Tenribel 245 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TENRİBEL 245 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her film tablet, 245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat olarak içerir.

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum.................40,0 mg

Laktoz monohidrat......................5,6 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film tablet.

Açık mavi, badem şekilli, bir yüzü “300” baskılı, diğer yüzü baskısız olan film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik endikasyonları

Hepatit B enfeksiyonu:

TENRİBEL, yetişkinlerde

• Aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerindeyükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığıolan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu

• Dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunan.nükleozidalmamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasalve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

TENRİBEL, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

TENRİBEL, HIV-1 ile enfekte olmuş l8 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

TENRİBEL'in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedaviedilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) TENRİBEL'in eklendiğiçalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

1

TENRİBEL, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HlV-l enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için TENRİBEL'in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığlı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, TENRİBEL film tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber veya aç karnına alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBesaptamasıyla HBeAg kaybı, ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBsserokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra,serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBsserokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2yıldan daha uzun süre uzatlımış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta içinuygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılmasıönerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta TENRİBEL dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse TENRİBEL'i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devametmelidir. Hastanın TENRİBEL dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişseve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devametmelidir.

Hasta TENRİBEL'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta TENRİBEL'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

2

Yetişkinler

orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrekbozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovirdisoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığıdüşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (keatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde birkez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetikverilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bunedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir(bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tabletdozlarınınbulunmamasındandolayı yeterli doz ayarlamaları

uygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği

: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasınagerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

TENRİBEL, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

3Pediatrik popülasyon:

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.l)

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3 Kontrendikasyonlar

TENRİBEL, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B 'nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

TENRİBEL, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarakrapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikteuygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-l enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranlarıraporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

4Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Renal İzleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dörthaftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olanhastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerinde sorunlar yaşayanhastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum veidrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olurise tenofovir disoproksil fumaratın doz aralığı ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Kreatininklerensi 50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşenhastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (öm. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat venefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her haftaizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hoAT1) 1 ve 3 yada 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı(hoATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliıninasyonundansorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiğideğişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakateşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratınkullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

5 Kemik etkileri

: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalçave omurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineraldansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftadatenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemikmineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür.Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırıkriski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan) proksimal böbrektübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviyeihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekte ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerde aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrekbozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

TENRİBEL kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı vegelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm5.1).

6

Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8). Kompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda, Serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubinkonsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalarhepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu için daha yüksek bir risk altındaolabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar,tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibiaçısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekligörülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitinkötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesiönerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzereönceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyontedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedirve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığındakötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak,ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceğiunutulmamalıdır.

7 Laktik asidoz:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının bir sınıf etkisiolan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunudüşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısal olarak ilişkiliolduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyihuylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık,iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojiksemptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit,karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olaraktedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olanve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümünedikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz.Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşükolduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoIn utero

ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu raporedilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik(hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayanbazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik

8

bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir.

In utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatifçocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesidurumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bubulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavikullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis carinii

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen sürelerdaha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumaratile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

TENRİBEL laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu ürün her bir tabletinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

TENRİBEL, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulamamalıdır.

9

TENRİBEL, adefovir dipivoks ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportır proteinleri hoAT 1, hoAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir)aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmasıtenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t" ile,düşüş "|" ile, değişim olmaması "^" ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ilegösterilmektedir).

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsindendoz)	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./l00 q.d./300 q.d.)	Atazanavir:EAA: j %25 Cmaks: j %28 Cmin: j %26Tenofovir: EAA: t %37 Cmaks: t %34 Cmin: t %29	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovirmaruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./l00 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlıbir etki yoktur.Tenofovir:EAA: t %22	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovirmaruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir.

