Pavas 80 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PAVAS 80 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Pravastatin sodyum.................80.0 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat...............507.60 mg

Yardımcı maddeler için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Tablet

Sarı renkli, oblong, tek çentikli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve diğer farmakolojik olmayan (örneğin; egzersiz, kilo verme) tedavilere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda diyete ilave olarak, karma dislipidemi veya primerhiperkolesteroleminin tedavisi.

Primer korunma

Diyete ilave olarak, ağır veya orta hiperkolesterolemisi olan ve kardiyovasküler olay riski yüksek olan hastalarda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin azaltılması.

Sekonder koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, stabil olmayan angina pectorisi veya miyokard enfarktüs hikayesi olan ve normal veya yükselmiş kolesterol seviyelerinesahip hastalarda kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin azaltılması.

Transplantasyon sonrası

Solid organ transplantasyonunu takiben immunosupresif tedavi alan hastalarda transplantasyon sonrası hiperlipideminin düşürülmesi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PAVAS ile tedaviye başlamadan önce, sekonder hiperkolesteroleminin nedenleri hariç tutulmalı ve hastalara tedavi boyunca devam edecek standart lipid düşürücü diyetuygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hiperkolesterolemi:

Önerilen doz aralığı günde bir kez 10-40 mg'dır. Hasta bir hafta içinde tedaviye yanıt verir ve uygulanan dozun tam etkisi dört hafta içinde görülür; bunedenle lipid düzeyi, periyodik olarak belirlenmelidir ve uygulanacak doz ona göreayarlanmalıdır. 40 mg'lık günlük doz, istenen kolesterol seviyelerine ulaşmada yeterliolmazsa, 80 mg'lık günlük doz önerilir.

Kardiyovasküler önlem:

Tüm önleyici morbidite ve mortalite çalışmalarında, çalışılan tek başlangıç ve idame dozu günlük 40 mg idi.

Transplantasyon sonrası doz:

Organ transplantasyonunu takiben, immunosüpresif tedavi uygulanan hastalarda günlük başlangıç dozu olarak 20 mg önerilmektedir. Lipidparametrelerine bağlı olarak, doz yakın tıbbi gözetim altında 40 mg'a kadar çıkartılabilir.

Uygulama şekli:

PAVAS yemeklerden bağımsız olarak ve tercihen akşamları alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği veya önemli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu günlük olarak 10 mg'dır.Doz, lipid parametrelerinin yanıtına göre ayarlanmalı ve tıbbi gözetim altındauygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

8 ila 13 yaş arasındaki popülasyonda 20 mg'dan daha yüksek dozlar çalışılmadığı için bu yaş grubu için önerilen doz aralığı günde bir kez 10-20mg'dır ve 14-18 yaş arası için önerilen doz aralığı günlük olarak 10-40 mg'dır.

Geriyatrik popülasyon:

Predispozan risk faktörleri bulunmadığı sürece bu hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Safra asidi bağlayıcı reçine (örn. kolestiramin, kolestipol) ile birlikte uygulandığında PAVAS'ın toplam kolesterol ve LDL-kolesterol üzerindeki lipid düşürücü etkileri artar.PAVAS ya reçineden bir saat önce ya da en az dört saat sonra verilmelidir (Bkz. Bölüm4.5).

Siklosporini, diğer immunosüpresif tıbbi ürünler ile birlikte veya bağımsız alan hastalar için tedaviye, günde bir kez 20 mg pravastatin ile başlanmalı ve 40 mg'a kadar titrasyondikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

PAVAS'ın bileşimindeki maddelerden herhangi birine karşı alerjisi olanlarda, aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında açıklanamayan kalıcı yükselmelerhalinde, gebelik döneminde ve emziren annelerde kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Homozigot familyal hiperkolesterolemisi olan hastalarda araştırılmamıştır. Hiperkolesteroleminin HDL-Kolesterol artışına bağlı olduğu durumlarda pravastatintedavisi uygun değildir.

Karaciğer enzimleri:

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi karaciğer fonksiyonlarındaki biyokimyasal anomalilerle bağlantılı bulunmuştur. Emilmeyen safra-asidi bağlayıcı reçineler dahil olmak üzere diğer lipid-düşürücü ajanlarda olduğu gibi,pravastatin tedavisi sırasında karaciğer enzimlerinde, normal üst sınırın üç katından dahadüşük yükselmeler olmuştur. Genellikle tedavi başlangıcının ilk birkaç ayında beliren budeğişikliklerin taşıdığı anlam bilinmemektedir. Klinik araştırmalarda pravastatin iletedavi edilen hastaların çoğunluğunda bu yükselmiş değerler, tedaviye aynı dozda devamedilmesine karşın, tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Klinik çalışmalar, pravastatintedavisi sırasında gözlemlenen karaciğer fonksiyon testi anomalilerinin çoğunluklaasemptomatik olduğunu, kolelitiyaz ile bağlantılı olmadığını ve tedavi süresiyle ilgiliolmadığını göstermiştir.

