Voriject 200 Mg İ.v. İnfüzyon Çözeltisi İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORİJECT® 200 mg İV infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

Hidroksipropil-P-siklodekstrin......................... 3000 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VORİJECT infüzyon çözeltisi için liyofilize toz içeren flakondur.

30 ml'lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİJECT, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC. glabrataS. apiospermumS. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VORİJECT intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olanşiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir.

1 / 37

Pozoloji

VORİJECT IV'nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.

Bolus enjeksiyon için uygun değildir. IV infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, Vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalararasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir.

İntravenöz Orala (tablet ve süspansiyon) 40 kg ve üzerindeki hastalarda 40 kg'ın altındaki hastalarda* Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 6 mg/kg Her 12 saatte bir 400 mg (10 ml) Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) Ciddi invazif Candida/İnvazifaspergilloz/ ScedosporiumFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantarenfeksiyonları13 Her 12 saatte bir 4 mg/kg Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml) Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml) Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir. Her 12 saatte bir 200 mg (5 ml) Her 12 saatte bir 100 mg (2.5 ml)

*15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA_T) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saattebir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAA_T) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)

b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1)

2 / 37

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastalan birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derindoku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonunciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.Doz ayarlaması

Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a yükseltilebilir. 40 kg'dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg'a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg' lık kademelerle günde iki kez 200 mg' a (40 kg'danaz olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fenitonin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarındankaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise

%

50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranıdikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4. Özel Kullanım Uyarıları veÖnlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler (Tedavisüresi)).

Uygulama şekli:

VORİJECT'in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerinimhası ve diğer özel önlemler).

VORİJECT infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

3 / 37

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hidroksipropil-P-siklodekstrin glomerüler filtrasyon yolu ile elimine edilir bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dk) Voriject İVkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinindüzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesidüşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasınısağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa ( 1. Dereceden hemodiyaliz ve minimalhepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık%50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz

%

75'ini uzaklaştırır.

Hidroksipropil-P-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-P-siklodekstrin'e maruziyetine neden olur. Bu hastalardauygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-P-siklodekstrin'in birikmesine neden olabilir.Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancakidame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda VORİJECT'in güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir. Bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalardasadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesiaçısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

4 / 37

İntravenöz Oral Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg Önerilmez. İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350 mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral dozanazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazolün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için tozarasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyondatahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimiyetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda VORİJECT'in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenlevorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renalyetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmalarıyapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORİJECT'in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler fıltrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında) VORİJECT İVkontrendikedir.

5 / 37

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQT_c'nin uzamasına ve seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkzbölüm 4.4)

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. bölüm 4.5, düşük doziçin bkz bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİJECT reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Tedavi süresi:

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

6 / 37

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazolün QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades de pointes

vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati,hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklukarmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazoltedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolitbozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasındaizlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Günlük dozun 4katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olanetkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olaneşik değer olan 500 msn' yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1Farmakodinamik özellikler).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu(çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhisedilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçicikaraciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geridönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORİJECT kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİJECT ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatikfonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısaolmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviyedevam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz iseaylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİJECT tedavisi durdurulmalıdır.

7 / 37

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORİJECT uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek Yetmezliği

Hidroksipropil-P-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda VORİJECT i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların),VORİJECT tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serumamilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir,lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.

Ayrıca VORİJECT, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİJECT tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmaküzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygunolduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmalarıönerilir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİJECT tedavisinekısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve

8 / 37

Uygulama Şekli, bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi). VORİJECT tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlarbildirilmiştir:

Skuamoz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde VORİJECT ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. VORİJECT tedavisinin sonlandırılması ve alternatifbir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen VORİJECT tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak vepremalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenliolarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant derilezyonları oluşursa, VORİJECT tedavisi sonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ileilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisiplinerdeğerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol ikiyaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselmepediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda veyetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arasıçocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumdaintravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu içindaha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanmabelirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izlemeönerilmektedir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg' a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg' a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

