskine karşı dengelemelidir.

Enjeksiyon yerindeki etkiler

Küçük damarın içine enjeksiyon veya aynı damarın içine daha önce yapılmış enjeksiyonlar

7

sonucunda fleboskleroz gelişebilir. Uygulamanın önerilen şekilde yapılması ile enjeksiyon bölgesinde flebit/ tromboflebit riski minimuma indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Ekstravazasyon

İdarubisinin damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vesikasyon, ciddi selülit) ve nekroza yol açabilir.

İDARUB'un intravenöz kullanımı esnasında ekstravazasyon ile ilgili belirtiler ve bulgular görüldüğünde infüzyon kesilmelidir.

Böyle bir durumda başka bir damardan yeni bir uygulamaya başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu

Neoplastik hücrelerin ilaca bağlı hızlı lizisin eşlik ettiği yaygın pürin katabolizmasının neticesi olarak idarubisin hiperürisemiyi indükleyebilir (tümör lizis sendromu). Tedaviye başladıktan sonrakan ürik asid düzeyi, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin düzeyi değerlendirilmelidir.Hiperürisemiyi önlemek için hidrasyon, idrar alkalizasyonu ve alopurinol ile profilaksi, tümör lizissendromunun potansiyel komplikasyonlarını minimize edebilir.

İmmünosüpresan etkiler / enfeksiyonlara duyarlılığın artışı

İdarubisin dahil kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı ileri derecede azalan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlarla sonuçlanabilir.İDARUB alan hastaları canlı aşı ile aşılamaktan kaçınılmalıdır. Cansız veya inaktive aşılaruygulanabilir; ancak bu tür aşılara yanıt azalabilir.

Üreme sistemi

İDARUB ile tedavi edilen erkeklere tedavi esnasında kontraseptif tedbirlerin alınması tavsiye edilir. Uygun ve mevcut ise, tedavinin neden olduğu geri dönüşümsüz infertilite ihtimalindendolayı sperm dondurulması hakkında tavsiyede bulunulmalıdır.

Diğer

Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi, idarubisin kullanımıyla, pulmoner embolizm dahil trombofilebit ve tromboembolik olaylar tesadüfen bildirilmiştir.

8

Laboratuvar testleri

Sık kan sayımının yapılması ve karaciğer ile böbrek fonksiyon testlerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İDARUB güçlü bir miyelosüpresandır ve benzer etkiye sahip başka ilaçlarla kombine kemoterapi uygulaması, aditif miyelosüpresan etkilere yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Eşzamanlı tedavilere bağlı karaciğer veya böbrek fonksiyon değişiklikleri, İDARUB'un metabolizmasını, farmakokinetiğini ve terapötik etkinliğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir.(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

İdarubisinin, diğer kardiyoaktif bileşiklerle (örn. Kalsiyum kanal blokörleri) eşzamanlı kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir.

Eşzamanlı olarak veya İDARUB ile tedaviden 2-3 hafta önce radyoterapi yapıldığında miyelosüpresan etkide artış olabilir.

Fatal sistemik hastalık olasılığı nedeniyle, zayıflatılmış canlı aşılarla eş zamanlı kullanımı (ör: sarıhumma) tavsiye edilmez. Altta yatan hastalığı için önceden immünsüprese kişilerde risk artar.Eğer mevcutsa inaktif aşı kullanılmalıdır.

Oral antikoagülanların ve antikanser kemoterapilerin kombinasyonunda, INR (Uluslararası normalize edilmiş oran) gözlem sıklığının arttırılması önerilir, çünkü bir etkileşim riski göz ardıedilemez.

Siklosporin A: Akut lösemili hastalarda siklosporin A'nın tek bir kemosensitizer olarak birlikte uygulanması idarubisinin EAA'sını (1,78-katları) ve idarubisinolün EAA'sını (2,46-katları)anlamlı olarak arttırır. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Bazı hastalarda doz ayarlanması gerekmektedir.