Klinik araştırmalarda pravastatin ile tedavi edilen 1139 hastanın 6'sında (%0.5) serum transaminazlarında belirgin artışlar (normal üst sınırın üç katından daha büyük)görülmüştür. Bu artışlar, karaciğer hastalığının klinik bulgu ve semptomlarıyla birliktedeğildir ve tedavinin kesilmesiyle genellikle tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Sadeceiki hastada, tedavi ile olasılıkla ilişkilendirilebilen ısrarlı anomaliler görülmüştür.

Transaminazlarında artış ya da karaciğer hastalığı belirti ve semptomları görülen hastalarda, bu bulgular bakımından ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesiyapılmalı ve daha sonra hasta, anomaliler normale dönene kadar, sık karaciğer fonksiyontestleriyle takip edilmelidir. Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz(AST) seviyelerindeki artışlar normal üst sınırın üç katına eşit veya daha fazla ve artışkalıcı ise pravastatin tedavisinin kesilmesi önerilir.

Diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, pravastatin ile tedaviye başlamadan önce, doz artırılacağı zaman ve klinik olarak endike olduğunda, periyodik olarakkaraciğer fonksiyon testlerinin yapılması önerilir.

Pravastatin kullanımı aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan persistan transaminaz yükselmelerinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Karaciğer hastalığı hikâyesi olan,karaciğer hastalığı belirtisi (açıklanamayan aminotransferaz yükselmesi, sarılık gibi)gösteren veya alkol bağımlısı olan hastalara pravastatin dikkatle verilmelidir.

Bu gibi hastalar yakından izlenmeli, önerilen en düşük doz ile tedaviye başlanmalı ve doz istenen terapötik etkiye göre artırılmalıdır.

İskelet kası:

HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kullanımıyla miyalji, miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir. Pravastatin ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji enderolarak, plasebodakine benzer bir insidans ile bildirilmiştir. Klinik araştırmalarda, kreatinkinaz değerlerinde (CK) normal üst sınırın 10 katından daha fazla artışlarla birlikte

ortaya çıkan kas ağrısı veya kas zayıflığı olarak tanımlanan miyopati, hastaların <%0.1'inde pravastatine olasılıkla bağlı şeklinde bildirilmiştir. Pravastatin ile tedaviedilen hastalarda aynı zamanda, rabdomiyoliz ile birlikte, miyoglobinüriye sekonderolarak gelişen renal disfonksiyon da, çok ender olarak bildirilmiştir. Ancak yaygınmiyalji, kas zayıflığı ya da hassasiyeti ve/veya CK değerinde önemli derecede yükselmegörülen bütün hastalarda miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara ani,açıklanamayan kas ağrısı, özellikle ateş ve halsizliğin eşlik ettiği kas hassasiyeti vezayıflığını derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

CK seviyeleri belirgin bir şekilde artarsa ya da miyopati şüphesi varsa veya miyopati teşhis edilirse; pravastatin tedavisi kesilmelidir. Sepsis; hipotansiyon; majör cerrahioperasyon; travma; ciddi metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları veya kontroledilemeyen epilepsi gibi sekonder olarak rabdomiyolize giden akut veya ciddi böbrekyetmezliği gelişmesine eğilimi olan hastalarda pravastatin tedavisi geçici olarakdurdurulmalıdır.

Statinler ile miyopati riski, maruziyete bağlıdır ve bu nedenle dozları ve ilaç etkileşim potansiyelleri de dahil olmak üzere her bir ilaç için farklılık gösterir (lipofilisite vefarmakokinetik farklılıklar nedeniyle). Statinin kullanımına ilişkin herhangi bir muskülerkontrendikasyon mevcut olmamasına rağmen, belirli yatkınlaştırıcı etkenler muskülertoksisite riskini arttırabilir; bu nedenle risk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdırve özel klinik gözetim uygulanmalıdır. CK ölçümü, bu hastalarda statin tedavisinebaşlamadan önce değerlendirilmelidir.