9 / 37

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazolile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarıömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolünfentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA₀_* değerinde artmaya sebepolduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzunsüre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol C_maks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir. (bkz. bölüm 4.5)

10 / 37

Diğer

Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gereklideğerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesigerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çokludoz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulamayolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre içingösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığınıniçinde (^), altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), ikiyönlü bir etkileşimi gösterir. EAA_T, EAA_t ve EAA_0-a), sırasıyla bir doz uygulama zamanaralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamanakadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir

farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

11 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasına venadiren torsades de pointes'eyol açabilir.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital,mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakkarbamazepin ve uzunetkili barbitüratlarınvorikonazol plazmakonsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı]	Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAAt t %44Vorikonazol Cmaks j %61Vorikonazol EAAt j %77	Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya dahayüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).
Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz400 mg Günde 1 kez Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama*	Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ^ Efavirenz EAAt t %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol CVorikonazolT j %7	Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'e çıkarılır veefavirenz dozu 300 mgQD'ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ilebirlikte uygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıç dozunageri dönülmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve ergotizme yol açma olasılığıvardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

12 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks j %69 Vorikonazol EAAT j %78	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikteuygulama) 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks j % 4 Vorikonazol EAAT j %32 Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAT t %331Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks t % 104 Vorikonazol EAAT t %87	Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutinbirlikte kullanılmamalıdır.Vorikonazolün idame dozuintravenöz BID olarak 5mg/kg'a veya oral BID (40 kgaltı hastalarda 100 mg'dan 200mg oral BID'e) olarak 200mg'dan 350 mg'a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraberkullanılacağı durumlarda tamkan sayımı ve rifabutin ileortaya çıkabilecek istenmeyenetkilerin (örn. üveit) dikkatliceizlenmesi önerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks j %93 Vorikonazol EAAt j %96	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi;CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID)	Ritonavir Cmaks ve EAATEAAT j %82	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstüBID) birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Düşük doz (100 mg BID)	Ritonavir Cmaks j %25 Ritonavir EAATEAAT j %39	Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazolkullanımı için gerekçesağlamadığı takdirdevorikonazol ve düşük dozdaritonavirin (100 mg BID)birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.

13 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gpindükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ilebirlikte uygulama)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-« j %59	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolüneverolimus plazmakonsantrasyonunuanlamlı düzeydeyükseltme olasılığıvardır.	Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiyeedilmez, çünkü vorikonazolüneverolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir(bkz. Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks i %57 Vorikonazol EAAt i %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAt ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazoldensonra ardışık şekildekullanılıyorsa vorikonazol ileilişkili advers olaylaraçısından izleme yapılmasıtavsiye edilir.
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD	Vorikonazol Cmaks j %49 Vorikonazol EAAt j %69	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol vefenitoinin eşzamanlıkullanımından kaçınılmalıdır.Fenitoin plazma düzeylerinindikkatle izlenmesi tavsiyeedilir.
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Fenitoin Cmaks i %67 Fenitoin EAAt i %81Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks i %34 Vorikonazol EAAt i %39	Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'e ya da200 mg'dan 400 mg oralBID'e, (vücut ağırlığı 40 kg'ınaltında olan hastalarda100 mg'dan 200 mg oralBID'e) çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (bkz. Bölüm4.2).

14 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2kat olmuştur Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiyeedilir. Antikoagülan dozuuygun şekilde ayarlanmalıdır. Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon,asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa neden olabilir. Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve sedatif etkide uzamaya yolaçma olasılığı vardır. Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t6.6 kat Sirolimus EAA0.. t 11 kat Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3). Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisiuygulanan stabil renaltransplant alıcılarında) Siklosporin Cmaks t %13 Siklosporin EAAt t %70 Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkensiklosporin dozunun yarıyaindirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Siklosporindüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonra

15 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz)	Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt t %221	siklosnorin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve dozgerektiği şekilde artırılmalıdır. Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkentakrolimus dozunun orijinaldozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimusdüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Takrolimusdüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten sonratakrolimus düzeyleridikkatle izlenmeli ve dozgerektiği şekilde artırılmalıdır.
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlan] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 17 kat Oksikodon EAA0-m« t 3.6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilendiğer uzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon) dozununazaltılması düşünülmelidir.Opiyat ile ilişkili advers olaylaraçısından sıklıkla izlemeyapılması gerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAt t%47 S-metadon Cmaks t %65 S-metadon EAAt t %103	Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QTuzaması dahil) sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir.Metadon dozunun azaltılmasıgerekebilir.