10

	Cmin: \| %37	Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. böIüm 4.4).
NRTI'lar
Didanozin	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması didanozinesistemik maruziyette %40-60artışa neden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskini arttırabilir.Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olaylarıseyrek olarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumaratve didanozinin günlük 400 mgdozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani,etkin) didanozini arttıranintrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücresayımındaki anlamlı düşüşleilişkilendirilmektedir.Tenofovir disoproksil fumarattedavisiyle birlikte uygulanan250 mg'lık azalmış didanozindozajı, HlV-l enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaçkombinasyondaki yüksekvirolojik başarısızlık oranlarıraporlarıylailişkilendirilmektedir.	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Adefovir dipivoksil	EAA: ~ Cmaks: ^	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksilleeşzamanlı olarakuygulanmamalıdır (bkz.bölüm 4.4).
Entekavir	EAA: ~ Cmaks: ^	Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikteuygulandığında klinik olarakanlamlı farmakokinetiketkileşimler bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptifnorgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetiketkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

114.6 Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim /doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığıgöstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir.(bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumaratkullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. TENRİBEL ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulmasıgerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fuınarat'un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya “bilinmiyor”raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleriyapılamayabilir.

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1ve Hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor

12

edilmiştir. TENRİBEL alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1

: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bureaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyibırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Belirli advers reaksiyonlarınaçıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, TENRİBEL ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakalarıseyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılanklinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyonbulantıdır (%5.4).

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo l'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmalar:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden

değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n=443) veya plasebo (n=210) tedavisi alan, tedavi deneyiminesahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 haftasüreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) (n=299) veya stavudin (n=30l) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollüçalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 647yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n=426)veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n=215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollüiki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenenadvers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n=45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veyaentekavir (n=22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

13

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmışartış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiştenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklargörülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı (7/45),emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavir grubunun%14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun%13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13'ü, (6/45) veentekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %l1 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamuvidine dirençli kronik hepatit B 'li hastalarda

: Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat(n=139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovirdisoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek(<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık	Tenofovir disoproksil fumarat
Metabolizma ve beslenme bozuklukları:
Çok yaygın:	hipofosfatemi¹
Yaygın olmayan:	hipokalemi¹
Seyrek:	Laktik asidoz³
Sinir sistemi bozuklukları:
Çok yaygın:	Baş dönmesi
Yaygın:	Baş ağrısı
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın:	İshal, kusma, bulantı
Yaygın:	Karın ağrısı, karında şişlik, gaz
Yaygın olmayan:	Pankreatit³
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın:	Transaminazlarda artış
Seyrek:	Hepatik steatoz³, hepatit
Deri ve subkütan doku bozuklukları:

14

Çok yaygın:	Döküntü
Seyrek:	anjiyoödem
Müsküloskelatal bozukluklar ve bağ dokusu bozuklukları:
Yaygın olmayan:	Rabdomiyaliz¹, kas güçsüzlüğü¹
Seyrek:	Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)^1,2, miyopati¹
Renal ve üriner bozukluklar:
Yaygın olmayan:	Yüksek kreatinin
Seyrek:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), nefrit (akut interstisyel nefritdahil)², nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları
Çok yaygın:	Asteni
Yaygın:	Yorgunluk

¹Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoprpksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabuledilmez.

²Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programındagözlenmemiştir.Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişimprogramında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısında dayalıbir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

³Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu:Güvenlilikprofilinin özeti).

HIV-1

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozininbirlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidozolayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

Antiretroviral hipertrigliseridemi,

hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi metaboljk anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalohörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü birklinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çok dahadüşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırmakoluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlargöstermiştir.

15

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçıenfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da(Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçensüreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavi sırasında ULN'nin(normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmelerigörülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar,kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veyaALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 log10 kopya/ml'lik düşüşleilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir(bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür(bkz. bölüm 4.4).

Diğer özel popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya daplacebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (l2 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı bir randomizeçalışma (GS-US_ 104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.l ).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY)KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMYZ-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda,tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları stavudin veyazidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlarnedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

16

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =52) veya plasebo (n=54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106pediyatrik hastada (l2 ila < 18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışına (GS-US-174-0115Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrik hastalardagözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinikçalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşükolmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, TENRİBEL ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reakiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'dır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötikgrup:

Sistemik kullanım için antiviral, nukleozid ve nukleotid ters transkriptaz

inhibitörleri

ATC kodu: J05AF07

Etki mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimleraracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatınintrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler) 10 saat,