Alkali solüsyonlar uzun dönemde ilacın degradasyonuna yol açar.

9

Tortu oluşabileceğinden İDARUB, heparin ile karıştırılmamalıdır.

Başka ilaçlarla karıştırılmaması tavsiye edilir.im

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

İlaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

İlaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında gebelikten kaçınmaları ve uygun kontraseptif önlemleri almaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

İdarubisinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hem

in vitroin vivo

çalışmalarda idarubisinin embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Ancak, gebe kadınlarda yeterli ve kontrollü çalışma mevcut değildir. İDARUB'unpotansiyel faydası, fetüse olan potansiyel zararından fazla olmadıkça gebelik sırasındakullanılmamalıdır. Böyle hallerde ilacı kullanıp kullanmamak kararını doktor ve hasta birliktevermelidir. Gebe kadına fetüse yönelik potansiyel risklere ilişkin bilgi verilmesi gereklidir.Tedavinin tamamlanmasından sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastaların, uygunsa ve mevcutsailk olarak genetik danışmanlık almaları tavsiye edilir.

İDARUB'un insanda teratojenik etkiye yol açıp açmadığı ve fertilite üzerinde olumsuz etkiye sahip olup olmadığı konusunda bilgi yoktur. İkinci trimester sırasında idarubisine maternalmaruziyet sonrasında bir fetal ölüm bildirilmiştir.

Laktasyon dönemi

İDARUB veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anneler

10

İDARUB ile kemoterapi uygulanırken emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Pek çok ilacın anne sütüne geçtiği bilindiğinden ve anne sütü ile beslenen bebekler üzerinde İDARUB'unpotansiyel olarak ciddi yan etki yapma riski bulunduğu için, anneler İDARUB ile tedaviyebaşlamadan önce emzirmeyi bırakmalıdırlar. İDARUB emzirme döneminde kontrendikedir (Bkzbölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Üreme yeteneği/Fertilite

İDARUB insan sperm hücrelerinde kromozomda hasara neden olabilir. Bu sebeple, İDARUB ile tedaviye başlayacak olan erkekler tedavi sonrası 3 aya kadar etkili kontraseptif yöntemlerikullanmalıdır (Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İDARUB'un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi kategorize edilir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Sepsis, septisemi

(Kistler ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar)

Yaygın olmayan: Sekonder lösemi (akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi, ağır lökopeni ve nötropeni, trombositopeni Bilinmiyor: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaksi

11Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Anoreksi Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperürisemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Beyin kanaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Bradikardi, sinus taşikardisi, taşiaritmi, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik azalma, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopatiler (İlişkili işaret ve semptomlariçin Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaygın olmayan: EKG anomalileri ( non spesifik ST segment değişiklikleri gibi) miyokardiyal enfarktüs

Çok seyrek: Perikardit, miyokardit, atriyoventriküler ve dal blokları

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Lokal filebit, trombofilebit, hemorajiler Yaygın olmayan: Şok

Çok seyrek: Tromboembolizm, yüz kızarması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, mukozit/stomatit, diyare, abdominal ağrı veya yanma hissi Yaygın: Gastrointestinal kanama, karın ağrısı

Yaygın olmayan: Özofajit, kolit (ciddi enterokolit/perforasyonlu nötropenik enterokolit dahil)

Çok seyrek: Gastrik erozyonlar veya ülserasyonlar

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Bilirubin ve karaciğer enzimlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

12

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, radyasyona maruz kalan deride hassasiyet (Radyasyon geri çağırma reaksiyonu)

Yaygın olmayan: Deri ve tırnak hiperpigmentasyonu, ürtiker, selülit (ciddi olabilir), doku nekrozu Çok seyrek: Akral eritemBilinmiyor: Lokal reaksiyon

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Uygulamadan sonraki 1-2 gün boyunca idrarda kırmızı renk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ateş, baş ağrısı, titreme

