Vorix 200mg I.v. İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIVORİX 200mg IV İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren Flakon 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Vorikonazol 200 mg Yardımcı maddeler:Hidroksipropil-P-siklodekstrin 3000mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMVORİX infüzyon çözeltisi için tozdur. 30 ml'lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarVORİX, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir: Invazif aspergillozun tedavisinde, Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde, C. kruseiCandidaCandidaScedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusariumtürlerine bağlı ciddifungal enfeksiyonların tedavisinde,Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (AspergillusC. albicans,kruseiC.glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusariumtürleri) tedavisinde.Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliVORİX intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir. PozolojiVORİX'in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. 1/31 Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir. Uygulama sıklığı ve süresiYetişkinlerde kullanım Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORİX tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ilebaşlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalararasında geçiş yapmak mümkündür. Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
Doz ayarlamasıEğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır. 2/31 Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50,örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır. İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranıdikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri(Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)). Uygulama şekli:VORİX'in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğerözel önlemler). VORİX infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek Yetmezlii:VORİX intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir. Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa ( 1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğuvar sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttanuzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır. Hidroksipropil-P-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-P-siklodekstrin'e maruziyetine neden olur. Bu hastalardauygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-P-siklodekstrin'in birikmesine neden olabilir.Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyalize edilir. Karaciğer Yetmezliği:Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozuyarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır. 3/31 Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP]) veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon testdeğerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlıveri mevcuttur. Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenenyarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatlegözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pediyatrik popülasyon:2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir: Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenlevorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renalyetmezliği olan 2 - <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır. Doz ayarlaması Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). 4.3. KontrendikasyonlarVORİX, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. 4/31 Yardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk' nın altında)VORİX kontrendikedir. CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiQTc'nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointesoluşumuna neden olabilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolünplazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı, ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecedeazaltması nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4). Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazolplazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz içinbkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüdearttırır. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAşırı duyarlılık Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİX reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Tedavi süresi: 5/31 İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Kardiyovasküler istenmeyen etkiler Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades depointesvakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemive duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık riskfaktörlerine sahip ciddi vakalardı.Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). - Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması - Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda - Sinüs bradikardisi - Mevcut semptomatik aritmi - QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkileriniinceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri500 msn'yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Karaciğer toksisitesi Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar(klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği)görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılıkdahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavininkesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi VORİX kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİX ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST veALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedaviningetireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu türdurumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir. 6/31 Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİX tedavisi durdurulmalıdır. Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir. Görme ile ilgili istenmeyen etkiler Pazarlama sonrası deneyimlerde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, bunabağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimalibulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Böbrek YetmezliğiHidroksipropil-P-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda VORİX i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2). Laboratuvar testleri Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin) ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin)fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli). Pankreatik fonksiyonların takibi Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazoltedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veyalipazın izlenmesi düşünülmelidir. Dermatolojik reaksiyonlar Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir,lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir. Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİX tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veyadoğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneşkremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir. Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİX tedavisine kısıtlama gerekip 7/31 gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler-Tedavi süresi). Vorikonazol tedavisinin uzun dönemkullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Skuamöz hücreli karsinom (SHK): Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkmasıhalinde VORİX ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hastadermatoloğa yönlendirilmelidir. VORİX tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasınarağmen VORİX tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignantlezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarakyapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonlarıoluşursa, VORİX tedavisi sonlandırılmalıdır. İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgilibir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirmesonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır. Pediyatrik kullanım İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındakive daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrikhastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerdekaraciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrikhastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalardaintravenöz vorikonazol önerilmektedir. Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkıölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde,tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir. Metadon (CYP3A4 substratı) Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlıgelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozununazaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer 8/31 etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolünfentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0.» değerinde artmaya sebepolduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzunsüre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir. Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı) Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyiortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolünardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerinizlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5). Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici) Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri). Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Rifabutin (potent CYP450 indükleyici) Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse,vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı) Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar). Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı) Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisindebulunmak için eldeki veriler yetersizdir (bkz Bölüm 4.5). 9/31 DiğerYardımcı madde hidroksipropil-P-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gereklideğerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesigerekmektedir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriVorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır. Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3'e bakınız). Etkileşim tablosuVorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,'belirlenmemiş' ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAAT, EAAt ve EAA0-a), sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir. Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
11/31
12/31
13/31
14/31