17

dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HlV-l reverstranskriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirinisonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf bir inhibitörüdür. 300pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde, mitokondriyal DNAsentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktiviteIIIBin vitro

aktivitegösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HlV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların,245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık ve 744 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logıokopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisisüresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi,hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 dirençmutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitorleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, log10 plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0.03 log16 kopya/ml ve -0.61 log10 kopya/ml'dir (p < 0.0001). CD4 sayımı için 24. Haftada(DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksillehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) için +13 hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri=0.0008). Tenofovirdisoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 log10kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı

18

sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halindekullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği vegüvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm³'tür,başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log10 kopya/ml'dir, hastaların %19'undasemptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNAve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ünün başlangıçtaki viral yükü >l00,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sırasıyla%80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144.haftada, HIV-1 RNAdüzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastalanın oranı, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudingruplarında sırasıyla -3.09 log10 ve -3.09 log10 kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³). 144haftalıktedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 log10kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsızolarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiğigörülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenzveya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikteortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R'yigösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftadameydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Hem genotipik hemde fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi birkanıt elde edilmemiştir.

HBV ile ilgili veriler

İn vitro HBV antiviral aktivitesi

: Tenofovirin HBV'ye karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC 50 değerleri 0.14 ila 1.5 pmol/laralığındadır, CC 50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > l00 pmol/l'dir.

Direnç: Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250Vmutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katıarasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve

19

rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsin 2.9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlıkalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 haftaboyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışmasıHBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randoınize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil l0 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBVDNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Heriki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodellnekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzersonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n=250	10 mg adefovir dipivoksiln: 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=176	10 mg adefovirdipivoksiln=90
Tam cevap (%)^a	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik cevap (%)^b	72	69	74	68
Başlangıca HBV DNA	-4.7*	-k ö *	-6.4*	-3.7*

20

azalması^c(log10 kopya/ml)
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALT^c	76	77	68*	54
Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon	Geçerli değildir	Geçerli değildir	22/21	18/18
HBsAg Kaybı/Serokonversiyon	0/0	0/0	3*/1	0/0

* adefovir dipivoksile karşı

p <

0.05,

^aTam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır, ^bKnodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorundaen az 2 puanlık iyileşme, ^Başlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişim yalnızcabaşlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtır^d ALTnormalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'ninüzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (<169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçümlimiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve daha öncenükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozid tedavisialmış hastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, < 400kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastaların tamamıve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonunaulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-I74-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketlitenofovir disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların %78'i ve %65'i çalışmaya 288.haftaya kadar devam etmiştir.

96., 744., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumrarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

21Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192.240. ve 288 haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)
Parametre^a	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n=250					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş^c n=125
Hafta	96^b	144^e	192^g	240^ı	288^l	96^c	144^f	192^h	240>	288^m
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	90	87	84	83	80	89	88	87	84	84
ALT (%) Normalize ALT^d	72	73	67	70	68	68	70	77	76	74
Seroloji(%) HBeAg kaybı/serokonversiyonu HBsAg kaybı/serokonversiyonu	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0	n/a 0/0^k	n/a 1/1

^aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. Haftayı

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan

önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^dALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^g48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^h48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l44 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^ı48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^J48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^kBu gruptaki bir hasta, 240. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizittenihayet doğrulanmıştır.

^l48 haftaırk çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

^m48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir

disoproksil fumarat.

ⁿVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatifyüzdelerdir.n/a=uygulanamaz.

22Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240 ve 288. haftasındaki etkililik parametreleri

	l74-0103 Çalışması (HBeAg pozit					^if)
Parametre^a	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n=116					l0 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile(fuınarat olarak) geçiş^cn=90
Hafta	96^b	144^e	192^h	240>	288^m	96^c	144^f	192^ı	240^k	288ⁿ
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalize ALT^d	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Seroloji (%) HBeAg kaybı/serokonvresiyonu HBsAg kaybı/serokonvresiyonu	26/ 23 5/4	29/ 23 8/6^g	34/ 25 11/8^g	38/ 30 11/8¹	37/ 25 12/8¹	24/ 20 6/5	33/ 26 8/7^g	36/ 30 8/7^g	38/ 31 10/10¹	40/ 31 11/10¹

^aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Ana izi) dayanılarak - 288. haftayı

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan

önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

^dALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil

fumarat.

ⁿVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatifyüzdelerdir.

^h48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

ⁱ48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir

disoproksil fumarat.