Seçili advers olayların açıklaması Hematopoetik sistem

İDARUB tedavisinin en önemli istenmeyen etkisi belirgin miyelosüpresyondur. Bununla beraber, bu tedavi lösemi hücrelerinin tamamen ortadan kaldırılması için gereklidir (Bkz bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri)

Kardiyotoksisite

Yaşamı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği (CHF) antrasiklinle indüklenmiş

kardiyomiyopatinin en ağır formudur ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluşturmaktadır (Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gastrointestinal

Stomatit ve ciddi vakalarda mukoza ülserasyonu, şiddetli kusma ve diyare nedeniyle dehidratasyon kolon perforasyon riski v.b.

Uygulama bölgesi

Bölüm 4,2'de açıklanan filebit/tromboflebit ve önleme tedbirleri; istenmeyen paravenöz infiltratları ağrıya, şiddetli selülit ve doku nekrozuna neden olabilir.

Diğer advers olaylar: Hiperürisemi

Hidrasyonla, idrar alkalinizasyonu ve allopurinolle profilaksi ile semptomların önlenmesi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını en aza indirebilir.

13Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler gözlenmiştir. Bu değişiklikler genellikle geçici niteliktedir ve sepsis durumundaki hastaların hepatotoksik ve nefrotoksik potansiyeli olanantibiyotikler ve antifungal ilaçları almaları halinde görülür. Böbrek fonksiyonlarında şiddetlideğişiklikler (WHO evre 4), hastaların en fazla %1'inde görülürken, karaciğer fonksiyonlarındaşiddetli değişiklikler (WHO evre 4) hastaların %5'inden daha azında görülmüştür.

Geriyatrik popülasyon

60 yaşın üzerindeki hastalarda indüksiyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği, şiddetli aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) asemptomatikdüşüşler genç hastalara kıyasla daha sık görülmüştür (Bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Kardiyak olaylar, 60 yaşın üzerinde ve önceden kalp hastalığı olanlarda daha sık bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İDARUB'un çok yüksek dozlarının 24 saat içinde akut miyokard toksisitesine ve 1-2 hafta içinde ağır miyelosüpresyona yol açması beklenebilir.

İDARUB ile tedavi edilen hastalar muhtemel gastrointestinal kanama ve ciddi mukozal hasar için gözlenmelidir. İDARUB ile doz aşımının şiddetli ve uzun süreli bir miyelosüpresyon ilesonuçlanacağı ve muhtemelen gastrointestinal toksisite şiddetinin artacağı öngörülebilir.Trombosit transfüzyonunu, antibiyotikleri ve mukozitin semptomatik tedavisini de içeren yeterlidestekleyici bakım gereklidir.

Antrasiklinlerin aşırı dozda alınmasından sonraki birkaç ay içinde gecikmiş kalp yetmezliği görülmüştür. İDARUB'un çok yüksek dozlarının akut kardiyak toksisiteye neden olabileceği ve

14

bu durumun daha yüksek oranlarda gecikmiş kalp yetersizliği ile ilgili olabileceği öngörülebilir. Akut doz aşımının kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi tam olarak bilinmemektedir, ancakbildirilen iki hastanın birinde şiddetli aritmiler görülmüştür. Diyalize girecek hastalardaİDARUB'un atılımı incelenmemiştir. Vücut kompartmanlanndaki dağılım özellikleri, yaygındamar dışı dağılımı, dokulara bağlanması ve plazmada bağlanmamış fraksiyonlar halinde azbulunabilmesi nedeniyle; İDARUB'un terapötik etkinliği ve toksisitesi geleneksel peritonealdiyaliz veya hemodiyaliz ile değişikliğe uğramayacakmış gibi görünmektedir.

