Glarise 1 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI:

GLARİSE® 1 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir tablet etkin madde olarak 1 mg rasajilin (mesilat olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Tablet

Tabletler beyaz ya da hemen hemen beyaz, yuvarlak, düz eğimli, bir tarafı 1, diğer taraf düz yapılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1. Terapötik Endikasyonlar

GLARİSE idiyopatik Parkinson hastalığının tedavisinde, monoterapi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın) veya doz sonu dalgalanmaları olan hastalarda adjuvan tedaviolarak (eşlik eden levodopa tedavisi ile birlikte) endikedir.

4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Rasajilin, levodopa tedavisi olmaksızın veya birlikte, günde bir kez 1 mg dozda oral olarak verilir.

Uygulama şekli

Besinlerle birlikte veya tek basına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu için dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda rasajilin kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan hastalardarasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru A) olanhastalarda rasajilin ile tedaviye başlarken dikkatli olmak gerekir. Hafif karaciğer

1/12

bozukluğundan orta şiddette karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz.bölüm 4.4)..

Pediyatrik popülasyon

Güvenilirlik ve etkililik üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin çocuklarda ve ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

GLARİSE aşağıdaki durumlarda kontrendikedir;

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karsı aşırı duyarlılık durumunda (bkz. bölüm 6.1).

Diğer monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn: St. John's Wort) veya petidin ile eş zamanlı tedavide (bkz. bölüm 4.5). Rasajilininkesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 güngeçmelidir.

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda.

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir (bkz. bölüm 4.5). Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beşhafta geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanmasıarasında en az 14 gün geçmelidir.

Dopamin agonistleri ve/veya dopaminerjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dürtü kontrolü bozuklukları meydana gelebilir. Rasajilin için de pazarlama sonrası yapılan, benzer dürtükontrolü bozukluğu bildirimleri bulunmaktadır. Hastalar düzenli olarak dürtü kontrolbozukluklarının gelişimine karşın, izlenmelidir. Hastalar ve bakıcılar, kompülsiyon, obsesifdüşünceler, patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, dürtüsel davranış ve kompülsif paraharcama veya alışveriş dahil dürtü kontrolü bozukluklarının davranışsal semptomlarıhakkında bilgilendirilmelidirler.

Rasajilin levodopanın etkisini artırdığından, levodopa ile ilişkili advers etkilerde artış olabilir ve önceden var olan diskinezi şiddetlenebilir. Levodopanın dozunu azaltmak bu yan etkiyidüzeltebilir.

Rasajilin levodopa ile birlikte alındığında, hipotansif etki raporlamaları olmuştur. Özellikle Parkinson hastalığı olan kişiler, mevcut olan yürüme zorluğuna bağlı olarak hipotansiyondankaynaklanan advers etkilere yatkındırlar.

Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez(bkz. bölüm 4.5).

2/12

Klinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakaları ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli birilacın değil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ilebağlantılı olduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktortarafından değerlendirilmelidir.

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin tedavisine baslarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin kullanımındankaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğundan orta düzeyde karaciğer bozukluğuna ilerlemegösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir (bkz. bölüm 5.2).

4.5. Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Şekilleri

Selektif olmayan MAO inhibitörleri ve diğer ilaçlar ile rasajilin arasında bilinen birçok etkileşim bulunmaktadır.

Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, örn. St. JohnWort) ile birlikte verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin es zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullanımıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vesempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçları ile nazal veoral dekonjestanların içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiyeedilmez (bkz. bölüm 4.4).

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin vedekstrometorfanın eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.4).

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektifserotonin geri alım inhibitörleri

(SSRI'lar)/selektifserotonin-norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRI'lar) eş zamanlı kullanımı için bölüm 4.8'e bakınız.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), selektif seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisisebebiyle, antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.

Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalarında, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

3/12

İn vitro%

83artırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYP1A2'nin bir substratı) birlikte uygulanması her ikiürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazmadüzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.

Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

İn vitro

çalışmalar, rasajilinin 1 pg/ml konsantrasyonda (ortalama C_maks değerinin 160 katına eşittir ~ rasajilinin 1 mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalarında 5.9-8.5 ng/ml) sitokromP450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötikkonsantrasyonlarının bu enzimlerin substratlarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebepolmasının beklenmediğini göstermektedir.

Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini % 28 artırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi:4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü ( Kontrasepsiyon)

Hastalar GLARİSE tedavisi sırasında hamile kalırlarsa veya hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler.

Gebelik dönemi

Rasajilinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ileilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. bölüm5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelik sırasında ilaç tedavisininfaydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir.

GLARİSE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salımını inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Emzirme döneminde verilmemelidir.

4/12

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik öncesi üreme toksisitesine ait çalışmalarda, üreme yeteneği /fertilite üzerine bir etki belirlenememiştir.