Statin tedavisi sırasında kas hastalıklarının riski ve şiddeti, birbiri ile etkileşen ilaçların birlikte uygulanması ile artar. Fibratların tek başına kullanılması bazen miyopati ileilişkilidir. Statin ve fibratların birlikte kullanımından genellikle kaçınılmalıdır. Statin venikotinik asitin birlikte kullanılmasında dikkatli olunmalıdır. Miyopati sıklığındaki artışda diğer statinleri, sitokrom P450 metabolizma inhibitörleri ile birlikte alan hastalardasaptanmıştır. Bu, pravastatinin farmakokinetik etkileşimleri nedeni ile olabilir (Bkz.Bölüm 4.5). Kas semptomları, statin tedavisi ile ilişkili olduğundan, genellikle statintedavisi kesildikten sonra düzelir.

Plasebo, gemfibrozil veya pravastatin monoterapisi alan grupla karşılaştırıldığında kombine tedavi alan grupta kas iskelet semptomları nedeniyle tedaviyi bırakma ve dahasık CK yükselmesi eğilimi ortaya çıkmıştır.

Yalnızca fibratların kullanımı miyopatiyle bağlantılı olabilir. Lipid düzeylerindeki değişimlerle sağlanan yarar bu ilaç kombinasyonuyla artan riske ağır basmadıkçapravastatin ve fibratların kombine kullanımından kaçınmak gerekir.

HIV veya hepatit C tedavisinde kullanılan proteaz inhibitörleri ve bazı statinlerin birlikte kullanımında statin kan düzeylerinde ve miyopati riskinde artış görülmüştür. Ancak,darunavir+ritonavir veya lopinavir+ritonavir kullanımı sırasında pravastatin dozununsınırlanmasına gerek yoktur.

Genel:

Pravastatin sodyum kreatin kinaz ve transaminaz seviyelerini yükseltebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu durum pravastatin tedavisi gören hastada göğüs ağrısının ayırıcı tanısında gözönünde tutulmalıdır.

Homozigot familyal hiperkolesterolemi:

Pravastatin ender familyal homozigot hiperkolesterolemili hastalarda incelenmemiştir. Bu grup hastalarda LDL reseptör fonksiyonları bulunmadığı için HMG-CoA redüktazinhibitörlerinin daha az etkili olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 20 mg tek doz pravastatin uygulanması ile farmakokinetik verilerinde veya 3a-hidroksi izomerik metabolitinde biretki gözlenmemiştir. Böbrek yetmezliği olan ve pravastatin tedavisi gören hastalaryakından izlenmelidir.

Endokrin fonksiyon:

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol senteziyle etkileşir ve dolaşımdaki kolesterol düzeylerini düşürürler; bu nedenle, teorik olarak adrenal veya gonadal steroidhormon üretimini de azaltabilirler. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin spermatogenezve fertilite üzerindeki etkisi yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır.

Endokrin fonksiyon bozukluk belirtileri gösteren, pravastatin tedavisi alan hastalar uygun bir şekilde değerlendirilmelidir. HMG-CoA redüktaz inhibitörü veya kolesteroldüşürücü diğer ilaçlar ile birlikte steroid hormonu seviyesini veya aktivitesini etkileyenilaçlar (ketokonazol, spironolakton, simetidin gibi) alan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Hastalar için bilgi:

Hastalar ani, açıklanamayan, kas ağrısı, özellikle ateş ve halsizliğin eşlik ettiği kas hassasiyeti ve zayıflığını derhal doktorlarına bildirmelidir (Bkz. Bölüm 4.4: İskeletKası).

Pediyatrik popülasyon:

Pravastatinin 8-18 yaş arasındaki çocuklar ve ergenlerdeki emniyeti ve etkililiği 2 yıl süreli, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Pravastatin ile tedavi edilenhastalarda genel olarak plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzer bir advers olayprofili vardır. Grip ve baş ağrısı her iki tedavi grubunda da sık bildirilmiştir.

Bupopülasyonda 40 mg'dan daha büyük dozlarda çalışma yapılmamıştır.

Çocukdoğurma potansiyeli olan ergenlere pravastatin tedavisinden önce uygun kontraseptifyöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır.

Pravastatinin 8 yaşından küçük çocuklarda kullanımı konusunda veriler yetersiz olduğu için, bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

6,593 hasta arasında yapılan plasebo kontrollü iki sekonder koruma çalışmasında (CARE ve LIPID), pravastatin almış genç ve yaşlı (65 yaş ve üzeri, n = 2,439) hastalar arasındaetkililik ve güvenlilik verilerinde dikkate değer farklılıklar gözlenmemiştir.

Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır.IMNM; statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü veartmış serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizanmiyopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunosupresan ajanlarla gelişim ilekarakterizedir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az (2.04 mg) sodyum ihtiva eder; yani esasında (pratik olarak) sodyum içermez.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

In vitroin vivo

veriler, diğer çoğu HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin aksine, pravastatinin sitokrom P450 3A4 tarafından klinik olarak anlamlı bir şekilde metabolizeedilmediğini göstermektedir. Bu, bilinen sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile yapılançalışmalarda gösterilmiştir (bakınız aşağıda diltiazem ve itrakonazol). Sitokrom P4503A4 inhibitörlerine diğer örnekler ketokonazol, mibefradil ve eritromisindir.

Diltiazem:

Diltiazemin (bilinen, zayıf bir P450 3A4 inhibitörü) kararlı durum seviyeleri pravastatinin farmakokinetiğini etkilemez. Bu çalışmada, Sitokrom P450 3A4 ilemetabolize olduğu bilinen diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörünün EAA ve Cmaksdeğerleri ise sırasıyla 3.6 ve 4.3 kez yükselmiştir.

İtrakonazol:

Plasebo ile karşılaştırıldığında pravastatinin, itrakonazol (p-glikoprotein transportunu da inhibe eden güçlü bir P450 3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla ortalama EAA veCmaks değerlerinde sırasıyla 1.7 ve 2.5 kez artış olmuştur. Sitokrom P450 3A4 tarafındanmetabolize edildiği bilinen başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün EAA ve Cmaksdeğerlerinde itrakonazol ile birlikte verildiğinde sırasıyla 19 ve 17 kez artış olmuştur.

Antipirin:

Antipirinin P450 sistemi tarafından klerensi, eşzamanlı pravastatin uygulamasından etkilenmemiştir. Pravastatinin hepatik ilaç metabolize edici enzimleri indüklemediğigörüldüğü için, sitokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilen ilaçlarla (örn.fenitoin, kinidin) önemli bir etkileşimi olması beklenmemektedir.

Kolestiramin/Kolestipol:

Eş-zamanlı uygulama pravastatinin ortalama EAA değerinde %40 - 50 düşme ile sonuçlanmıştır. Ancak, pravastatin kolestiraminden bir saat önce ya da dört saat sonraveya kolestipol ve standart bir yemekten bir saat önce uygulandığı zaman, pravastatininbiyoyararlanımında ya da terapötik etkisinde klinik olarak anlamlı bir düşüşgörülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Varfarin ve diğer oral antikoagülanlar:

Kararlı durumdaki pravastatinin biyoyararlanım parametreleri, eşzamanlı varfarin uygulamasından sonra değişmemiştir. Pravastatin, varfarinin plazma proteinlerinebağlanmasını değiştirmemiştir. İki ilacın kronik doz uygulaması (günde 40 mgpravastatin),varfarinin antikoagülan aktivitesinde herhangibir değişiklik

oluşturmamıştır (altı günlük eşzamanlı tedaviden sonra ortalama protrombin zamanında artış görülmemiştir).Varfarin ile stabilize edilmiş yaşlı hastalara eşzamanlı 40 mgpravastatin verildiğinde protrombin zamanında klinik olarak anlamlı bir etki olmamıştır.

Simetidin:

Pravastatin simetidin ile birlikte kullanıldığındaki EAA0-12 saat değeri, pravastatinin tek başına verildiğindeki EAA değerinden önemli farklılık göstermez. Ancak simetidin ilekullanımı, antiasit ile kombine kullanımıyla karşılaştırıldığında, pravastatinin EAAdeğerleri arasında önemli farklılık gözlenmiştir.

Digoksin:

Pravastatin (20 mg) ve digoksin (0.2 mg) birlikte verildiğinde, digoksinin biyoyararlanım parametreleri değişmemiştir. Pravastatinin EAA değeri artma eğilimigöstermiştir ama pravastatin ve onun metabolitlerinin toplam biyoyararlanımıdeğişmemiştir.