İDARUB'un bilinen bir antidotu yoktur. AML nedeniyle tedavi gören iki fatal doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu olgularda, 3 günün üzerinde 135 mg/ m² idarubisin ve 3 günün üzerinde 45 mg/m idarubisin ile 90 mg/ m daunorubisin dozları kullanılmıştır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antrasiklinler ve ilgili bileşikler ATC kodu: L01DB06

Etki mekanizması

İdarubisin topoizomeraz II enzimi ile etkileşen ve nükleik asit sentezi üzerinde inhibe edici bir etkisi olan, DNA'ya nüfuz eden bir antrasiklindir. Antrasiklin yapısının 4. pozisyonundakimodifikasyon ile bileşiğin yüksek lipofil özellik kazanması sağlanmıştır. Bu özelliği nedeni ileidarubisin, doksorubisine ve daunorubisine oranla hücre içine daha yüksek oranda alınır.

Etkililik ve güvenlilik

İdarubisinin daunorubisine kıyasla daha etkili olduğu ve fare lösemi ve lenfomalarında hem IV hem oral yoldan etkili bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Antrasiklinlere dirençli insan ve farehücreleri üzerindeki in-vitro çalışmalar idarubisin ile doksorubisin ve daunorubisine kıyasla dahadüşük düzeyde çapraz dirençle karşılaşıldığını göstermiştir. Hayvanlardaki kardiyotoksisiteçalışmaları, idarubisinin daunorubisin ve doksorubisinden daha iyi bir terapötik indeksi olduğunugöstermiştir. Ana metaboliti, idarubisinol de hem

in vitroin vivo

deneysel modellerdeantitümoral aktivite sergilemiştir. İdarubisinolün ana ilaç olan idarubisinle aynı dozlarda sıçanlarauygulandığında belirgin olarak daha az kardiyotoksik olduğu görülmüştür.

Bu ürün için

in vitro

çalışmalar, plazma proteinlerine bağlanmanın en az % 95 olduğunu

15

göstermiştir. Bu gerçek, diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında akılda tutulmalıdır.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Lösemi hastalarındaki hücresel ilaç konsantrasyonu çalışmalarında (çekirdekli kan ve kemik iliği hücreleri) pik hücresel idarubisin konsantrasyonlarına enjeksiyondan birkaç dakika sonraulaşıldığı gösterilmiştir. İdarubisin ve idarubisinol çekirdekli kan ve kemik iliği hücrelerindeplazma konsantrasyonlarının 100 katından daha yüksek konsantrasyonlara erişirler.

Dağılım:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, lösemi tanısı konmuş, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan erişkin hastalara, tek başına veya sitarabin ile kombine olarak, günde 10 - 12 mg/ m²intravenöz dozlarının, 3-4 gün boyunca uygulanması ile incelenmiştir. İdarubisinin plazmakonsantrasyonları, en iyi iki veya üç kompartımanlı açık modelde tanımlanabilir.

Atılım profili çok yüksek bir dağılım hacmi ile beraber hızlı bir dağılım fazı göstermektedir ve bu durum muhtemelen çok yüksek oranda dokulara bağlanmayı yansıtmaktadır.

Lösemili hastalarda ilk dozun verilmesinden sonraki ikinci ve üçüncü gün için, ilaç ve metabolitin birikme düzeyinin, ilk doz sonrası ortalama plazma seviyeleri ve yarı ömürlerine dayanaraksırasıyla 1.7 ve 2.3 katı olduğu tahmin edilmekte ve günlük üç doz rejimi sonrası farmakokinetiktebir değişim belirlenmemektedir. İdarubisin ve idarubisinolün plazma proteinlerine bağlanmaoranı, farmakokinetik çalışmalarda saptanan en yüksek plazma konsantrasyon düzeylerine yakınkonsantrasyonlarda, sırasıyla; %97 ve %94'dür. Bağlanma oranları, konsantrasyon düzeylerindenbağımsızdır. Plazma klirensinin, beklenilen hepatik plazma akımının iki katı olması, ilacınkaraciğer dışında da yaygın bir şekilde metabolize olduğunu gösterir.