16 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks t %20 S-İbuprofen EAA0_« t %100 Diklofenak Cmaks t %114 Diklofenak EAA0_« t %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısındansıklıkla izleme yapılmasıtavsiye edilir. NSAİİ'lerindozunun azaltılmasıgerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt t %280 Vorikonazol Cmaks t %15 Vorikonazol EAAt t %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer protonpompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almaktaolan hastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozunun yarıyaindirilmesi tavsiye edilir.
Oral Kontraseptifler [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)	Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt t %61 Noretisteron Cmaks t %15 Noretisteron EAAt t %53 Vorikonazol Cmaks t %14 Vorikonazol EAAt t %46	Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgiliadvers olaylar açısındanizleme yapılması tavsiyeedilir.

17 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ilebirlikte) Fentanil (5 pg/kg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-« f 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-« | 1.34 kat	Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen veCYP3A4 tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkiliopiyatların (örn. sufentanil)dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Solunumdepresyonu ve opiyat ile ilişkilidiğer advers olaylar açısındanuzun süreli ve sık olarak izlemeyapılması tavsiye edilir.
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenstatinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve rabdomiyolize neden olmaolasılığı vardır.	Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolünsülfonilürelerin plazmakonsantrasyonlarınıyükseltme ve hipoglisemiyeneden olma olasılığı vardır.	Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir. Sülfonilürelerindozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün vinkaalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve nörotoksisiteye yol açmaolasılığı vardır.	Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

18 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir venelfinavir)* [CYP3A4substratları ve inhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIVproteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdır vedoz ayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn. delavirdin,nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI'lertarafından inhibeedilebileceğini vevorikonazolün NNRTI'lerinmetabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının birNNRTI tarafındanindüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdır vedoz ayarlaması gerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks i %18 Vorikonazol EAAt i %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAAt ^	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ^ Vorikonazol EAAt ^	Doz ayarlaması yok

19 / 37

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)	Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindekietkisi bilinmemektedir.	Doz ayarlaması yok
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferazsubstratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]	Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAA 0-OT t %34	Doz ayarlaması yok
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAt ^	Doz ayarlaması yok

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİJECT gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİJECT tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri) gözlenmiştir. İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir.

20 / 37

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİJECT'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş

,

görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) eldeedilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila

<1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor :Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , lökopeni, anemi

Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek:Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Aşırı duyarlılık

Seyrek :Anafilaktik reaksiyon

21 / 37

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon,

konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

:Baş ağrısı

• •3

:Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans, baş dönmesi

:Beyin ödemi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk: Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

:Görmede bozukluk⁶ : Retinal kanama

no

: Optik sinir bozuklukları , papilla ödemi , okülogirasyon kriz, diplopi, siklerit, blefarit

: Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek:Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Solunum zorluğu⁹

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominalağrı,bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık,diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

22 / 37

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit¹⁰

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek:Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,

eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor:Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*,lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın :Sırt ağrısı

Yaygın olmayan :Artrit

Bilinmiyor :Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :Akut böbrek yetmezliği,hematüri

Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu,proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuvar bulguları

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil
10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

23 / 37

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk,genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulamasısüresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyletamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz(seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİJECT kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavisırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıylaçözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğeryetmezliği vakaları dahildir.

24 / 37
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde VORİJECT'in intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3'dür). Pazarlamasonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikleeritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşındanküçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir.10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak.lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve hidroksipropil-beta- siklodekstrin'in vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler - Triazol türevleri ATC kodu: J02AC03

25 / 37

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisidaktivite göstermektedir.