Siklosporin:

Pravastatinin ve siklosporinin birlikte uygulanması, pravastatinin sistemik maruziyetinin yaklaşık 4 kat artmasına neden olmaktadır. Bazı hastalarda ise, pravastatinmaruziyetindeki artış daha fazla olabilir. Bu kombinasyonu alan hastaların klinik vebiyokimyasal takibi tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Gemfibrozil:

Yirmi sağlıklı erkek gönüllüye tek doz pravastatin ve gemfibrozilin eşzamanlı olarak uygulandığı bir çapraz geçişli çalışmada, pravastatinin idrarla atılımında ve proteinlerebağlanmasında anlamlı bir düşme olmuştur. Ayrıca, pravastatin metabolitinin (SQ31,906) EAA, Cmaks ve Tmaks değerlerinde önemli bir artış olmuştur. Pravastatin vegemfibrozil ile kombine tedavi genellikle önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aspirin, antiasitlersimetidin, nikotinik asitprobukol

ile yapılan etkileşme çalışmalarında pravastatin sodyum uygulandığı zamanpravastatinin biyoyararlanımında istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

Klinik araştırmalarda, diüretikler, antihipertansifler, dijitaller, dönüştürücü enzim inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler ya da nitrogliserin üzerinepravastatin eklendiğinde, fark edilebilir ilaç etkileşimleri bildirilmemiştir.

Eş-zamanlı tedavi:

Pravastatin, kolestiramin, kolestipol, nikotinik asit, probukol ve gemfibrozil ile eşzamanlı uygulanmıştır. Gemfibrozil veya probukolün lovastatin veya pravastatin tedavisine ilavesi ile lovastatin ve pravastatin ile ulaşılan LDL-kolesterolde daha fazlabir düşme olmamıştır. Kombinasyona mahsus veya her bir ilacın ayrı olarakuygulandığında kaydedilen yan etkilere ilave yan etkiler bildirilmemiştir. HMG-CoAredüktaz inhibitörleri, bağışıklık sistemini baskı altında tutan ilaçlar, gemfibrozil,eritromisin, veya nikotinik asidin lipid düşürücü dozu ile kombine kullanıldığındamiyopati ve rabdomiyoliz (renal bozukluk olan ve olmayan durumda) bildirilmiştir. Builaçlar ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile eş-zamanlı tedavi genellikle tavsiyeedilmez.

PAVAS'ın total ve LDL kolesterol üzerindeki lipid düşürücü etkileri bir safra-asidi

bağlayıcı reçine ile kombine edildiğinde artmaktadır. Bir safra-asidi-bağlayıcı reçine (örn., kolestiramin, kolestipol) ve pravastatin birlikte verildiğinde PAVAS reçineden 1saat önce veya en az 4 saat sonra verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Darunavir+ritonavir ve lopinavir+ritonavir:

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) :

Pravastatin, gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda yalnızca gebekalma olasılıkları çok düşükse ve potansiyel zararları kendilerine bildirildiyseuygulanmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğumkontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi:

İlacın gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Pravastatin sıçanlarda günlük 1000 mg/kg gibi yüksek dozlarda ve tavşanlarda günlük 50 mg/kg'a kadar olan dozlardateratojenik bulunmamıştır. Ancak eğer PAVAS tedavisi gören bir kadın gebe kalırsa, ilaçkesilmeli ve hasta ilacın fetusa verebileceği zararlar konusunda aydınlatılmalıdır.PAVAS gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi:

Anne sütüne geçen pravastatin miktarı az olmakla birlikte, emzirilen bebekler üzerindeki olumsuz etki potansiyeli nedeniyle PAVAS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Sıçanlarda 500 mg/kg gibi yüksek günlük dozlarla yapılan bir çalışmada (maksimum insan dozunun yaklasık 310 katı), pravastatin fertilite ya da genel üreme performansıüzerinde herhangi bir olumsuz etki oluşturmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PAVAS'ın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bilinen bir etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak bazı kişilerde, tedavi sırasında sersemliğe nedenolabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle hastalar uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor)

Klinik çalışmalar:

40 mg dozlarda pravastatin (N=10,764) ya da plasebo (N=10,719) ile tedavi edilen 21,000'den fazla hastanın yer aldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü yediaraştırma yürütülmüştür. On dokuz binden fazla hasta medyan 4.8-5.9 yıl izlenmiştir.Plasebo ile karşılaştırılan pravastatin grubu verilen hasta gruplarının hiçbirindeistenmeyen etkiler %0.3'ün üzerinde gözlenmemiştir.