Biyotransformasyon:

Primer aktif metabolit idarubisinoldür. İdarubisinolün de sitotoksik aktivite göstermesi, bu maddenin idarubisinin etkisine eşlik ettiğini düşündürmektedir.

Eliminasvon:

I.V. uygulamayı takiben, idarubisin, renal ve hepatik fonksiyonları normal olan hastalarda

16

sistemik dolaşımla (terminal plazma T_1/2 11-25 saat) atılır ve çoğunlukla aktif metaboliti olan idarubisinole (plazma T_1/2 41-69) metabolize olur. İdarubisin çoğunlukla idarubisinol formundasafra ve idrar yolu ile itrah edilir.

İdarubisinin hücrelerden ve plazmadan atılma hızı 15 saatlik bir terminal yarı ömür ile karşılaştırılabilir. İdarubisinolün hücrelerdeki yarılanma ömrü 72 saat civarındadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Lösemi tanısı konmuş pediyatrik hastalarda, üç gün süreyle 4.2 ila 13.3 mg/ m² dozlarının uygulanması ile yapılan idarubisin çalışmaları, farmakokinetiğin uygulanan dozdan bağımsızolduğunu göstermiştir. Günde üç doz veya haftada üç doz uygulamadan sonra, ilacın yarı ömründefark gözlenmemiştir. İdarubisin ve idarubisinolün beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri,intravenöz idarubisin ile tedavi edilen pediyatrik lösemik hastalarda ölçülmüştür. Dozlamadan 18ila 30 saat sonra, idarubisin, 21 BOS örneğinin 2'sinde (0.14 ve 1.57 ng/mL) saptanırken,idarubisinol, bu 21 BOS örneğinin 20'sinde saptanmıştır (ortalama= 0.51 ng/mL; değişim aralığı,0.22 ila 1.05 ng /mL). Bu bulguların klinik ile alakası bilinmemektedir.

Karaciğer ve Böbrek Bozukluğu:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, karaciğer bozukluğu olan lösemi hastalarında değerlendirilmemiştir. Orta derecede ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardaidarubisinin metabolize edilmesi bozulabilir ve bu da daha yüksek sistemik ilaç düzeyleri ilesonuçlanabilir. İdarubisinin dağılımı böbrek bozukluğundan da etkilenebilir. Bu nedenle,karaciğer ve/veya böbrek bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı düşünülmelidir (Bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İdarubisin ağırkaraciğer ve/ veya böbrek bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (Bkz bölüm 4.3Kontrendikas yonlar).

175.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İdarubisin mutajenik özelliklere sahiptir ve sıçanlarda karsinojeniktir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, idarubisinin sıçanlarda embriyotoksik ve teratojenik olduğunu ancak tavşanlarda olmadığını göstermiştir.

İDARUB hayvanlar üzerinde toksik etki göstermeyen, insan dozunun onda biri olan 1.2 mg/ m² /gün dozunda sıçanlar üzerinde embriyotoksik ve teratojenik etki göstermiştir. Hayvanlar üzerindetoksik etki gösteren, insan dozunun onda ikisi olan veya 2.4 mg/ m / gün dozunda olsa biletavşan üzerinde embriyotoksiktir fakat teratojenik değildir.

Erkek köpeklere 1.8 mg/ m² günlük dozun 13 hafta süreyle, haftada 3 kez (mg/ m² temelinde, yaklaşık olarak bir haftalık insan dozunun yedide biri) veya insan dozunun üç katının uygulanmasıile, spermatogenezin inhibisyonu ve az sayıda görülebilen spermlerde matürite azalması veya hiçmatür sperme rastlanmaması ile birlikte testiküler atrofi gözlenmiştir. Bu etkiler 8 haftalıkiyileşme döneminin sonunda tam olarak geçmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Spesifik uyumluluk verileri mevcut değilse, İDARUB diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. Heparin ile çökelme oluşur. Alkali pH'daki herhangi bir çözelti ile uzun süreli temas ilacındegredasyonuna neden olur.