A. flavusA. fumigatusA. terreusA. nigerA. nidulansAspergillusC. albicansC. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis,C.inconspicua ve C. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformansExserohilum rostratumExophiala spiniferaFonsecaea pedrosoiMadurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffeiPenicillium türleri, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Busuşların büyük çoğunluğu 0.05 - 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarındainhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvarçalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçlarıgelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiğişekilde ayarlanmalıdır.

26 / 37

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei'dir;

bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi)EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 Yetersiz kanıt Candida krusei3 Yetersiz kanıt Diğer Candida spp.4 Yetersiz kanıt

1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir.Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığıtakdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. 2 Klinik çalışmalarda,C glabrataenfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis"ekıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır. 3 Klinik çalışmalarda,C. kruseienfeksiyonlarında vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis'ebenzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan,C. kruseiiçin klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir. 4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromizehasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.

27 / 37

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tümilişkili olabileceksemptomların,işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde

amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır.Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (%72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (%45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.

28 / 37

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı

%

64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde vehiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir.Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşikdeğerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

29 / 37

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Farmakokinetik Karakteristikler

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, vorikonazolün her bir 200 mg'lık dozu 3 g hidroksipropil-P-siklodekstrin içerir.

Hidroksipropil -P -sikl odekstrin

VORİJECT İV intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-P-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa biryarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez.Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdakihidroksipropil-P-siklodekstrin büyük bir kısmı (>

%Genel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_maks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, C_maks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla% 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğutahmin edilmektedir.

30 / 37

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

İn vivo%

3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72' sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80' ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise % 83' üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (> % 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda C_mak_s ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,

31 / 37

sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında C_mak_s ve EAA'sında hiçbir bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (> 65 yaş) C_maks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla,

%%

86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında C_maks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adölesan hastanınyer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4,6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kgve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonukullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kezolmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardındangünde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, biradolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenengönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,

32 / 37

vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu

:

Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in klerensi azalır ve hastadaha yüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddiböbrek yetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ilevücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalaragöre

%

233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/ml (kartiller arası aralık 1193 ila4380 ng/ml) ve 3742 ng/ml (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/ml) olarak bulunmuştur.

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon test anormallikleri hem degörme bozuklukları arasında pozitif ilişkiler saptanmıştır.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

33 / 37

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla eldeedilenlerden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış,maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatalsağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayıda içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungalilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Hidroksipropil-P-siklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir riskolmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-P-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomunaneden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasındagözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrinpankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir.

Çözücü yardımcı madde olarak kullanılan hidroksipropil-beta-siklodekstrin, 500, 2000 veya 5000 mg/kg/gün dozlarında 25 ay boyunca sıçanlara oral yolla uygulandığında pankreatikekzokrin hiperplazi ve neoplaziye neden olduğu bulunmuştur. Tedavi uygulanan hayvanlardaoluşan ekzokrin pankreas adenokarsinoma, tedavi görmeyen grupta görülmemiştir ve geçmişkontrollerde raporlanmamıştır. Bu tümörlerin gelişimi kolesistokinin mitojenik aksiyonu ileilgili olabilir. Bu bulgular, 22-23 ay süren 500, 2000 veya 5000 mg/kg/gün dozlarındaki farekarsinojenite çalışmasında gözlenmemiştir; bununla birlikte bu bulguların klinik ilgisibilinmemektedir. Vücut yüzey alan karşılaştırmalarına bağlı olarak, hidroksipropil-beta-siklodekstrinin önerilen klinik dozda insanda maruziyeti, yaklaşık olarak sıçan çalışmasındakien düşük dozun 1.7 katına eşdeğerdir. Oral uygulanan hidroksipropil-beta-siklodekstrininpotansiyel karsinojenik etkileri ile ilgili bulguları kesin değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil-P-siklodekstrin (HPBCD)

Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

VORİJECT, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri ve Konsantre Elektrolit Takviyesi

VORİJECT tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

VORİJECT iki infüzyon ayrı yollardan uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır

34 / 37

Total Parenteral Beslenme (TPB)

VORİJECT infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ileinfüze edilirse, TPB, VORİJECT için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİJECT,

%

4.2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6.'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

VORİJECT İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 36 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun birinfüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şişe : Saydam, renksiz, Tip I cam flakon (30 ml) Tıpa : Bromobütil kauçuk liyofilizasyon tıpasıKapak : Flip-off kapak

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VORİJECT 200 mg İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz İçeren Flakon tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrakçözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 ml'ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluksu ile veya 9 mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondakivakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9mg/ml infüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırıngakullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadecepartikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/ml konsantrasyondaki VORİJECT çözeltisi elde edilir.