Raporlanan advers olaylar aşağıda verilmiştir:

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, uyku bozukluğu, uykusuzluk

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Görme bozuklukları (bulanık görme, diplopi dahil)

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Dispepsi/ mide yanması, abdominal ağrı, bulantı/kusma, flatulans, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü, ras, ürtiker, saçlı deri anomalisi (alopesi dahil)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Ürinasyon anomalileri (dizüri, sık idrara çıkma ve nokturi dahil)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Klinik uygulamalar:

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Kas-iskelet ağrısı (artralji dahil), kas krampları, miyalji, kas güçsüzlüğü, CK düzeylerinde artış bildirilmiştir. Plasebo ve pravastatin grubunda miyalji insidansı (%1.4 pravastatin vs. %, 1.4 plasebo), kas güçsüzlüğü (%0.1 pravastatin vs < 0.1% plasebo)iken CK düzeylerindeki artış insidansı ise benzer olarak gözlemlenmiştir.

Hepato-bilier hastalıkları:

Serum transaminaz (ALT, AST (> 3 x ULN)) düzeylerinde artış. Uzun süreli, placebo kontrollü CARE, WOSCOPS ve LIPID klinik çalışmalarında ALT, AST (> 3 x ULN))anomalileri her iki grupta da benzer (<%1.2) bulunmuştur.

Pazarlama Sonrası Deneyim:

Yukarıda bildirilen yan etkilere ilave olarak, aşağıdaki advers olaylar pravastatin ile tüm dünyada pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Belirli kranyal sinirlerin disfonksiyonu (tat duyusu değişikliği, ekstra-oküler hareket azalması, fasyal parezi dahil), periferik sinir felci

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları; anaflaksi, anjiyoödem, lupus eritematozus-benzeri sendrom.

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok seyrek: Pankreatit

Hepatobilier hastalıkları:

Çok seyrek: Sarılık, hepatit, fulminan hepatik nekroz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok seyrek: Miyopati, rabdomiyoliz (akut renal yetmezlikle ve sekonder olarak myoglobiüri, miyopati, myosit, polimyosit ile ilişkili olarak)

Bilinmiyor: İzole vakalarda tendon hastalıkları, immün aracılı nekrotizan miyopati (Bkz. Bölüm 4.4)

Bazı statin grubu ilaçlara bağlı görülen yan etkiler aşağıda verilmiştir:

Kabus, hafıza kaybı, depresyon, özellikle uzun süreli tedavilere bağlı ender intersitisyel akciğer hastalığı vakaları.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 3012 21835 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pravastatinin doz aşımına ilişkin deneyimi sınırlıdır. Aşırı doz alındığında, laboratuvar monitorizasyonu ile birlikte, gerektiği şekilde semptomatik tedavi yapılmalı vedestekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Serum lipid düzeyini düşürücü ajanlar, kolesterol ve trigliserid düzeyi düşürücüler, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri.

ATC kodu: C10 AA03

Etki mekanizması:

PAVAS'ın aktif maddesi olan pravastatin sodyum, kimyasal olarak [1S-[1a(BS*,dS*) 2a,6a,8B(R*),8aa]]-1,2,6,7,8,8a-heksahidro-B,d,6-trihidroksi-1-metil-8-(2- metil-1-oksobutoksi) -1-naftalenheptanoik asit, monosodyum tuzudur.

Pravastatin, kolesterol biyosentezini azaltan bir lipid düşürücü bileşikler grubu olan HMGCoA redüktaz inhibitörlerinin bir üyesidir. Bu ilaçlar kolesterol biyosentezinin ilk

evresinde hız kısıtlayıcı basamak olan HMG-CoA'nın mevalonata dönüşümünü katalize eden enzim 3- hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktazın kompetitifinhibitörleridir.

Pravastatin iki yoldan lipid-düşürücü etkisini gösterir. Birincil etkisi, HMG-CoA redüktaz aktivitesinin reversibl inhibisyonu yoluyla intrasellüler kolesterolhavuzlarında hafif düşüşler meydana getirir. Bu durum hücre yüzeylerindeki LDL-reseptör sayısında artış ve reseptör aracılı LDL katabolizması ve dolaşımdaki LDL'ninklerensinin artmasıyla sonuçlanır. İkinci olarak, pravastatin LDL prekürsörü olanVLDL'nin karaciğerdeki sentezini inhibe ederek LDL üretimini inhibe eder.

In vitro

vehayvan çalışmaları bir hidrofilik HMG-CoA redüktaz inhibitörü pravastatinin dokuseçtiğini ve karaciğer ve ileum gibi kolesterol sentezinin en yüksek olduğu dokulardakolestrol sentezini en yüksek düzeyde inhibe ettiğini göstermiştir. Diğer HMG-CoAredüktaz inhibitörlerinin aksine, pravastatin öteki dokulardaki kolesterol sentezini çokaz etkiler. Hayvan çalışmalarında, pravastatin serebrospinal sıvıda bulunmamıştır.

