Caduet 5mg/80mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ URUNUN ADI

CADUET 5 mg/80 mg film kaplı tablet.

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

6.94 mg (5 mg amlodipin baza eşdeğer) 86.80 mg (80 mg atorvastatin baza eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oval film kaplı tablet, bir tarafında 'Pfizer' diğer tarafında ise “CDT” ve “058” yazısı bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

CADUET (amlodipin ve atorvastatin) hipertansiyon veya anjina ile dislipidemisi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de atorvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalardaendikedir.

Amlodipin1. Esansiyel Hipertansiyon

:

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansiflerle kombine olarak kullanılabilir.

2. Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil anjina:

Kronik stabil anjinanın semptomatik tedavisinde endikedir.

Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastik ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

Atorvastatin

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine

1

(karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir.HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:CADUET'in dozajı her hasta için, etkinlik ve tolerans temelinde, hipertansiyon/anjina ve hiperlipidemi tedavisindeki her bir bileşeni için bireyselleştirilmelidir.

Opsiyonel CADUET başlangıç dozu

Tedavi hedefine göre titre edilmelidir

Amlodipin (Hipertansiyon veya anjina)

Amlodipinin genellikle uygulanan oral, antihipertansif başlangıç dozu günde 5 mg'dır. Günlük maksimum dozu ise 10 mg'dır.

CADUET'in amlodipin bileşeninin dozajı her bir hastanın ihtiyacına göre ayarlanır. Genelde titrasyon, doktorun hastanın her bir doz seviyesine vereceği yanıtı iyice değerlendirebilmesiiçin 7 ila 14 güne yayılmalıdır. Klinik olarak gerekiyorsa amlodipinin titrasyonu daha hızlıilerleyebilir, ancak klinik açıdan garanti edilmesi için, hastanın sık sık değerlendirilmeyealınması şarttır.

Amlodipin ile beraber tiyazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde doz ayarlanması gerekmez. Diğer bir kalsiyumkanal blokörü ilaçla veya diğer bir statin grubu ilaçla birlikte kullanılmamalıdır.

2

CADUET'in kronik stabil veya vazospastik anjina için tavsiye edilen amlodipin bileşeni dozu 5-10 mg olup, yaşlılarda veya hepatik yetmezliği olan hastalarda düşük doz tavsiye edilir.Çoğu hastada, yeterli bir etki için 10 mg gerekir.

Atorvastatin (Hiperlipidemi)

Atorvastatinin önerilen başlangıç dozu günde bir kez 10 ila 20 mg'dır. LDL-K düzeylerinde yüksek bir düşüş gereken hastalarda tedaviye günde bir kez 40 mg ile başlanabilir. Hastaatorvastatin tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir vebu diyeti atorvastatin tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10ila 80 mg'dır. Atorvastatin günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tekdoz halinde alınabilir. Atorvastatin ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-Kdeğerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir.Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içindedeğerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda yapılan bir çalışmada, hastaların çoğu 80 mg'lık LİPİTOR dozuna %15'in üzerinde bir LDL-K düşmesi ile yanıt vermiştir (Bkz. Kısım5.1 Farmakodinamik).

CADUET daha önce doz titrasyonu yapılmış her bir bileşeni yerine uygulanabilir. Hastalara eşit dozda CADUET verilebileceği gibi, ek bir antianjinal etki, kan basıncında veya lipiddüzeyinde daha fazla bir düşüş sağlamak için amlodipin, atorvastatin veya her ikisi içinarttırılmış dozlarda da uygulanabilir.

CADUET, iki bileşeninden birini kullanmakta olan hastalara, tedavi edici ek bir etki sağlamak amacı ile uygulanabilir. Bir endikasyon için başlangıç tedavisi ve diğer endikasyon için idametedavisinde, CADUET'in önerilen başlangıç dozu, kullanılmakta olan idame tedavisindekibileşene göre ve diğer bileşen için, bu bileşenin önerilen başlangıç dozuna göre seçilmelidir.

CADUET, hiperlipidemisi olan ve hipertansiyonu veya anjinası olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak uygulanabilir. CADUET'in başlangıç dozu, bileşenleri için tek ilaç olarakuygulandıklarında önerilen dozlara göre, bu dozların kombinasyonu olarak belirlenmelidir.CADUET'in amlodipin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 10 mg'dır. CADUET'inatorvastatin bileşeni için maksimum doz, günde bir kez 80 mg'dır.

Amlodipin ve atorvastatin için dozaj ve uygulama ayrıntıları için yukarıdaki bilgilere bakınız.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

CADUET, günün herhangi bir saatinde, aç veya tok olarak, tek doz halinde uygulanabilir.

3

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

CADUET için: Böbrek hastalığının ne amlodipin veya atorvastatinin plazma konsantrasyonu ne de atorvastatinin LDL-K'yi düşürmesi üzerinde etkisi yoktur, bu nedenle, böbrekyetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2).

Amlodipin için: Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalizedilemez.

Atorvastatin için: Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. bölüm ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

CADUET karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adölesanlarda CADUET'in etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. Bu nedenle bu popülasyonlarda CADUET kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Amlodipin için: Yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiyeedilmektedir; fakat doz artırımı dikkatle yapılmalıdır.

Atorvastatin için: Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Caduet için: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

Bağışıklık sisteminin çalışmasını değiştiren bir ilaç olan siklosporin, AIDS (HIV) tedavisinde kullanılan tipranavir ile ritonavir kombinasyonu ve Hepatit C tedavisinde kullanılan telaprevirile birlikte CADUET kullanımına alternatif tedavi düşünülmeli, birlikte kullanmakgerekiyorsa gerekli en düşük doz tercih edilmelidir..Lopinavir ile ritonavir kombinasyonualan hastalarda CADUET reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük dozkullanılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veyadarunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavirkombinasyonu kullanan HlV'li hastalarda, atorvastatin ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdırve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirmeyapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya Hepatit C proteaz inhibitörüboceprevir alan HIV'li hastalarda atorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır vegerekli olan en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirmeyapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

Siklosporin ile kullanıldığında, atorvastatin dozu 10mg'ı aşmamalıdır.

4

4.3 Kontrendikasyonlar

CADUET aşağıdaki özellikleri gösteren hastalarda kontrendikedir:

- Dihidropiridinlere (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüdür), etkin maddeamlodipin ve atorvastatine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangibirine karşı aşırı duyarlılık;

- Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarda normal üst limitin 3 kat üzerindeaçıklanamayan sürekli yükselmeler;

- Gebelik, emzirme ve doğurganlık çağında olup da kontraseptif method kullanmayanlar(bkz. bölüm 4.6);

- İtrakonazol, ketakonazol ve telitromisin ile kombinasyon halinde (bkz. bölüm 4.5);

- Ciddi hipotansiyon

- Kardiyojenik şoku da içeren şok durumları

- Sol ventrikülün dışarı akış kanalının tıkanması (örn. yüksek dereceli aortik stenoz)

- Miyokard infarktüsü (MI) sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

İskelet kasına etkileri:

Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir.

Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (NÜL) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.

Bazı statinlerin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IANM) seyrek olarak raporlanmıştır. IANM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen inatçı proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serumkreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immünsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya CADUET tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; CADUET tedavisi kesilmelidir.

Statin tedavisi sırasında siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, ritonavir-sakinavirkombinasyonu veya lopinavir-ritonavir kombinasyonu, tipranavir ile ritonavir, darunavir ileritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörükombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungalleri birlikte uygulandığında miyopatiriski artar. CADUET'i fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin,

5

klaritromisin, ritonavir-sakinavir kombinasyonu, lopinavir- ritonavir kombinasyonu, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungaller, veyaniasinin lipid düşürücü dozları ile kombine olarak kullanmayı düşünen hekimler; potansiyelyarar ve riskleri dikkatle değerlendirmeli ve özellikle tedavinin ilk aylarında ve herhangi birilacın artan doz titrasyonunda olmak üzere hastaları kas ağrısı, hassasiyeti veyagüçsüzlüğünün herhangi bir belirti veya semptomu açısından dikkatle izlemelidir. Yukarıdabelirtilmiş ilaçlarla birlikte kullanıldığında atorvastatinin daha düşük başlangıç ve idamedozları düşünülmelidir. Bu durumlarda periyodik CPK ölçümleri düşünülebilir; fakat buizlemenin şiddetli miyopati oluşumunu önleyeceğinin garantisi yoktur.

Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), Hepatit Cproteaz inhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ileritonavir*, darunavir ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü(boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat edilmelidir.

Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.

Hastalar için bilgi:

CADUET'in atorvastatin bileşeninin ait olduğu HMG-KoA redüktaz inhibitör sınıfı ilaçlarla görülen miyopati riski nedeniyle, hastalara, tanımlanamayan kas ağrısı, hassasiyeti ya dazayıflığı şikayetlerini, özellikle de kırıklık ya da ateş ile birlikte seyrediyorsa, derhalbildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Atorvastatin diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri gibi iskelet kasını etkileyerek miyalji, miyosit ve miyopatiye neden olabilir. Bu etkiler, bazen ölümcül olabilen ve böbrekyetmezliğine neden olabilen rabdomiyolize (üst limitin 10 katından fazla CK düzeyi,miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile karakterize) sebebiyet verebilir.

6

Tedavi öncesi

CADUET, rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörleri bulunan hastalara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisine başlanmadan kreatin kinaz (CK)değeri ölçülmelidir:

• Böbrek yetmezliği

• Hipotiroidizm

• Bireysel veya ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

• Bir fibrat veya statin ile geçmiş kas toksisitesi hikayesi

• Karaciğer hastalığı hikayesi ve/veya yüksek miktarda alkol alımı

• Yaşlılarda (> 70 yaş), rabdomiyoliz için zemin hazırlayan faktörlerinbulunmasına göre böyle bir ölçümün gerekliliği değerlendirilmelidir.

• Etkileşimler (bkz. bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları da içeren özelpopülasyonlar (bkz. bölüm 5.2) gibi plazma seviyelerinde bir artışınoluşabileceği durumlar

Bu durumlarda, tedavi riski olası yarara bağlı olarak düşünülmelidir ve klinik gözlem tavsiye edilir.

Eğer taban CK değerleri belirgin olarak yüksekse (NÜL'ün 5 katından fazla), tedaviye başlanmamalıdır.

Kreatin kinaz ölçümü

CK, yorucu egzersiz sonrası veya CK artışının herhangi bir olası alternatif nedeni bulunduğunda değer yorumlamada güçlük yaratacağından ölçülmemelidir. Eğer başlangıç CKdeğerleri belirgin olarak artmışsa (NÜL'ün 5 katından fazla), sonuçları teyid etmek için 5 ila 7gün içinde değerler sistematik olarak yeniden ölçülmelidir.

Tedavi süresince

• Hastalardan, açıklanamayan kas ağrısı, kas krampı veya güçsüzlüğü -özelliklemalazi ve ateş ile seyrederse- acilen bildirmeleri istenmelidir.

• Bu semptomlar hasta tedaviye devam ederken oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir.Eğer bu değerler belirgin olarak yüksekse (NÜL'ün 5 katından fazla) tedavidurdurulmalıdır.

• CK değerleri <5 x NÜL'e yükselmiş olsa bile, eğer kas semptomları şiddetli ise vegünlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

• Eğer semptomlar geçerse ve CK değerleri normale dönerse, en düşük dozda veyakın takip ile CADUET tedavisine yeniden başlanabilir.

• CK değerlerinde klinik açıdan belirgin seviyede artış meydana gelirse (NÜL'ün 10katından fazla) veya rabdomiyoliz tespit edilirse veya şüphelenilirse CADUETtedavisine devam edilmemelidir.

Amlodipinin laboratuvar parametreleri üzerine etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğere etkileri:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (NÜL'ün 3 katından daha fazla) raporedilmiştir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

7

Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında iki veya daha fazla kez sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla %0.2, %0.2, %0.6 ve %2.3olmuştur. Klinik çalışmalarda CADUET'in atorvastatin bileşenini alan hastalarda şunlargözlenmiştir: Bir hastada sarılık görülmüştür. Diğer hastalardaki karaciğer fonksiyontestlerindeki artışlar sarılıkla ya da diğer klinik semptom ve bulgularla ilişkili olmamıştır.Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğindetransaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere veya yaklaşık değerlere sekelsiz olarakdönmüştür.

Tedavinin başlatılmasından önce, başlatılmasından ve doz ayarlamalarından 12 hafta sonra ve periyodik olarak (örn. yılda 2 kez) karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğerhasarını düşündüren belirti ya da semptom gelişen hastalara karaciğer fonksiyon testleriyapılmalıdır. Karaciğer enzim değişiklikleri genellikle atorvastatin tedavisinin ilk 3 ayındaortaya çıkar. Artan transaminaz seviyeleri olan hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takipedilmelidir. ALT veya AST'de normal üst limitin 3 katından fazla bir artışın sürmesi halindeilacın kesilmesi önerilir.

Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3).

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda amlodipin yarılanma ömrü artmaktadır, doz önerileri henüz yapılamamıştır.

Anjina ve/veya miyokard enfarktüsünde artma

Nadiren, özellikle ileri derecede obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda, kalsiyum kanal blokör tedavisine başlandığında ya da doz artırımı sırasında, anjina veya akut miyokardenfarktüsü sıklığı, süresi ve/veya şiddetinde belgelenmiş artmalar kaydedilmiştir. Bu etkininmekanizması henüz açıklanamamıştır.