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar. Gebelik dönemiVORİX'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİX gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel risktenbelirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiVorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİX tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği / FertiliteYapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel riskbilinmemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerVORİX'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir. Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş ,görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine işlerinden uzak durmalıdır.Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir. 4.8. İstenmeyen etkilerVorikonazolün güvenliliği, 2000'den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) eldeedilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları,özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonluhastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleriiçeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. 15/31 İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir. Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir. Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarYaygın: Sinüzit Yaygın olmayan: Psödomembranöz kolit İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)Bilinmiyor: Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın: Agranülositoz , pansitopeni, trombositopeni , anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili, Seyrek: Dissemine intravasküler koagülasyon (DIK), Bağışıklık sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Seyrek: Anafilaktik reaksiyon Endokrin hastalıklarYaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek: Hipertirodizim Metabolizma ve beslenme hastalıklarıÇok yaygın: Periferik ödem Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi Psikiyatrik hastalıklarYaygın: Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıklarıÇok yaygın: Baş ağrısı oYaygın: Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni , parestezi, somnolans Yaygın olmayan: Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferiknöropati, hipoestezi, tat almada bozulma Seyrek: Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus Göz hastalıklarıÇok yaygın: Görmede bozukluk6 16/31 Yaygın: Retinal kanama Yaygın olmayan: Blefarit, optik sinir bozuklukları , papilla ödemi , okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi Seyrek: Korneada opaklaşma, optik atrofi Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın olmayan: Vertigo, hipoakuzi, tinnitus Kardiyak hastalıklarYaygın: Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi Yaygın olmayan: Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi Seyrek: Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodalritim Vasküler hastalıklarYaygın: Hipotansiyon, flebit Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklarÇok yaygın: Solunum zorluğu9 Yaygın: Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem Gastrointestinal hastalıklarÇok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı Yaygın: Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit Hepato-biliyer hastalıklarÇok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Yaygın: Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10 Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Deri ve deri altı doku hastalıkları:Çok yaygın: Döküntü Yaygın: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan: Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor: Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo* Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: ArtritBilinmiyor: Periostit* Böbrek ve idrar yolu bozukluklarıYaygın: Akut böbrek yetmezliği, hematüri 17/31 Yaygın olmayan: Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarıÇok yaygın :PireksiYaygın: Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme Yaygın olmayan: İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık Laboratuar bulgularıYaygın: Kan kreatinin düzeyinin artışı Yaygın olmayan: Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış *Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir. 1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil 2. İmmün trombositopenik purpura dahil 3. Nukal rijidite ve tetani dahil 4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil 5. Akatizi ve parkinsonizm dahil 6. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız 7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4. 8. Bkz. Bölüm 4.4 9. Dispne ve efor dispnesi dahil 10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme vehepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil Seçilen yan etkilerin tanımı Görme bozukluklarıKlinik çalışmalarda, vorikonazol ile tedaviye bağlı görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma,görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içindekendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozuklukgenelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönem sekeller görülmez.Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır. Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yolaçmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması 18/31 süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Dermatolojik reaksiyonlarKlinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksikepidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonlarıgelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİX kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratozgibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Karaciğer fonksiyon testleriVorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedaviedilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda%25.8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeylerive/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğutedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren dozayarlamalarıyla çözülmüştür. Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir. Pediyatrik kullanımVorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır.Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişimprogramında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalardavorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinikçalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışındaha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminazyükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3'dür). Pazarlama sonrasıdeneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem)yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçükolan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkilerbildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi(1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) vepapilödem(1) 19/31 Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarSağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahilanaflaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortayaçıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisiKlinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir. Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir. Vorikonazol 121 ml/dak. lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolun vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03 Etki mekanizması: Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücremembranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdırve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan dahaselektif olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyoloji: Vorikonazol in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataC. albicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitrofungisidaktivite göstermektedir.20/31 A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusC. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis veC. dubliniensis, C.inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S. prolificansScedosporiumFusariumtürleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olaraktanımlanır) gösterilmiştir.Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,CladosporiumCoccidioides immitisConidiobolus coronatusCryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus,PenicilliumPhialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporontürleri.Klinik olarak izole AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitroaktivite göstermiştir. Bu suşların büyükçoğunluğu 0.05 - 2 mikrogram/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibeolmuştur.CurvulariaSporothrixin vitroetkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.Sınır Değerler Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları(seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmedentedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekildeayarlanmalıdır. İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. kruseidir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitörkonsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.Bununla birlikte, vorikonazolün Candidain vitroC. glabrataCandidatür ayrımınagitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST(Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulgularısınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.
21/31
Klinik DeneyimBaşarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır. Aspergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalıetkinliği ve sağ kalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromizehasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir.Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bununardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir.IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazoltedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün)olmuştur.Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin,radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken,karşılaştırma ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilaç ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarakanlamlı ölçüde yüksektir. Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir. Non-nötropenik hastalarda kandidemi:Vorikonazolün primer kandidemi tedavisindeamfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol 22/31 grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolundamedyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Verideğerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ileenfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTSsonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinintamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundakihastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür. DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veyaTTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir.Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiğitablo aşağıda verilmiştir.
Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik CandidaalbicansC. kruseienfeksiyonlarıC. glabrataenfeksiyonları için ise 6/8 (5tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılıkverileriyle desteklenmiştir.ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporiumtürlerinin de dahil olduğubirden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.Fusariumtürleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonuve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariozisi olan ilave 4 hasta birçokorganizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.23/31 Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir. Tedavinin süresiKlinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir. Pediatrik hastalarda deneyim2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ü kanıtlanmış veyaolası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17'siMITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli veprimer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir.İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı %64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaşarası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8(7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7(6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70(7/10)'dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - <12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.QT Aralığının İncelendiği Klinik ÇalışmalarSağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde vehiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir.Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşikdeğerinin üstünde bir aralık görülmemiştir. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Farmakokinetik KarakteristiklerVorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, VORİX'in her bir 200 mg'lık dozu 3 g hidroksipropil-P-siklodekstrin içerir. Hidroksipropil -P -sikl odekstrin VORİX intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-P-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa biryarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez.Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdakihidroksipropil-P-siklodekstrin büyük bir kısmı (> % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olanhastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindeki intravenöz VORİX uygulaması sonrası 24/31 hidroksipropil-P-siklodekstrinin klirensi düşer ve hidroksipropil-P-siklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıylayaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlıduruma ulaşılıncaya kadar hidroksipropil-P-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil-P-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır. Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Emilim:Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oralbiyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birliktetekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve EAA sırasıyla %34 ve %24oranlarında azalır. Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olan hastalar için 150mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda,yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazolkonsantrasyonlarına 6.günde ulaşılmıştır. Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez. Dağılım:Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğutahmin edilmektedir. Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir. Biyotransformasyon:İn vitroçalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir. In vivoçalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolizeedicilerin prevalansı %3-5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıfmetabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göreortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.25/31 Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır. Vorikonazolün en önemli mataboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliğivardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz. Eliminasyon:Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2'sinden azı idrarla değişmeden atılır. Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80'ine, tekrarlanan dozlar halinde oraluygulanmasından sonra ise %83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenözuygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içindeatılmıştır. Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü,vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulamasırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak,hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir. Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Hastalardaki karakteristik özelliklerCinsiyet:Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada,sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında Cmaks ve EAA'sındaherhangi bir anlamlı değişiklik görülmemiştir. Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez. Yaşlılar:Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (>65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir. 26/31 Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlıve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasınagerek yoktur. Çocuklar:Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immün yetmezliği olan adölesan hastanınyer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4,6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kgve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonukullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kezolmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardındangünde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, biradölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenengönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur. Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAt)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur.Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunutakiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayıtakiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığıvorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır. IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrikhastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır. Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir. Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte,vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazolmaruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çokçocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücutağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozlarıalmaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Böbrek Bozukluğu:Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renalfonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin'in klerensi azalır ve hasta 27/31 daha yüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğinde hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ilevücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Karaciğer Bozukluğu:Oral bir tek dozun (200mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalaragöre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyonbozukluğundan etkilenmez. Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir. Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonları ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır. Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormalliklerihem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriVorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerdevorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilikfarmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilenpreklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir. Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötikdozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerindeazalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azolantifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur. 28/31 Hidroksipropil-P-siklodekstrinTekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir riskolmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-P-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomunaneden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasındagözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrinpankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir. 6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiHidroksipropil-P-siklodekstrin Enjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerVORİX, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir. Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit TakviyesiVORİX, ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. VORİX tedavisinebaşlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklarıdüzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Total Parenteral Beslenme (TPB) VORİX infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse,TPB, VORİX için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir. VORİX, %4.2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir. Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılarVORİX IV İnfüzyon Çözeltisi için Toz çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun birinfüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiŞişe: Saydam, renksiz, Tip I cam şişe, 30 ml 29/31 Tıpa: Bromobutil liyofilizasyon tıpa Kapak: Üstten açılmayı sağlayan aluminyum/propilen flip-off kapak 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerVORİX IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakoniçeriğini 20ml'ye tamamlayacak şekilde 19ml enjeksiyonluk su ile veya 19 ml 9 mg/ml(%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyiflakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/ml infüzyonluksodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tekkullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrakçözeltiler kullanılmalıdır. Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/ml konsantrasyondaki VORİX çözeltisi elde edilir.
30/31 VORİX IV 200mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemenkullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde veşartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24saatten uzun saklanamaz. Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir: %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi Sodyum laktat intravenöz infüzyon%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon 20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon %5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon VORİX'in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİCenturion İlaç Sanayi ve Ticaret A. Ş. Gayrettepe Mah. Hoşsohbet Sok. No:6/2 Beşiktaş/İSTANBUL Tel : 0 212 275 07 08 Faks : 0 212 274 61 49 e-mail : 8. RUHSAT NUMARASI2016/361 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 10.07.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ31/31 |
İlaç BilgileriVorix 200mg I.v. İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz İçeren FlakonEtken Maddesi: Vorikonazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.