Klinik etkinlik:

Klinik ve patolojik çalışmalar yüksek total kolesterol (Total-C), düşük densiteli lipoprotein kolesterol (LDL-C) ve apolipoprotein B (LDL transport kompleksi üyesi)düzeylerinin insanda aterosklerozu arttırdığını göstermiştir. Düşük HDL-kolesterol(HDL-C) ve transport kompleksi apolipoprotein A düzeyleri de aterosklerozgelişimiyle ilişkilidir. Epidemiyolojik araştırmalar kardiyovasküler morbidite vemortalitenin Total-C ve LDL-C düzeyi ile direkt ve HDL-C düzeyi ile ters değiştiğinikanıtlamıştır. Çok merkezli klinik çalışmalarda Total-C ve LDL-C'ü düşürüp HDL-C'üarttıran farmakolojik ve/veya nonfarmakolojik girişimler kardiyovasküler olay oranınıazaltıp (fatal ve nonfatal miyokard infarktüs) sağkalımı arttırmıştır. Normal gönüllülerve hiperkolesterolemili hastalarda pravastatin tedavisi Total-C, LDL-C, apolipoproteinB, VLDL-C ve TG'i düşürüp HDL-C ve apolipoprotein A'yı yükseltmiştir.Epidemiyolojik çalışmalarda, bir inflamasyon belirteci olan yüksek duyarlıklı C-reaktifprotein (hs-CRP) düzeylerinde yükseklik, sağlıklı olguların yanı sıra koroner kalphastalığı (KKH) olan kişilerde de, daha sonraki bir kardiyovasküler olay riskinde artışile ilişkiliydi. Pravastatin tedavisi, KKH'lı hastalar üzerindeki uzun-dönemli birçalışmada hs-CRP düzeylerini azaltmıştır (Bkz. Klinik Çalışmalar). Pravastatin koronerarter hastalıkta bağımsız biyokimyasal risk markerleri Lp(a) veya fibrinojen düzeyleriniadvers etkilemez. Aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan veya olmayan ortadereceli hiperkolesterolemili hastalardaki kontrollü çalışmalarda pravastatinmonoterapisi ateroskleroz progresyonu ve kardiyovasküler olayları (örn. fatal ve nonfatal MI) veya ölümü azaltmıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Pravastatin oral olarak uygulanır. Hızla absorbe edilerek uygulamayı takiben 1 ila 1.5 saat sonra doruk plazma (Cmaks) seviyelerine ulaşır. Pravastatinin ortalama oralabsorpsiyonu

%%

17'dir. Gastrointestinal kanaldabesinlerin bulunması sistemik biyoyararlanımı azaltmakla birlikte, ilacın lipid düşürücüetkisi yemekle beraber veya aç karına alındığında değişmez.

Dağılım:

Pravastatin primer etki yeri olan karaciğerde yoğun şekilde ilk geçiş eliminasyonuna (eliminasyon oranı 0.66) uğrar; karaciğer aynı zamanda, kolesterol sentezinin ve LDLkolesterol klerensinin gerçekleştiği primer organdır.

İn vitro

çalışmalarda, pravastatininhepatositler içine taşındığı ve diğer hücrelerin içine çok daha düşük oranlarda girdiğigösterilmiştir. Pravastatinin karaciğerde yoğun bir şekilde tutulması ve buradametabolize edilmesinin ışığında, lipid düşürücü etkinliğin tahmin edilmesinde plazmadüzeyleri kısıtlı bir değer taşımaktadır. Pravastatin plazma konsantrasyonları,konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), doruk (Cmaks) ve kararlıdurumdaki minimum (Cmin) konsantrasyon dahil olmak üzere, verilen doz ile doğruorantılıdır. Günde bir kez yatarken uygulanan pravastatin, daha düşük bir sistemikbiyoyararlanıma karşın, sabah dozu sonrasında olduğundan daha etkili bulunmuştur.Pravastatin tablet günde bir kez ya da iki kez uygulandıktan sonraki kararlı durum EAAdeğerleri, Cmaks ve Cmin plazma konsantrasyonları incelendiğinde, pravastatin birikimiyönünde herhangi bir veri bulunmamıştır. Dolaşımdaki ilacın yaklaşık %50'si plazmaproteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 0.5 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Pravastatin, sitokrom P450 enzimi ile belirgin şekilde metabolize olmadığı gibi P-glikoprotein inhibitörü ya da substatı olarak görülmemektedir. Bunun yerine diğer taşıyıcı proteinlerin substratıdır.