Hipotansiyon

Amlodipinin vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozubulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokörlerin kesilmesi

Amlodipin bir beta blokör değildir. Bu sebeple beta blokörlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı herhangi bir koruma sağlamaz. Böyle birkesilme durumunda beta blokör dozu tedricen azaltılmalıdır.

Endokrin etkileri:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezini etkiler ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir.

8

Atorvastatinin de dahil olduğu HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleritaşıyan hastalarda, atorvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte,HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığını azaltaraksağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlugörünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Risklihastalar (açlık kan şekeri 100.9 ila 124.32 mg/dl, BMI > 30 kg/m², trigliseritlerde artış,hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğindekötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkiliolabileceği bildirilmiştir Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyovasküler olaylar veölüm riski artabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 5.1).

Yakın Zamanlı İnme veya Geçici İskemik Atak

Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın

post-hoc

analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33, %1.4 plaseboya karşı 55, %2.3 atorvastatin).Ölümcül hemorajik inme insidansı tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur (sırasıylaatorvastatin ve plasebo grupları için 17 vs. 18). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansıplasebo (16, %0.7) ile karşılaştırıldığında atorvastatin (38, %1.6) grubunda anlamlı derecedeyüksek bulunmuştur. Çalışma başlangıcındaki hemorajik ve laküner inmeyi de içeren bazıözellikler, atorvastatin grubundaki daha yüksek hemorajik inme insidansı ileilişkilendirilmiştir. Hemorajik inme riski potansiyeli tedaviye başlamadan öncedeğerlendirilmelidir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavi ile çok seyrek interstisyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. bölüm 4.8). Belirtiler dispne, non-prodüktif öksürük ve genel sağlıkdurumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Eğer bir hastada interstisyelakciğer hastalığı geliştiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

Diyabet

Bazı kanıtlar, sınıf olarak statinlerin kan şekerini yükselttiğini ve diyabet olma riski yüksek olan bazı hastalarda antidiyabetik tedavi başlamayı gerektireceğini düşündürmektedir. Ancakbu risk, statinlerin vasküler riskte sağladığı azalmaya kıyasla daha azdır ve dolayısıyla statintedavisinin durdurulması için bir neden oluşturmamalıdır. Risk altında olan hastalar (açlıkglukoz düzeyi 5.6 ila 6.9 mmol/L, VKİ >30kg/m2, yükselmiş trigliserit düzeyi,hipertansiyon), ulusal kılavuzlar uyarınca hem klinik hem de biyokimya açısındanizlenmelidir.

Eş zamanlı ilaçlar

CADUET'in dantrolen (infüzyon), gemfibrozil, fusidik asit ve diğer fibratlar ile kombinasyonu önerilmemektedir.

9

Statin grubundaki diğer ilaçlarla olduğu gibi CADUET; siklosporin gibi immunosupresanlar; eritromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikleri; itrakonazol ve ketokonazol gibi azolantifungalleri; nefazodon; niasinin lipid düşürücü dozları; gemfibrozil; diğer fibrik asittürevleri veya HlV-proteaz inhibitörleri gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarınıartırabilecek belli ilaçlarla birlikte uygulandığında rabdomiyoliz ve miyopati riski artar (bkz.bölüm 4.5 ve 4.8).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde 10 mg amlodipin ve 80 mg atorvastatinle yürütülen ilaç etkileşim çalışmasının verileri, ilaçlar birlikte kullanıldığında amlodipinin farmakokinetiğinindeğişmediğini ortaya koymaktadır. Amlodipinin atorvastatinin farmakokinetiği üzerindekietkisi, Cmaks.: %91 (%90 GA: %80-103) üzerinde herhangi bir fark göstermezken,atorvastatinin EAA'sı amlodipin varlığında %18 (%90 GA: %109-127) oranında artmıştır.

Aşağıda açıklandığı gibi, amlodipin ve atorvastatin bileşenleri üzerinde ayrı ayrı çalışmalar yapıldığı halde, CADUET ve diğer ilaçlarla ilaç etkileşimi ile ilgili herhangi bir çalışmagerçekleştirilmemiştir.

Amlodipin ile yapılan çalışmalarda:

Tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, digoksin, varfarin, nonsteroidantienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli birşekilde kullanılmıştır. Bunlar amlodipinin antihipertansif etkisini arttırdığından dikkatlikullanılmalıdır.

CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanması, amlodipinin sistemik maruziyetinde% 57'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ilebirlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak değiştirmemiştir (EAA'da%22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetikdeğişiklikler daha belirgin olabilir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. proteaz inhibitörleri, ketokonazol ve itrakonazol gibi azol antifungaller, verapamil veya diltiazem, eritromisin ve klaritromisin gibi makrolidler),amlodipin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin,CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte özellikle yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır. Klinik izleme vedoz ayarlaması gerekebilir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfurt suyunun birlikte uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğinde belirgin bir etki yaratmamıştır.Çalışma; amlodipinin metabolizmasından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4'üngenetik polimorfizminin etkisinin değerlendirilmesine olanak sağlamamıştır. Bu nedenle,amlodipinin ve diğer dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistlerinin greyfurt veya greyfurt

10

suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlanım artışına sebep olabileceğinden önerilmemektedir.

İnsan plazmasındaki

in vitro

veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin ve indometasin) proteine bağlanmaları üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını ortayakoymaktadır.

Tavsiye edilmeyen kombinasyon

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda intravenöz yolla verapamil ve dantrolen uygulandığında buna bağlı olarak fatal ventriküler fibrilasyon vakaları gözlenmiştir. Buradan yola çıkarak,amlodipin ve dantrolen kombinasyonundan kaçınılması önerilir.

Hiperkalemi riski nedeniyle, malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanalı blokörleri ile birlikte uygulamadan kaçınılmasıtavsiye edilmektedir.

Önlem gerektiren kombinasyonlar

Baklofen: Antihipertansif etkide artış olacağından arteriyel basıncın izlenmesi ve gerekli olduğunda antihipertansif ilacın dozunun ayarlanması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon gibi antikonvülzan ajanlar, rifampin): Bu indükleyiciler yoluyla karaciğer metabolizmasında artışolması nedeniyle, kalsiyum kanalı blokörlerinin plazma düzeylerinde azalma riski vardır.Klinik gözlem yapılmalıdır. Bu indükleyicilerle tedavi sırasında amlodipin dozu ayarlanmalıve daha sonra gerekli olursa, amlodipin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Ürolojide alfa-1 blokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Hipotansif etkide artış gözlenebilir. Şiddetli ortostatik hipotansiyon riski bulunmaktadır.

Amifostin: Eklenmesi ile birlikte hipotansif etkide artış gözlenebilir.

