Arpedon 20 Mg/10 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARPEDON 20/10 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Olmesartan medoksomil 20.000mg

Amlodipin besilat 13.869mg

(10 mg Amlodipin'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum nişasta glikolat 16.800mg

Sodyum stearil fumarat 4.200mg

Sodyum bikarbonat 0.0084 mg

Polivinil alkol 2.450 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Sarı renkli yuvarlak film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; olmesartan ya da amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda endikedir (bkz. bölüm 4.2).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinlerde

ARPEDON 20 mg/10 mg, ARPEDON 20 mg/5 mg ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda uygulanabilir.

1/31

Bileşenlerin monoterapi için kullanılan dozlarının basamaklı titrasyonu, sabit kombinasyona geçmeden önce önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapidensabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.

Ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve amlodipin alan hastalara kolaylık için, aynı bileşen dozlarını içeren ARPEDON tabletlere geçiş yaptırılabilir.

ARPEDON, günde bir kez yemekle birlikte veya öğünler arasında alınır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatin klerensi 20-60 mL/dak) olan hastalardaki maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta grubunda daha yüksek dozların sınırlıdeneyiminden dolayı, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomil düzeyindedir. Şiddetliböbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) olan hastalarda ARPEDON kullanımıönerilmemektedir (4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

ARPEDON hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır (4.4 ve 5.2'ye bakınız).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir kez 20 mg'ıgeçmemelidir. Diüretikler ve/veya diğer antihipertansif ilaçlardan alan ve hepatik

2/31

bozukluğu bulunan hastalarda, kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomilkullanımı ile ilgili deneyim yoktur (4.3'e bakınız).

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin de yarı ömrü, karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda uzamıştır ve doz önerileri belirlenmemiştir.

ARPEDON bundan dolayı bu hastalarda dikkatli olarak uygulanmalıdır.

Amlodipinin farmakokinetik özellikleri ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Amlodipin karaciğer fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda en düşükdozda başlanmalı ve yavaşça titre edilmelidir. ARPEDON'un kullanımı, ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. (4.3'e bakınız).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda olmesartan medoksomil/amlodipin kombinasyonunun etkinlik ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veribulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon: (

65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalar için önerilen dozun değiştirilmesine genellikle ihtiyaç duyulmaz (bkz. bölüm 5.2).

Eğer 40 mg olmesartan medoksomil günlük maksimum dozuna çıkmaya ihtiyaç duyulursa, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalı ve kan basıncı yakından takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelerin, dihidropiridin türevlerinin ve diğer yardımcı maddelerin herhangibirine karşı aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1).

- Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

- Şiddetli karaciğer yetmezliği ve biliyer obstrüksiyon (bkz. bölüm 5.2).

Amlodipin bileşeninden dolayı ARPEDON aşağıdaki durumlarda da kontrendikedir:

- şiddetli hipotansiyon.

3/31

- şok (kardiyojenik şok da dahil olmak üzere).

- sol ventrikül çıkışının tıkanıklığı (örn. ileri derecede aortu stenozu).

- akut miyokardiyal enfarktüs sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalpyetmezliği

Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği(GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ARPEDON, amlodipin içerdiğinden simvastatin ile birlikte kullanılması halinde, simvastatinin günlük kullanımı 20 mg'ı geçmemelidir.

Hipovolemi veya sodyum azalması olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatikhipotansiyon gelişebilir. ARPEDON uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veyayakın tıbbi takip tedavinin başlangıcında önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renalyetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ACEinhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veyaACE inhibitörleri ile beraber kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60ml/dak/1.73 m ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimulasyonu ile bağlantılı diğer durumlar: Vasküler tonüsü ve renal fonksiyonu ağırlıklı olarak renin-anjiyotensin-aldosteronsisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği veya renalarter stenoz da dahil olmak üzere) anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi bu sistemietkileyen diğer ilaçlar ile tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akutrenal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

4/31

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde,ciddi hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

Olmesartan medoksomil/Amlodipin renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. Ciddi renalyetmezliği olan hastalarda Olmesartan medoksomil/Amlodipin'in kullanımı önerilmez(kreatinin klerensi < 20 mL/dak) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Yakın zamanda böbrektransplantasyonu yapılmış hastalarda veya son-dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda(kreatinin klerensi < 12 mL/dak) Olmesartan medoksomil/Amlodipin kullanımı ile ilgilideneyim yoktur.