Pravastatinin en önemli degradasyon ürünü 3-alfa-hidroksi izomerik metabolitidir. Bu metabolit ana bileşiğin HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin 1/10 ilâ 1/40'ınasahiptir.

Eliminasyon:

Pravastatinin (oral) plazma eliminasyon yarı ömrü (t1/2) 1.5 ila 2 saat arasındadır. Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık %20'si idrarla, %70'i ise feçes ile dışarıatılmaktadır. Radyoaktif işaretli pravastatin normal gönüllülere intravenöz yoldanverildikten sonra total vücut klerensinin yaklaşık %47'si böbreklerden ve %53'ü böbrekdışı yollardan (örneğin safra yolu ile ve biyotransformasyon yolu ile) olmuştur. Böbrekya da karaciğer yetersizliği olan hastalarda ilacın ve/veya metabolitlerinin birikimigörülebilir. Ancak eliminasyon iki yönlü (dual) olduğundan, dengeleyici atılımınalternatif yollardan gerçekleşme potansiyeli vardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Pravastatin doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik hastalar:

Yaş ve cinsiyete göre bir araya getirilen pediyatrik olgulardaki ortalama pravastatin Cmaks ve EAA değerleri, erişkinlerde 20 mg'lık oral dozdan sonragözlenen değerlere benzer niteliktedir.

Hepatik yetmezlik:

Alkolik sirozlu hastalarda, normal karaciğer fonksiyonlarına sahip hastalara göre pravastatin ve metabolitlerinin sistemik etkisi yaklaşık %50 oranındaartabilir.

Renal yetmezlik:

Hafif derecede renal yetmezliği olan hastalarda herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Ancak orta ve ileri dereceli renal yetmezlikte pravastatin vemetabolitlerinin sistemik etkisi iki kat artabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde 10 ila 100 mg/kg'lık günlük dozlarla yapılan 22 aylık bir oral çalışmada, herhangi bir karsinojenik potansiyel bulunmamıştır. 250 ve 500 mg/kg/gün (maksimuminsan mg/kg dozunun yaklaşık 155 katı) pravastatin ile beslenen farelerde yapılan 2yıllık bir çalışmada, her iki dozda da hem erkeklerde hem dişilerde hepatoselülerkarsinoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Bu dozlardadişilerde akciğer adenomları da anlamlı düzeyde artmıştır. Sıçanlarda yapılan 2 yıllıkbir oral çalışmada, günde 100 mg/kg (maksimum insan mg/ kg dozunun yaklaşık 60katı) pravastatin verilen erkek sıçanlarda hepatoselüler karsinoma insidansındaistatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu değişiklik; erkek sıçanlarda günde40 mg/kg (maksimum insan mg/kg dozunun 25 katı) ya da daha düşük dozdüzeylerinde görülmemiştir. Dişi sıçanlarda ise bu değişiklik hiç bir doz düzeyindesaptanmamıştır.

Pravastatin ile yapılan altı genetik toksikoloji çalışmasında, kromozom ya da gen düzeyinde herhangi bir mutajenik potansiyel belirtisi gözlenmemiştir.

2 sene süre ile pravastatin uygulanan sıçanlarla yürütülen karsinojenisite çalışmasında, 250 ve 500 mg/kg/gün pravastatin (maksimum insan dozunun (mg/kg) 310 katı ya dafazlası) dişi ve erkek sıçanlarda istatistiksel olarak hepatoselüler karsinoma insidansınıartırırken, akciğer adenomu ise sadece dişi sıçanlarda artmıştır.

Farelerde 100 mg/kg/gün (maksimum insan dozunun (mg/kg) 125 katı) dozla yapılan 2 senelik karsinojenisite çalışmasında pravastatin istatistiksel olarak hepatoselülerkarsinoma insidansını sadece erkek farelerde artırmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat PVP K30Krospovidon

Mikrokristal Selüloz PH 102 Magnezyum oksitSarı demir oksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC - Al Blister Kutuda 20, 30, 50 ya da 100 tablet halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİ VE TİCARET AŞ. İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:1034768 Ümraniye / İstanbulTel: (0216) 633 60 00Fax: (0216) 633 60 01 - 02

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

224/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.05.2010

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