İmipramin grubu antidepresanlar(trisiklik antidepresanlar, antipsikotikler): Antihipertansif etkide ve ortostatik hipotansiyon riskinde artış (aditif etki) gözlenebilir.

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta-blokörler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Latent veya kontrol edilemeyen kalp yetmezliği olan hastalarda hipotansiyon veya kalp yetmezliği riski (beta blokörlerin negatif inotropik etkilerine eklenebilen, ilaca bağlı olarakdeğişkenlik gösteren, dihidropiridinlerin negatif inotropik etkisi). Aşırı hemodinamik etkidurumunda beta blokörlerin bulunması refleks sempatik reaksiyonları minimize edebilir.

Kortikosteroid, tetrakozaktid: Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlerin su ve sodyum retansiyonu etkisi) olabilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar: Amlodipinin başka bir antihipertansif ilaçla (beta-blokör, anjiyotensin II reseptör blokörü, diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü)

11

eş zamanlı kullanılması, amlodipinin hipotansif etkisini arttırabilir. Nitratlar veya diğer vazodilatörlerle tedavi dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Sildenafıl: Esansiyel hipertansiyonu olan olgularda 100 mg'lik tek doz sildenafıl, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerinde herhangi bir etki yaratmamıştır. Amlodipin vesildenafıl birlikte kullanıldığında, her ilaç bağımsız olarak kendi kan basıncı düşürücü etkisinigöstermiştir.

Siklosporin: Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer popülasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışmasıyapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişkençukur konsantrasyon artışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renaltransplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiğişekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.

Takrolimus: Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimus kan düzeylerinin yükselme riski vardır. Takrolimus toksisitesinin önlenebilmesi için, takrolimus tedavisi gören birhastaya amlodipin uygulaması yapılırken takrolimus kan düzeylerinin izlenmesi ve uygunolan durumlarda takrolimus için doz ayarlaması yapılması gereklidir.

Etkileşim çalışmalarında ayrıca simetidin, atorvastatin ve alüminyum/magnezyum tuzlarının, amlodipinin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği gösterilmiştir.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında amlodipin veya diğer ilaçların farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik olmadığı gözlenmiştir.

Özel çalışmalar: Amlodipinin diğer ilaçlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı birdeğişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin: Amlodipin ile digoksinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde serum digoksin seviyelerini ya da digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): 10 mg'lık tek ve çoklu amlodipin dozları, etanolün farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir.

Varfarin: Amlodipin ile varfarinin birlikte uygulanması, varfarin protrombin zamanını değiştirmemiştir.

İlaç/laboratuvar test etkileşimleri: Bilinen bir etkileşim yoktur.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, niasinin lipit modifiye edici dozları veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin veazol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (bkz. bölüm 4.4İskelet kasına etkileri).

12

Kontrendike kombinasyonlar

İtrakonazol, ketokonazol: Rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (bkz. bölüm 4.3).

Telitromisin: Rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (atorvastatinin karaciğer metabolizmasında azalma) (bkz. bölüm 4.3).

Önerilmeyen kombinasyon

Gemfibrozil ve diğer fibratlar: rabdomiyoliz gibi advers etkilerin (doza bağımlı) riskinde artış (bkz. bölüm 4.4).

Önlem gerektiren kombinasyonlar

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri: Atorvastatin sitokrom P450 3A4 yoluyla metabolize edilir. Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (örneğin bağışıklık baskılayıcı ilaçlar örn.siklosporin; makrolid antibiyotikler örn. eritromisin ve klaritromisin; nefazodon, azolantifungaller ve HIV proteaz inhibitörleri) ile birlikte uygulanması durumunda etkileşimmeydana gelebilir. Eş zamanlı uygulama atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışaneden olabilir. Mümkün olduğunca bu kombinasyonlardan kaçınılmalıdır. Atorvastatin bu tiptıbbi ajanlarla kombinasyon şeklinde uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir.

Bu ilaçların atorvastatinle eş zamanlı uygulanması zorunlu olduğunda, eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkatli şekilde değerlendirilmelidir. Bu nedenle, yukarıda belirtilen ilaçlarla eşzamanlı kullanılırken, atorvastatinin düşük başlangıç ve idame dozları dikkate alınmalıdır.

Transporter (taşıyıcı) inhibitörleri: Atorvastatin ve metabolitleri, siklosporin gibi eş zamanlı ilaçlar tarafından inhibe olabilen ve böylece atorvastatinin biyoyararlanımını arttırantaşıyıcıların (OATP1B1) substratlarıdır. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eşzamanlı uygulanması, atorvastatine maruz kalma düzeyinde 7.7 kat artışa neden olmuştur(ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Atorvastatin ile siklosporinin beraberkullanımı zorunlu olduğunda, atorvastatin dozu 10 mg'ı geçmemelidir.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri: Atorvastatinin, sitokrom P450 3A4 indükleyicileri (örn. efavirenz, rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifabutin veya sarı kantaron) ile eşzamanlı uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında farklı azalmalara nedenolabilir. Bu azalma, rifampin ile %80 şeklinde maksimum değere ulaşabilir. Etkinliğinsağlanması için kolesterol düzeyleri izlenmelidir.

Proteaz inhibitörleri: Atorvastatin ve sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ilesonuçlanmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörleri alan hastalarda, atorvastatinin 20mg'dan yüksek dozları kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Varfarin: Atorvastatinin eş zamanlı uygulanması, varfarinin antikoagülan etkisini arttırabilir ve kanama riskine yol açabilir. Oral antikoagülan dozunun ayarlanması gerekebileceğinden,hastalar sık şekilde izlenmelidir.

Niasin: HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında, niasinin lipid modifiye edici dozlarının eş zamanlı uygulanması miyopati riskini arttırmakta ve nadiren, miyoglobinüriye

13

sekonder olarak gelişen böbrek disfonksiyonu ile birlikte rabdomiyolize neden olmaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkatli şekilde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm4.4).

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar

Antasitler: Atorvastatin ile bir oral antasit süspansiyonunun (magnezyum ve alüminyum hidroksitler) birlikte uygulanması, atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazmakonsantrasyonlarını yaklaşık %35 oranında azaltmıştır. Ancak LDL-kolesteroldeki azalmaetkilenmemiştir.

Greyfurt suyu: Hipolipidemik ilacın plazma konsantrasyonlarında artış sonucu kas hastalıkları gibi advers olayların başlama riski ortaya çıkmaktadır.

Oral kontraseptifler: Atorvastatin ile bir oral kontraseptifin birlikte uygulanması, noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlara neden olmuştur. Bu artankonsantrasyonlar, oral kontraseptif dozları belirlenirken dikkate alınmalıdır.