4.7. Araç ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Araç ve makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yoktur. Hastalar, GLARİSE'nin olumsuz olarak etkilemediğine yeterince emin oluncaya kadar motorlu taşıtlardahil tehlikeli makineler kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Klinik programda takip edilen hastaların rasajiline maruziyet süreleri farklılık gösterdiği için daha kesin sonuçlar elde edilmek üzere değerlendirmeler 'hasta yılı-patient year' üzerindenyapılmıştır. Böylece, ilaca en az bir gün süreyle maruz kalan hastaların sonuçları dadeğerlendirmelere dahil edilebilmiştir.

Rasajilin klinik programında toplam 1361 hasta rasajilin ile 3076,4 hasta yılı tedavi edildi. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda 529 hasta günde 1 mg rasajilin ile 212 hasta yılı ve539 hasta plasebo ile 213 hasta yılı boyunca tedavi edildi.

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla (rasajilin grubu n=149, plasebo grubu n=151) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen adversetkileri içermektedir.

Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.

Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %'si), parantez içinde sırasıyla verilmiştir.

Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın:

influenza (% 4.7, % 0.7)İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamıneoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın: Deri karsinomu (% 1.3, % 0.7)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni (% 1.3, % 0)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın: Alerji (% 1.3, % 0.7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Azalan iştah (% 0.7, %0)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın:

Depresyon (%5.4, % 2),

halüsinasyonlar (%1.3, % 0.7)

5/12

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın:

Bas ağrısı (% 14.1, % 11.9)

Yaygın olmayan: Serebrovasküler hasar (% 0.7, %0)

Göz bozuklukları

Yaygın:

Konjunktivit (% 2.7, % 0.7)Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: Vertigo (% 2.7,

%Kardiyak bozukluklar

Yaygın: Anjinapektoris (% 1.3, % 0)

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs (% 0.7, % 0)

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın:

Rinit (% 3.4, % 0)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: Flatulans (% 1.3, % 0)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın:

Dermatit (%2, % 0)

Yaygın olmayan: Vezikülobüllöz döküntü (% 0.7, % 0)

Kas-iskelet ve bağdoku bozuklukları

Yaygın:

Kas-iskelet ağrıları (% 6.7, % 2.6), boyun ağrısı (% 2.7, % 0),Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Ani idrar sıkışması (% 1.3, % 0.7)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin durumlar

Yaygın: Ateş (% 2.7, % 1.3),

halsizlik (% 2, % 0)

Adjuvan Tedavi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarla (rasajilin grubu n=380, plasebo grubu n=388) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen adversetkileri içermektedir. Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %'si) paranteziçinde sırasıyla verilmiştir. Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ilegösterilmektedir.

Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000), çok seyrek (<1/10000).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar

Yaygın olmayan: Deri melanoma (% 0.5, % 0.3)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Azalan iştah (% 2.4, % 0.8)

6/12

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Halüsinasyonlar

(%2.9, %%

0.8)

Yaygın olmayan: Konfüzyon (% 0.8, % 0.5)

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın:

Diskinezi(% 10.5, % 6.2)

Yaygın: Distoni (% 2.4, % 0.8), karpal tünel sendromu (% 1.3, % 0), denge bozuklukları (% 1.6, % 0.3)

Yaygın olmayan: serebrovasküler hasar (% 0.5, %0.3)

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Anjina pektoris (% 0.5, % 0)

Vasküler bozukluklar

Yaygın:

Ortostatik hipotansiyon (% 3.9, % 0.8)Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın:

Karın ağrısı (% 4.2, % 1.3), konstipasyon(% 4.2, % 2.1), bulantı ve kusma (% 8.4,

% 6.2),Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Döküntü (% 1.1, % 0.3)

Kas-iskelet ve bağdoku bozuklukları

Yaygın: Artralji (% 2.4, %2.1), boyun ağrısı (% 1.3, % 0.5)

Araştırmalar

Yaygın:

Kilo kaybı (% 4.5, % 1.5)

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme (% 4.7, % 3.4)

Parkinson hastalığında halüsinasyon ve konfüzyon semptomları ile ilişkilidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında dagözlemlenmiştir.

SSRI'lar, SNRI'lar, trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkilerin oluştuğu bilinmektedir. Pazarlama sonrası dönemde,rasajilin ile eş zamanlı olarak antidepresan/SNRI tedavisi gören hastalarda, ajitasyon,konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyoklonus ile ilişkilendirilen serotonin sendromlarıbildirilmiştir.

Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmez, ancak aşağıda yer alan antidepresanların ve dozların, rasajilinklinik çalışmalarında kullanımlarına izin verilmiştir: amitriptilin < 50 mg/gün, trazodon < 100mg/gün, sitalopram < 20 mg/gün, sertralin < 100 mg/gün ve paroksetin <30 mg/gün. 115hastanın eş zamanlı olarak rasajilin ve trisiklinlere ve 141 hastanın rasajilin veSSRI'lar/SNRI'lara maruz kaldığı rasajilin klinik programında, seratonin sendromu vakasıgörülmemiştir.

7/12

Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramince zengin yiyeceklerin bilinmeyen miktarlarda sindirilmesiyle ilişkilendirilen seyrek hipertansif kriz vakaları dahilkan basıncında yükselme bildirilmiştir.

MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur.

Pazarlama sonrası dönemde tek bir vakada, rasajilin alırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür kullanan bir hastada, kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

Dürtü kontrol bozuklukları

Dopamin agonistleri ve/veya diğer dopamineıjik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda patolojik kumar, libido artışı, hiperseksüalite, kompülsif para harcama veya alışveriş, aşırı yeme vekompülsif yeme davranışları meydana gelebilir. Rasajilin için pazarlama sonrasında ,kompülsiyonlar, obsesif düşünceler ve dürtüsel davranışı da içeren, dürtü kontrolbozukluklarına benzer bir tablo bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.tick.gov.tr;[email protected]. Doz Aşımı ve Tedavisi

Doz aşımı: GLARİSE'nin 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; disfori, hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunuiçermektedir.

Doz aşımı MAO-A ve MAO-B'nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllülergünde 10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisi ile ilişkilideğildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilenhastalarda yapılan bir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra düzelenistenmeyen kardiyovasküler yan etkilere (hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) aitbildirimler olmuştur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlerebenzeyebilir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar monitorize edilmeli, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grubu: Anti-Parkinson İlaçları, Monoaminoksidaz-B inhibitörü, ATC kodu: N04BD02.

Etki mekanizması:

8/12

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjikmotor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, olasılıkla yüksek dopamin düzeyi vesonrasında artmış dopaminerjik aktivite aracılığıyla oluşmaktadır.

1-aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Rasajilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopa ile adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma I'de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedaviedilmişlerdir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada etkinliğin primer ölçüsü, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklik olarakbelirlenmiştir. Başlangıç ile 26. hafta/sonlanım noktası (LOCF - Son Gözlemin İleriTaşınması) arasındaki ortalama değişiklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (1 mgrasajilin plaseboya göre p<0.0001). Hafif hastalığı olan hasta grubunda etki belirgin olmuştur.Yaşam kalitesinde belirgin ve yararlı bir etki gözlemlenmiştir (değerlendirmede PD-QUALIF(Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeğikullanılmıştır).

Adjuvan Tedavi:

Çalışma II'de hastalar, plasebo (229 hasta), günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün planlanan dozları ile birlikte 200 mg COMT inhibitörü olanentakapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir. ÇalışmaIII'te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mgrasajilin almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta boyunca tedavi edilmişlerdir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü, başlangıçtan tedavi süresince gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olmuştur (değerlendirmemuayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerindenbelirlenmiştir).

Çalışma II'de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78 saat bulunmuştur (p<0.0001). Entakapon grubunda OFF süresindeki 0.80saatlik ortalama toplam günlük azalma 1 mg rasajilin grubunda gözlenen ile benzer olmuştur.Çalışma III'te plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94 saat bulunmuştur p<0.0001).

Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından yapılan düzelmenin global değerlendirmelerini (OFF döneminde Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve ONdöneminde UPDRS motor skorları) içermektedir. Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik Özellikleri

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C _maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık

%

36'dır. Besinlerrasajilinin T_maks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birliktealındığında C_maks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20

9/12

oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık

%%

70'dir.

Biyotransformasyon:

Rasajilin karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler:1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-1 aminoindan ve 3-hidroksi-1-

aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon.

İn vitro

deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır veCYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerininkonjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu dagörülmüştür.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam %84.4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % 1'inden azı, idrar yoluyladeğişmeden atılmıştır.

Dogrusallık/dogrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalardaEAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:5.3. Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmalarına (yinelenen doz toksisitesi ve üreme toksisitesi), dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlikenin ortayaçıkmadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarındaerişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojen etki oluşturmamıştır. Sistemikuygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen

10/12

plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Gliserin

Anhidr kalsiyum fosfat Mısır nişastasıSaf su

Prejelatinize nişasta Koloidal silikon dioksitTalk

Stearik asit

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın Niteliği ve İçeriği

Kutuda Alu/Alu blister ambalajda 30 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

Adresi

Tel

Faks

:Platin Kimya Mümessillik ve Dış Ticaret Ltd. Şti :Nöbethane Cad. Demirci İşhanı No:42Kat 5 No:28 34420 Sirkeci/İstanbul Türkiye: 0212 346 07 77: 0212 347 07 78

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/428

11/12

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.05.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

12/12