Parenteral ilaçlar, kullanım öncesinde çözelti ve içinde bulunduğu ambalaj izin verdiği sürece renk değişimi ve asılı parçacıklar açısından görsel olarak incelenmelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

18

Liyofilize flakon 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Rekonstitüe edilmiş çözelti:

Rekonstitüe çözelti, 2-8°C'de 48 saat ve 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat süresince kimyasal olarak stabildir. Bununla birlikte, iyi farmasötik uygulamalar ile paralel olmasıaçısından, çözeltinin normalde 2-8°C'de 24 saatten daha uzun süre saklanmaması önerilir.

İDARUB herhangi bir antibakteriyel koruyucu içermez. Bu nedenle, aseptik hazırlık garanti edilemez, ürün kullanımdan hemen önce hazırlanmalı ve kullanılmayan ürün atılmalıdır (Bkzbölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Liyofilize tıpalı, flipoff'lu alüminyum kapak ile kapatılmış şeffaf cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Çözeltinin hazırlanması: İDARUB 20 mg flakon 20 ml enjeksiyonluk su ile rekonstitüe edilmelidir. Rekonstitüe solüsyon hipotoniktir ve aşağıda önerilen uygulama prosedürü takipedilmelidir.

Bu maddenin toksik doğasından dolayı koruyucu önlemler aşağıdaki gibidir:

Solüsyonun hazırlanması esnasında aerosol oluşumunu en alt düzeyde tutmak amacıyla flakonlara negatif basınç uygulanmıştır. İğne flakona sokulduğunda çok dikkatli davranılmalıdır. Solüsyonhazırlanırken oluşan aerosolü solumaktan kaçınılmalıdır. Tüm sitotoksik ilaçlar için geçerli olankoruyucu önlemler aşağıda yer almaktadır.

- Solüsyonun hazırlanması ve uygulanması konusunda personele iyi bir teknik eğitimverilmelidir.

- Hamile personelin ilaçla temas etmemesi sağlanmalıdır.

- İDARUB ile temas eden personelin koruyucu giysiler, özel gözlükler, elbiseler ve tekkullanımlık maske ve eldivenler kullanması gerekir.

- Rekonstitüe çözelti hazırlanmasında, tatbikinde veya temizlenmesinde kullanılan tüm

19

malzemeler (eldivenler dahil), yüksek ısıda yakılmak üzere yüksek riskli atık torbalarına konmalıdır.

- Rekonstitüe çözelti özel bir alanda (tercihen dik laminar akış sistemi altında)hazırlanmalıdır. Çalışma yüzeyi, arkası plastik kaplı, emici ve bir defa kullandıktan sonraatılacak kağıtla korunmalıdır.

- Dökülmesi veya akması halinde, önce dilüe sodyum hipoklorit (% 1 klor içeren) sonra suile muamele edilmelidir. Bu işlemlerden sonra tüm temizlik malzemesi daha öncebelirtildiği şekilde yok edilmelidir.

- Bütün temizleme malzemeleri daha önce belirtildiği şekilde kullanılmalıdır.

- lıkla cilt veya göz ile teması halinde bu bölge hemen bol su, veya sabun ve su, veyasodyum bikarbonat çözeltisi ile yıkanmalı ve tıbbi yardım istenmelidir.

- İlacın gözle teması durumunda, göz kapağı yukarı kaldırılmalı ve göz 15 dakika boyunca bol su ile yıkanmalıdır. Sonrasında tıbbi kontrolden geçilmelidir.

- Eldivenler çıkarıldıktan sonra eller yıkanmalıdır.

- Kullanılmayan çözeltiler atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:23

Bağcılar / İstanbul

Tel: (0212) 410 39 50

Faks: (0 212) 447 61 65

8. RUHSAT NUMARASI

2016/506

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.06.2016

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20