Kolestipol: Atorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında, atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük bulunmuştur (yaklaşık %25). Ancakatorvastatin ve kolestipol birlikte uygulandığında oluşan antilipid etkileri, her iki ilaç tekbaşına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Digoksin: Atorvastatin 10 mg ve çoklu dozlarının birlikte uygulanması, kararlı durumdaki plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatinuygulamasını takiben, yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin kullanan hastalar dikkatlegözlenmelidir.

Diğer etkileşimler

Diltiazem HCl: 40 mg atorvastatin ve 240 mg diltiazemin birlikte uygulanması, atorvastatine maruz kalma düzeyinde %51 artış ile sonuçlanmıştır.

Fenazon: Atorvastatin ve fenazonun çoklu dozlarının eş zamanlı uygulanması, fenazonun klirensinde çok az etki göstermiş veya saptanabilir bir etki sergilememiştir.

NSAID'ler, antibiyotikler, hipoglisemik ajanlar, simetidin ve digoksin ile etkileşim gözlenmemiştir.

Antipirin: Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğinden etkilemediğinden, aynı sitokrom izozimleri yoluyla metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşim beklenmemektedir.

Amlodipin: Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinikaçıdan anlamlı bulunmamıştır.

Fusidik Asit: Atorvastatin ve fusidik asit için etkileşim çalışması yapılmamıştır, fakat pazarlama sonrası deneyimde bu kombinasyonla rabdomiyoliz gibi ciddi kas sorunları raporedilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak araverilmesi düşünülebilir.

14

Ezetimib: Ezetimibin tek başına kullanılması, rabdomyoliz dahil olmak üzere kas ile ilgili olaylarla ilişkilidir. Dolayısıyla, bu olaylarla ilgili risk, ezetimib ile atorvastatinin eşzamanlıkullanımında artabilir. Bu hastaların uygun şekilde klinik izlemelerinin yapılması tavsiyeedilmektedir.

Kolşisin: Atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, kolşisin ile birlikte atorvastatin uygulamasında miyopati vakaları rapor edilmiştir ve kolşisin ile birlikteatorvastatin reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olup da sadece gebe kalması büyük ölçüdemümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır. Bu hasta gebe kalırsa tedavi derhal kesilmelidir.

Gebelik dönemi

CADUET, atorvastatin bileşeni nedeniyle gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.

CADUET, atorvastatin bileşeni nedeniyle gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, yeterli doğum kontrol önlemi almalıdır. CADUET sadece gebe kalma ihtimali olmayan ve potansiyel zarar konusunda bilgilendirilmişkadınlara uygulanmalıdır.

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid-düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun-dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.Kolesterol ve kolesterol biyosentezinin diğer ürünleri, fetal gelişimin önemli bileşenleridir(steroid ve hücre membranlarının sentezi dahil). HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, kolesterolsentezini ve muhtemelen kolesterolden türeyen biyolojik olarak etkin aktif maddelerinsentezini azalttığından gebe kadınlara uygulandıklarında fetüse zarar verebilirler. Bu nedenle,HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gebelik sırasında ve laktasyonda kontrendikedir.

Eğer hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa, tedavi derhal kesilmeli ve hasta, fetüsle ilgili potansiyel tehlike hakkında bilgilendirilmelidir.

15

Gebelik sonu ve doğum

CADUET, amlodipin veya atorvastatinin, gebe kadınlarda, gebelik sonu veya doğum üzerindeki veya gebelik sonu veya doğum sırasında anne veya fetüs üzerindeki etkisiyle ilgilibir çalışma yapılmamıştır.

Laktasyon dönemi

CADUET'in, atorvastatin bileşeni anne sütüne geçtiğinden emzirme sırasında kontrendikedir. Anneleri atorvastatin alan emzirilen sıçan yavrularının plazma ve karaciğer seviyelerisırasıyla annelerinin sütündekinin %50 ve %40'ı kadardır. Anne sütü alan bebeklerde adversreaksiyon meydana gelme potansiyeli nedeniyle, CADUET alan anneler emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek farelerdeki çalışmalarda atorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Sıçan çalışmalarında istenmeyen erkek fertilite etkileri saptanmıştır. Amlodipininfertilite üzerindeki potansiyel etkilerini gösteren klinik çalışmalar yeterli değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CADUET'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisini belirlemek için çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, CADUET'in amlodipin bileşeninin farmakodinamiközellikleri temelinde, araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi oluşabileceği dikkatealınmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırma (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

CADUET, çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda eş zamanlı hipertansiyon ve dislipidemi için tedavi alan 1092 hastada tolerans açısından değerlendirilmiştir. CADUET ile yapılanklinik çalışmalarda, bu kombinasyona özgü bir advers olay gözlenmemiştir. Advers olaylar,daha önce amlodipin ve/veya atorvastatin için bildirilenlerle sınırlı kalmıştır (lütfen aşağıdailgili advers olay tablolarına bakınız).

Aşağıdaki bilgiler amlodipin ve atorvastatin ile olan klinik deneyime dayanmaktadır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, klinik advers olaylar veya laboratuvar anormallikleri nedeniyle tedavinin kesilmesi, plasebo verilen hastaların %4.0'ına kıyasla amlodipin ve atorvastatininher ikisiyle tedavi gören hastaların yalnızca %5.1'i için gerekli olmuştur.

16

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etkiler	Sıklık
		Amlodipin	Atorvastatin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nazofarenjit	-	Yaygın
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları	Lökopeni	Çok seyrek	-
	Trombositopeni	Çok seyrek	Seyrek
Bağışıklık Sistemi Hastalıkları	Hipersensitivite	Çok seyrek	Yaygın
	Anafilaksi	-	Çok seyrek
Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları	Hiperglisemi*	Çok seyrek	Yaygın
	Kilo artışı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	Yaygın olmayan	-
	Hipoglisemi	-	Yaygın olmayan
	Anoreksiya	-	Yaygın olmayan
Psikiyatrik Hastalıklar	Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişimleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-
	Kabus görme	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
	Konfüzyon	Seyrek	-
Sinir Sistemi Hastalıkları	Somnolans	Yaygın	-
	Sersemlik	Yaygın	Yaygın olmayan
	Baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)	Yaygın	Yaygın
	Tremor	Yaygın olmayan	-
	Hipoestezi, parestezi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Hipertoni	Çok seyrek	-
	Periferik nöropati	Çok seyrek	Seyrek
	Amnezi	-	Yaygın olmayan
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Yaygın olmayan
	Ekstraprimidal sendrom	Bilinmiyor	-
Göz Hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi dahil)	Yaygın	Seyrek
	Bulanık görme	-	Yaygın olmayan
	Konjonktivit	Yaygın olmayan	-
	Göz ağrısı	Yaygın olmayan	-
Kulak ve İç Kulak Hastalıkları	Kulak çınlaması	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	İşitme kaybı	-	Çok seyrek
Kardiyak Hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın	-
	Anjina	Seyrek	-
	Miyokard enfarktüsü	Çok seyrek	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyondahil)	Yaygın olmayan
	Periferik iskemi	Yaygın olmayan	-
Vasküler Hastalıklar	Kızarma	Yaygın	-
	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	-