^J48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^k48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir

disoproksil fumarat.

İkili başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 Ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayanhastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda (93/94)fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94hastanın (Ishak fibroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişim yaşamamış ve%72'si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile sirozregresyonu yaşamıştır.

23Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. Haftadaki histolojik cevap (%)

	174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)		174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)
	245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n=250^c	10 mg adefovir dipivoksilden245 mg tenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçiş^c n=125^d	245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n=176^c	10 mg adefovir dipivoksilden245 mg tenofovirdisoproksile(fumarat olarak)geçiş^c n=90^d
Histolojik	88	85	90	92
cevap^a,b (%)	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]

^a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon yalnızca 240. Hafla itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır. Emrtirisitabinineklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17 hasta).^bKnodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2puanlık iyileşme
^c48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^d48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim: 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkinhastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 log10 kopya/ml'dir (n=27).245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğuhastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 log10 kopya/ml'lik ortalama birdeğişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyimkıyaslakıyasla

tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilenhastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169kopya/ml [<29IU/ml]; Roche CobasTaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p=0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketliemtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavigrupları arasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile

24

monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim

: GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın(n=45) emtrisitabin+ tenofovir disoproksil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğini veetkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT)skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log10 kopya/ml ve ortalama Serum ALT değeri 61 U/Lolmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi,hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9'unda (%20)başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenliliksonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüşolmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 haftatedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyaslaTablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalışması
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumaratolarak) (n=45)	Emtrisitabin 200mg/ tenofovir disoproksil245 mg(fumaratolarak) (n=45)	Entekavir (0.5 mg veya 1 mg) n=22
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedaviile ortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcı olarakkesilmesi) n (%)^a	3 (%7)	2(%4)	2(%9)
Serum kreatininde başlangıca göre > 0.5mg/dl'lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat n (%)^b	4(%9)	3(%7)	1(%5)
HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n(%)	31/44 (%70)	36/41 (%88)	16/22(%73)

25

ALT n (%) Normal ALT	25/44 (%57)	31/41 (%76)	12/22 (%55)
CPT'de başlangıca göre > 2 puanlıkdüşüş n(%)	7/27 (%26)	12/25 (%48)	5/12 (%42)
CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim	-0.8	-0.9	-1.3
MELD skorunda başlangıca göreortalama değişim	-1.8	-2.3	-2.6

^a entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 0.622, ^b entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.000,

GS-US- 174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş=başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin%76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBV DNA < 400kopya/ml elde etmiştir.

96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim

: 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/-rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift kör birçalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçtagönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6.5log10 kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%15) HBeAgkaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür.Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde,96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7'sinde(%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon görülmemiştir.Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybıgörülmüştür.

26

Klinik direnç

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102,n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki

başlangıcagöre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n=39), 96 (n=24), 144. (n=6), 192(n=5), 240. (n=4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksilfumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n=16), 96 (n=5), 144. (n=1), 192 (n=2)ve 240. (n=1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovirdisoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumaratdirenci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavisırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovirdisoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüdegerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen biramino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırken sonzaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikili başlangıçve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir.

GS-US-174-01l5 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Genotipikdeğerlendirmeler, 48. haftada (n=6) ve 72, haftada (n=5) HBV DNA'sı > 400 kopya/ml olan tümhastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen biramino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1Çalışmadakisınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksilfumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerininekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyoniçin bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48.

27

haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumaratgrubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler veplasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanır) vardı.Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplamvücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine n=48) veya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n=49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83'ü ve stavudin. veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur. 48.haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasındankaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarattedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların%94'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurgaKMY Zskoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki(randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovirdisoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber oınurga KMY Zskorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027 olmuştur. 48. haftadalomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ilestavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı,tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasladaha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde48. haftadaanlamlı(> %4)lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedaviedilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat iletedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında,tenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyleçalışmadan çekilmiştir (medyantenofovir disoproksil fumaratamaruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B:

GS-US-174-0115 Çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA >10⁵ kopya/ml, yüksek serum ALT (> 2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeylerigeçmişi] 12 ila < 18 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil245mg (fumarat olarak) (n=52) veya plasebo (n=54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir.Gönüllüler daha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancakinterferon bazlı rejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyenbaşka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 ay önce) almış olabilir.72. Haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88'inde (46/52) veplasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/54) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebogrubunda %31'e (13/42) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastaların %74'ü(26/35) 72. Haftada normalize edilmiş ALT'ye sahip olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış

28

(n=20) ve nükleoz(t)id almış (n=32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n=6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Dahaönce nükleoz(t)id almamış hastaların %95'i, nükleoz(t)id almış hastaların %84'ü ve lamivudinedirençli hastaların %83'ü, 72. Haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Dahaönce nükleoz(t)id almış olan 32 hastanın 31 'i daha önce lamivudin almıştır. 72.

haftada,tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların%96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların%0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla,tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftadanormal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alan gönüllülerde,başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764) ve -0.28 (0.813),ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26 (0.878) olmuştur.Başlangıçtan 72. Haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama (SD) değişiklik,tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) ve plasebo alan gönüllülerde 0.07(0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalama değişiklik, tenofovir disoproksilfumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan gönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur.

KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyeceklebirlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml,3324 (%41.2) ng.saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si)tenofovir Cmaks,EAA ve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Maksimum tenofovir

konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirinoral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA'ında yaklaşık%40 ve Cmaks 'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovirdisoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirin farmakokinetiğiüzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra,serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

29

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonratenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlardadağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 pg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığındatenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve%7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon

İn vitroin vivoin vitro

ilaç metabolizınasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur.Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovirdisoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinikolarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemişhaldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonuntenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadansonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaşk 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hoAT) l ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idraraatıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

30Pediatrik popülasyon

HIV-1

: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı >35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile < 18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) C maks ve EAA sırasıyla 0.38± 0.13 mcg / ml ve 3.39 ± 1.22 mcg. Saat / ml'dır. Oral yoldan günlük 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetinebenzerdir.

Kronik Hepatit B: oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila <18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir keztenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyetebenzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan hastayatek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 ml/dakolduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği;CrCl 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrC1 10-29 ml/dak olduğundaciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama(%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den,hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009(%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalardaartan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığındaböbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük C minseviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla,ortalama Cmaks 1,032 ng/ml ve ortalama EAA0-48 saat 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovirdisoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan hastalarda veya sondönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir(bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliğiolan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasınagerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin

31

ortalama (CV %'si) Cmaks ve EAA0-®değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0)ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8)ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek vekemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonundaazalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineralyoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda veköpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın > 5 kat fazlasındaoluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutandozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinalemiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitifsonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pekolası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veyafetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovirdisoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarındayavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Mikrokristalin Selüloz PH 101Kroskarmelloz SodyumMagnezyum stearat

Film Kaplama Materyali (Opadry II Blue 32K505018):

Hipromelloz Laktoz monohidratTitanyum dioksitTriasetin

FD&C blue #2/indigo carmine aluminum lake

326.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PE'li alüminyum folyo-PE'li alüminyum formatura blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Ümraniye 34768 İSTANBUL Tel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2016/9

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 22.02.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

Tenribel 245 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORMU

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});4.1 Terapötik endikasyonları

Hepatit B enfeksiyonu:

HIV-1 enfeksiyonu:

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığlı ve süresi:

Uygulama şekli:Yetişkinler:

Atlanan doz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

2

Hafif böbrek bozukluğu (keatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Karaciğer yetmezliği

3Pediatrik popülasyon:

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

HIV-1 ve hepatit B 'nin ko-enfeksiyonu).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

4Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Renal İzleme

Renal Yönetim

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Böbrek bozukluğu

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

5

Kemik etkileri

Pediyatrik popülasyonda böbrek ve kemik etkileri

Böbrek etkileri

Renal izleme

Renal yönetim

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Böbrek bozukluğu

Kemik etkileri

6

Karaciğer hastalığı:

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

7

Laktik asidoz:

Lipodistrofi

Mitokondriyal disfonksiyon

in vitroin vivoIn utero

8

In utero

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis carinii

Osteonekroz:

Yaşlılar

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

9

Didanozin

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Diğer etkileşimler

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsindendoz)

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri

EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

10

NRTI'lar

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

114.6 Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik endikasyonları

Tam cevap (%)^a