35 / 37

10 mg/ml VORİJECT Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg)		VORİJECT Konsantre Çözelti		(10 mg/ml) hacmi:
	3 mg/kg doz (flakonsayısı)	4 mg/kg doz (flakon sayısı)	6 mg/kg doz (flakon sayısı)	8 mg/kg doz (flakon sayısı)	9 mg/kg doz (flako
10	-	4.0 ml (1)	-	8.0 ml (1)	9.0 ml (1)
15	-	6.0 ml (1)	-	12.0 ml (1)	13.5 ml (1)
20	-	8.0 ml (1)	-	16.0 ml (1)	1 8.0 ml (1)
25	-	10.0 ml (1)	-	20.0 ml (1)	22.5 ml (2)
30	9.0 ml (1)	12.0 ml (1)	18.0 ml (1)	24.0 ml (2)	27.0 ml (2)
35	10.5 ml (1)	14.0 ml (1)	21.0 ml (2)	28.0 ml (2)	31.5 ml (2)
40	12.0 ml (1)	16.0 ml (1)	24.0 ml (2)	32.0 ml (2)	36.0 ml (2)
45	13.5 ml (1)	18.0 ml (1)	27.0 ml (2)	36.0 ml (2)	40.5 ml (3)
50	15.0 ml (1)	20.0 ml (1)	30.0 ml (2)	40.0 ml (2)	45.0 ml (3)
55	16.5 ml (1)	22.0 ml (2)	33.0 ml (2)	44.0 ml (3)	49.5 ml (3)
60	18.0 ml (1)	24.0 ml (2)	36.0 ml (2)	48.0 ml (3)	54.0 ml (3)
65	19.5 ml (1)	26.0 ml (2)	39.0 ml (2)	52.0 ml (3)	58.5 ml (3)
70	21.0 ml (2)	28.0 ml (2)	42.0 ml (3)	-	-
75	22.5 ml (2)	30.0 ml (2)	45.0 ml (3)	-	-
80	24.0 ml (2)	32.0 ml (2)	48.0 ml (3)	-	-
85	25.5 ml (2)	34.0 ml (2)	51.0 ml (3)	-	-
90	27.0 ml (2)	36.0 ml (2)	54.0 ml (3)	-	-
95	28.5 ml (2)	38.0 ml (2)	57.0 ml (3)	-	-
100	30.0 ml (2)	40.0 ml (2)	60.0 ml (3)	-	-

VORİJECT 200 mg İV İnfüzyon Çözeltisi için Liyofilize Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemenkullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde veşartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C - 8°C arasında36 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%

0.9 izotonik sodyum klorür çözeltisinde

Laktatlı ringer çözeltisinde

%5 dekstroz - laktatlı ringer çözeltisinde

%5 dekstroz çözeltisinde

%0.45 izotonik sodyum klorür çözeltisinde

%5 dekstroz-%0.9 izotonik sodyum klorür çözeltisinde

%5 dekstroz-20 mEq potasyum klorür

% 5 dekstroz -% 0.45 sodyum klorür çözeltisi

36 / 37

VORİJECT'in yukarıda veya bölüm 6.2. Geçimsizliklerde belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Tüm Ekip İlaç A.Ş.

Tuzla Kimya Sanayicileri Organize Sanayi BölgesiAromatik Cad. No.55 Tuzla / İstanbulTel: 0 216 593 24 25

Faks : 0 216 593 31 41

8. RUHSAT NUMARASI

2015/930

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 09.12.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KÜB Onay Tarihi:

37 / 37