17

	Vaskülit	Çok seyrek	-
Solunum, Göğüs Hastalıkları veMediastinal Hastalıklar	Dispne	Yaygın	-
	Rinit	Yaygın olmayan	-
	Öksürük	Yaygın olmayan	-
	Epistaksis	-	Yaygın
	Faringolaringeal ağrı	-	Yaygın
	İnterstisyel akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem terapi ileberaber		Bilinmiyor
Gastrointestinal Hastalıklar	Dişeti hiperplazisi	Çok seyrek	-
	Bulantı	Yaygın	Yaygın
	Alt ve üst abdominal ağrı	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın	Yaygın
	Barsak alışkanlıklarında değişimler (ishal ve kabızlıkdahil)	Yaygın	-
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	-
	Tat alma bozukluğu	Yaygın olmayan	-
	Diyare, konstipasyon, şişkinlik	-	Yaygın
	Gastrit	Çok seyrek	-
	Pankreatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Disfaji	Yaygın olmayan	-
	Abdominal rahatsızlık	-	Yaygın olmayan
	Geğirme	-	Yaygın olmayan
Hepato-bilier Hastalıklar	Hepatit	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Kolestaz	-	Seyrek
	Karaciğer yetmezliği	-	Çok seyrek
	Sarılık	Çok seyrek	-
Deri ve Deri Altı Dokusu Hastalıkları	Quincke ödemi	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-
	Alopesi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura	Yaygın olmayan	-
	Deri rengi değişikliği	Yaygın olmayan	-
	Terlemede artış	Yaygın olmayan	-
	Kaşıntı	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın olmayan	-
	Büllöz dermatozlar (Eritema multiforme dahil)	Çok seyrek	Seyrek
	Stevens-Johnson sendromu	Çok seyrek	Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	-	Seyrek
	Makulopapüler döküntü	Yaygın olmayan	-
	Anjiyoödem	Çok seyrek	Seyrek
	Eksantem	Yaygın olmayan	-
	Eksfoliatif dermatit	Çok seyrek	-
	Ürtiker	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Işığa karşı duyarlılık	Çok seyrek	-
Kas-İskelet Bozuklukları, Bağ	Artralji, Miyalji (bkz. bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Yaygın

18

Dokusu ve Kemik Hastalıkları Kas krampları, kas spazmları Yaygın Yaygın Sırt ağrısı Yaygın olmayan Yaygın Miyozit (bkz. bölüm 4.4) - Seyrek Rabdomiyoliz, miyopati (bkz. bölüm 4.4) - Seyrek Tendinopati, seyrek olgularda tendon yırtılması - Seyrek Artroz Yaygın olmayan - Ekstremitelerde ağrı, - Yaygın Boyun ağrısı - Yaygın olmayan Kas güçsüzlüğü - Yaygın olmayan Eklem şişmesi (ayak bileği dahil) Yaygın Yaygın İmmün aracılı nekrotizan miyopati - Bilinmiyor (bkz. bölüm 4.4) Böbrek ve İdrar yolu Hastalıkları Miksiyon bozuklukları, noktüri, idrar sıklığında artış Yaygın olmayan - Gebelik, Puerperiyum Durumları ve PerinatalHastalıklar İmpotans Yaygın olmayan Yaygın olmayan Jinekomasti Yaygın olmayan Çok seyrek Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesineİlişkin Hastalıklar Ödem Çok yaygın Yaygın olmayan Periferik ödem - Yaygın olmayan Yorgunluk Yaygın Yaygın olmayan Göğüs ağrısı Yaygın olmayan Yaygın olmayan Asteni Yaygın Yaygın olmayan Ağrı Yaygın olmayan - Kırıklık Yaygın olmayan Yaygın olmayan Sıcak basması Yaygın olmayan - Kasılma Yaygın olmayan - Ateş - Yaygın olmayan Rigor Yaygın olmayan - Araştırmalar Karaciğer enzimleri ALT, AST düzeylerinde artış (çoğunluklakolestazla uyumlu) Çok seyrek Yaygın CPK düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4) - Yaygın İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri - Yaygın olmayan

*Bazı statinlerin kullanımında diabetes mellitus raporlanmıştır: sıklık risk faktörlerinin olup olmadığına bağlıdır (açlık kan şekeri > 5.6mg/dL, vücut kitle indeksi > 30kg/m2, trigliserid artışı, hipertansiyon öyküsü)

CADUET'in amlodipin bileşeni:

Amlodipin, A.B.D. ve diğer ülkelerdeki klinik çalışmalarda 11.000'den fazla hastada güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Genel olarak, günde 10 mg'a kadar olan dozlardaamlodipin tedavisi iyi tolere edilmiştir. Amlodipin ile tedavi sırasında raporlanan yan etkilerinçoğu hafif ila orta şiddettedir. Direkt olarak 10 mg'a kadar amlodipini (N=1730) plasebo(N=1250) ile karşılaştıran klinik çalışmalarda hastaların sadece

%

1.5'inde yan etkilere bağlıolarak amlodipin ile tedaviye devam edilmemesi istenmiştir; ve bu oran plasebo ile

19

gözlenenden (yaklaşık

%

1) belirgin olarak farklı değildir. Plasebodan daha sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı ve ödem olmuştur.

Aşağıdaki olaylar kontrollü çalışmalarda, diğer durumlarda veya pazarlama deneyimlerinde amlodipin ile tedavi edilen hastaların <%0.1'inde gözlenmiştir: kalp yetmezliği, atımdüzensizliği, ekstrasistol, ciltte renk bozukluğu, cilt kuruluğu, ürtiker, dermatit, kasgüçsüzlüğü, seğirme, ataksi, hipertoni, migren, soğuk ve nemli cilt, dizüri, ajitasyon, amnezi,poliüri, parosmi, iştah artması, öksürük, nezle, tat bozuklukları, akomodasyon bozukluğu.

CADUET'in atorvastatin bileşeni:

Aşağıdaki yan etkiler; ürün bilgilerinin diğer bölümlerinde detaylı olarak anlatılmıştır: Rabdomiyoliz ve miyopati: Bkz. Kısım 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri - İskeletkasına etkileri

Karaciğer enzim anormallikleri: Bkz. Kısım 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri -Karaciğere etkileri

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers etkiler genelde hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs. 7.311plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlarıatorvastatin grubunda %9.7, plasebo grubunda ise %9.5 olmuştur.

Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda CADUET doz aşımı ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipinle ilgili olarak, insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimleri kısıtlıdır. Yüksek miktarlardaki doz aşımı, aşırı periferik vazodilatasyona ve ardından belirgin ve muhtemelenuzun süreli sistemik hipotansiyona yol açabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı herhangi birhipotansiyon, kardiyolojik yoğun bakım ünitesinde gözetim gerektirir. Vasküler tonusun vekan basıncının düzeltilmesinde bir vazokonstriktör yararlı olabilir. Amlodipin diyalizeedilemez.

Atorvastatin doz aşımının belirli bir tedavisi bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve destekleyici önlemler gerektiği şekilde alınmalıdır.Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CPK düzeyleri izlenmelidir. Plazma proteinlerinebağlanan yüksek miktarda ilaç nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klirensini önemliderecede iyileştirmesi beklenmemektedir.

20

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG CoA redüktaz inhibitörü ve dihidropiridin türevi kalsiyum antagonisti kombinasyonu (atorvastatin ve amlodipin),

ATC kodu: C10BX03

CADUET ikili etki mekanizmasına sahiptir; amlodipinin (dihidropiridin türevi) kalsiyum antagonistik etkisi ve atorvastatinin HMG-CoA redüktaz inhibisyonu etkisi birliktedir.CADUET'in amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlarının vasküler düz kasa ve kalp kasınatransmembranal girişini inhibe etmektedir. CADUET'in atorvastatin bileşeni, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A'yı kolesterol de dahil olmak üzere sterollerin prekürsörü olanmevalonata dönüştüren bir enzim olan HMG-CoA redüktazın selektif, kompetitif birinhibitörüdür. Bu reaksiyon hız sınırlayıcı bir basamaktır.

Tek başına amlodipinle kıyaslandığında, CADUET ile amlodipinin sistolik kan basıncı üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Aynı şekilde, tek başına atorvastatine kıyasla, CADUET ile atorvastatinin LDL-K üzerindeki etkisinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Toplam 19,257 hastada plaseboya kıyasla 10 mg atorvastatin eklenmesinin ölümcül olan ve olmayan koroner olaylar üzerindeki etkisinin karşılaştırıldığı Anglo-İskandinav KardiyakSonuçlar Çalışması (ASCOT) çalışmasında amlodipinin atorvastatinle kombinasyonu,ölümcül KKH ve ölümcül olmayan MI birleşik birincil sonlanım noktasında anlamlı riskazalması sağlamıştır:

• amlodipin + plaseboya kıyasla %53 (%95 güven aralığı %31 ila %68, p<0.0001),

• atenolol + atorvastatine kıyasla %39 (%95 güven aralığı %8 ila %59, p<0.016).

Kalp Krizinin Önlenmesi için Antihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT)

Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda başlangıç tedavisi olarak amlodipinin ya da lisinoprilin etkilerini klortalidon ile karşılaştırmak için Kalp Krizinin Önlenmesi içinAntihipertansif ve Lipit Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT) isimli randomize çift kör birçalışma yapılmıştır.

Çalışma, birincil sonlanım noktası açısından hiçbir ilacın üstünlüğünü göstermemiştir, sonlanım analizinden bir tümevarım yazıldığında, amlodipinin birincil sonlanım noktasını(fatal CHD ve nonfatal miyokard infarktüsler) ve ikincil sonlanım noktası tüm nedenlere bağlımortaliteyi klortalidondakine benzer derecede azalttığını göstermiştir.

İnmenin Kolesterol Düzeylerinde Agresif Azalma ile Önlenmesi (SPARCL) çalışmasında, Atorvastatin 80 mg plaseboya kıyasla fatal ve nonfatal inme riskini %15 azaltmıştır. Rölatifrisk 0,85 ( %95GA:0,72 - 1,00; p=0,05). Bazal değişkenler ayarlandıktan sonra rölatif risk0,84 ( %95GA:0,71 - 0,99; p=0,03) olarak bulunmuştur.

Daha önce hemorajik inme geçirmişhasta alt grubunda tüm nedenlere bağlı mortalite, atorvastatin için %15.6 (7/45), plasebo içinise %10.4 (5/48) olarak bulunmuştur. Daha önce laküner infarkt geçirmiş hasta alt grubunda

21

tüm nedenlere bağlı mortalite, atorvastatin için %10.9 (77/708), plasebo için ise %9.1 (64/701) olarak bulunmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerCADUET verileri

Oral uygulama sonrasında, iki belirgin pik plazma konsantrasyonu gözlenmiştir. Birincisi, atorvastatine bağlı olarak uygulamadan sonra 1-2 saat içinde, ikincisi amlodipine bağlı olarakuygulamadan sonra 6-12 içinde gözlenmektedir. CADUET'teki amlodipin ve atorvastatinemiliminin hızı ve derecesi (biyoyararlanım), amlodipin ve atorvastatin tabletlerinin birlikteuygulanmasından elde edilen amlodipin ve atorvastatin biyoyararlanımından anlamlı bir farkgöstermemektedir.

CADUET'in bileşiminde bulunan amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez. Besinlerin, CADUET bileşimindeki atorvastatinin emilim hızını ve miktarını, Cmaks ve EAA(eğri altında kalan alan) yoluyla değerlendirildiğinde, sırasıyla yaklaşık %32 ve %11oranlarında azaltmasına karşın atorvastatinle tok durumda, plazma konsantrasyonlarındabenzer azalmalar LDL-K etkisinde bir azalma olmaksızın gözlenmiştir (aşağıya bakınız).

Amlodipin verileri

Emilim:

Tek başına amlodipinin terapötik dozlarının oral olarak uygulanmasının ardından emilimle, doz sonrası 6-12 saatler arasında pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Kararlı durumplazma düzeylerine, ardışık doz uygulamasıyla 7-8 gün sonra ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım%64-80 arasında hesaplanmıştır. Gıda ile alınması, amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dir. Amlodipinle yapılan

in vitro

çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki ilacın yaklaşık %97.5'inin plazma proteinlerine bağlı olduğunugöstermiştir. Kararlı durum plazma düzeylerine, ardışık doz uygulamasıyla 7 ila 8 gün sonraulaşılır.

Biyotransformasyon:

Amlodipin, karaciğerde metabolize edilerek büyük oranda (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon:

Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir, terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30-50 saattir. Amlodipin ana bileşiğinin %10'u ve amlodipin metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Atorvastatin verileri

Emilim:

Hızlı şekilde absorbe edilen atorvastatinin maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde oluşur. Emilim miktarı, atorvastatin dozuna orantılı şekilde artar. Atorvastatinin (anailaç) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %12'dir ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesiyaklaşık %30'dur. Düşük sistemik yararlanım, gastrointestinal mukozadaki pre-sistemikklirense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile

22

değerlendirildiğinde, gıdalar ilaç emiliminin hızını yaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemeklerle birlikte veya ayrı verilmesi durumunda LDL-K azalmasıbenzerdir. Plazma atorvastatin konsantrasyonları, sabah kullanıma göre ilacın akşamkullanılması durumunda daha düşüktür (Cmaks ve EAA için yaklaşık %30). Bununla birlikte,LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızın aynıdır (Bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir.

Atorvastatin plazma proteinlerine >%95 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin karaciğerde büyük oranda orto- ve parahidroksilli türevlere ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize olur. HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksile metabolitlerle

in vitro

inhibisyonu, atorvastatininkine eşdeğerdir. HMG-CoA redüktaz içindolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık %70'i aktif metabolitlere bağlıdır.

Eliminasyon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safra ile elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyonauğramadığı görünmektedir. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrüinsanlarda yaklaşık 14 saattir ancak HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanmaömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20-30 saattir. Oral uygulamanın ardındanatorvastatin dozunun %2'sinden daha az kısmı idrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klirensi, EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artmaylasonuçlanacak şekilde, azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda AUCve eliminasyon yarılanma ömründeki artışlar, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibiolmuştur.

Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere göre sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) daha yüksektir (Cmaks için yaklaşık %40 ve EAA için %30). Klinik veriler, genç yetişkinleregöre yaşlı popülasyonda atorvastatinin herhangi bir dozunun daha yüksek düzeyde LDLdüşürücü etkisi olduğunu öne sürmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Kadınlarda atorvastatin konsantrasyonları, erkeklere göre farklıdır (Cmaks için yaklaşık %20 daha yüksek ve EAA için yaklaşık %10 daha düşük). Bu farklar klinik açıdan önemli değildirve kadınlar ile erkekler arasında anti-lipid etkilerinde klinik olarak önemli farklara nedenolmaz.

23

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Amlodipinin farmakokinetik özellikleri, böbrek yetmezliğinden önemli oranda etkilenmez. Amlodipin diyalize edilemez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar amlodipini normalbaşlangıç dozunda kullanabilir.

Atorvastatin ile yapılan çalışmalarda böbrek hastalığı, atorvastatinin plazma konsantrasyonları veya LDL-K düşürücü aktivitesi üzerinde etki göstermemiştir; bu nedenle böbrekdisfonksiyonu olan hastalarda atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA'da yaklaşık %40-60 artış olmaktadır. Atorvastatine terapötik yanıt, orta ila şiddetlikaraciğer disfonksiyonu olan hastalarda etkilenmez ancak ilaca maruz kalma düzeyi büyükoranda artar. Atorvastatinin plazma konsantrasyonları, kronik alkolik karaciğer hastalığı(Childs-Pugh B) olan hastalarda belirgin şekilde (Cmaks'ta yaklaşık 16 kat ve EAA'da 11 kat)artmıştır.

SLOC1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil olmak üzere tüm HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin hepatik alımında OATP1B1 transporteri rol oynamaktadır. SLCO1B1 polimorfizmi olan hastalardaatorvastatine artmış maruziyet riski söz konusudur; bu da artmış rabdomiyoliz riskine yolaçabilir (bkz. bölüm 4.4). OATP1B1'i kodlayan gende (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizm,atorvastatine maruziyetin (AUC) bu genotip varyantının (c.521TT) bulunmadığı bireylerekıyasla 2.4 kat artmasıyla ilişkilidir. Bu hastalarda atorvastatinin hepatik alımında genetikbozulma da olasıdır. Etkililik açısından olası sonuçlar bilinmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amlodipin ile atorvastatinin sabit kombinasyonuyla klinik öncesi çalışma yapılmamıştır. Amlodipine ilişkin klinik öncesi veriler güvenlilik, farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi,genotoksisite veya karsinojenik potansiyel konusunda geleneksel çalışmalar temelinde,insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Amlodipinle yapılan üreme toksisitesiçalışmalarında, sıçanlarda doğurma süresinde artış olduğu ve perinatal mortalitenin yüksekolduğu gözlenmiştir.

Atorvastatin, sıçanlarda genotoksik

(in vitroin vivo)

ya da karsinojenik bulunmamıştır. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerde hepatoselüler adenom ve dişilerdehepatoselüler karsinom insidansları, EAA (0-24) temelinde sistemik maruziyetin insanlardaki enyüksek dozdan 6-11 kat daha yüksek olduğu maksimum dozda artmıştır. Hayvançalışmalarında, HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüs gelişiminietkileyebildiği yönünde kanıtlar elde edilmiştir. Anne hayvanlara 20 mg/kg/günden yüksekdozlarda (klinik sistemik maruziyet) atorvastatin uygulanması sırasında sıçan yavrusunungelişimi gecikmiş ve post-natal sağkalım azalmıştır. Sıçan sütünde atorvastatinin ve aktifmetabolitlerinin konsantrasyonu, anne hayvanın plazmasındakine neredeyse eşit olmuştur.Atorvastatin, 175 ve 225 mg/kg/gün dozlara kadar, sırasıyla erkek veya dişi fertilitesinietkilememiştir ve teratojenik etki göstermemiştir.

24

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında, mg/kg bazında insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun yaklaşık 50 katında doğum tarihinde gecikme, doğum süresindeuzama ve yavruların sağkalımında azalma saptanmıştır.

Fertilitede bozulma

10 mg/kg/gün'e kadar dozlarda (mg/m2 bazında insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun 8 katı) amlodipin uygulanan sıçanlarda (erkeklerde 64 gün ve dişilerde 14 gün (çiftleşmedenönce)) fertilite üzerinde herhangi bir etki olmamıştır. Erkek sıçanlara mg/kg bazında insandozu ile karşılaştırılabilir bir dozda 30 gün boyunca amlodipin besilat uygulanan diğer birsıçan çalışmasında, plazma follikül stimülan hormon ve testosteron düzeylerinin düştüğü vesperm dansitesinde ve matür spermatid ve Sertoli hücrelerinin sayısında azalma olduğusaptanmıştır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum Karbonat (E170)

Kroskarmeloz Sodyum (E468)

Mikrokristal Selüloz (E460)

Prejelatinize Nişasta Polisorbat 80 (E433)

Hidroksipropil Selüloz (E463)

Silikon Dioksit, Koloidal (E551)

Magnezyum stearat (E572)

Opadry II Beyaz 85F28751 (Colorcon) (kısmi olarak hidrolize edilmiş polivinil alkol (E1203) Opadry Clear YS-2-19114-A (Colorcon) (hipromelloz (E463),

Saf Su

6.2 Geçimsizlikler

Mevcut değil

6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her film kaplı tablet 5 mg amlodipine eşdeğer amlodipin besilat / 80 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum içeren, 30 tabletlik Al-folyo/ Al-folyo blisterde kutuda sunulmuştur.

25

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfızer İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL Tel : 0 212 310 70 00Faks : 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

124/73

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.05.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

26