Hepatik yetmezlik:

Amlodipin ve Olmesartan medoksomile maruziyet, hepatik yetmezliği olan hastalarda artmıştır (bkz. bölüm 5.2). Hafif ile orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalardaOlmesartan medoksomil/Amlodipin uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta derecedeyetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı geçmemelidir (bkz.bölüm 4.2).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, amlodipin doz aralığının en düşüğünden başlanmalı ve hem tedavinin başlangıcında hem de doz yükseltilmesi sırasında dikkatliolunmalıdır. ARPEDON'un kullanımı ciddi hepatik yetmezliği olan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Hiperkalemi:

Özellikle renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği bulunması durumunda, diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, tedavi süresincehiperkalemi gelişebilir (bkz. bölüm 4.5). Risk altındaki hastalarda serum potasyumseviyelerinin yakından izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı olarak potasyum takviyesi, potasyum-tutucu diüretikler, potasyum içeren tuzlar veya potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (heparin vb.) kullanımında dikkatlikullanım ve potasyum seviyelerinin sık olarak izlenmesi gerekir.

5/31

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, Olmesartan medoksomil/Amlodipin ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: ARPEDON'un amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi,aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunanhastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermeyecektir. Bu nedenle Olmesartanmedoksomil/Amlodipin'in bu hasta grubunda kullanımı önerilmez.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak duyarlı bireylerde renal fonksiyonda değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olabilen ciddi kalp yetmezliği olanhastalarda anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptörantagonistleri ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlikve/veya ölüm ile ilişkilendirilir.

ARPEDON'un içeriğindeki amlodipin gibi kalsiyum kanal blokerleri, gelecekteki kardiyovasküler olay ve mortalite riskini artırabildiğinden kalp yetmezliği olan hastalardadikkatli kullanılmalıdır.

İskemik olmayan etiyolojiye bağlı NHYA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipinin bir uzun-dönem, plasebo kontrollü çalışmasında (PRAISE-2) plaseboyakıyasla kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansında anlamlı fark olmamasına rağmen,amlodipin ile pulmoner ödem plaseboya göre daha fazla rapor edilmiştir. (bkz. bölüm 5.1).

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, Olmesartan medoksomil/Amlodipin'in kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah

6/31

olmayan hastalara kıyasla, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşük-renin durumunun daha yüksek prevalansından ötürü olmak üzere daha düşük olabilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğudüşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmışgüvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısıkonduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğeruygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması, miyokard infarktüsüveya inme ile sonuçlanabilir.

Her bir tablet, 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum (0,8353 mg sodyum) ihtiva etmektedir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Ayrıca, ARPEDON yardımcı madde olarak polivinil alkol içerir. Ancak bu dozda polivinil alkole bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonu ile ilgili bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenlerDiğer antihipertansif ilaçlar:

Olmesartan medoksomil/Amlodipin'in kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların (örn. alfa blokörler, diüretikler) eş zamanlı kulllanımı ile artabilir.

7/31

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenlerAliskiren ile kullanım

ARB veya ACE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.4).

Potasyum düzeylerini etkileyen ilaçlar:

Potasyum-tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuzlar veya serum potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (örn. Heparin, ADE inhibitörleri) eşzamanlı kullanımı serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).

Eğer potasyum seviyelerini etkileyen ilaçlar Olmesartan medoksomil/Amlodipin ile birlikte reçetelenecekse potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Lityum:

Lityumun ADE inhibitörleri ile ve nadiren olmak üzere anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda serum lityumkonsantrasyonlarında geriye döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenleOlmesartan medoksomil/Amlodipin ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz.bölüm 4.4). Olmesartan medoksomil/Amlodipin ve lityumun eşzamanlı kullanımıgerekliyse serum lityum seviyelerinin dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ içeren non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak uygulandığında antihipertansif etkide azalma gerçekleşebilir. Ayrıca anjiyotensin II reseptör antagonistlerive NSAİİ'lerin eş zamanlı kullanımı renal fonksiyonun kötüleşme riskini arttırabilir veserum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir. Bu nedenle böyle bir eş zamanlı tedavininbaşlangıcında renal fonksiyonun izlenmesi ve bunun yanında hastanın yeterli hidrasyonuönerilir.

8/31

Ek bilgi

Antasid (alüminyum magnezyum hidroksit) ile tedavi sonrası, olmesartanın biyoyararlanımında düşük miktarda azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomil, varfarinin farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde

in vitro

ortamda klinik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermemiştir. Sıçansitokrom P450 aktiviteleri üzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşükdüzeyde olmuştur. Olmesartan ve yukarıdaki P450 enzimleri tarafından metabolize edilenilaçlar arasında, klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

Amlodipin ile bağlantılı etkileşimler:

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin, orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) ilebirlikte kullanımı, amlodipin maruziyetinde belirgin artışa neden olabilir. Bufarmakokinetik değişimlerin klinik yansımaları yaşlılarda daha belirgindir. Bu nedenleklinik izlem ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri bulunmamaktadır. Amlodipinin CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, hipericumperforatum) ile birlikte kullanılması, amlodipinin plazma konsantrasyonlarında düşmeyeneden olabilir. Birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

9/31

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımının artması sonucunda kan basıncı düşürücü etkileri artırabileceğindenönerilmemektedir.

Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulanmasından sonra hiperkalemi ile ilişkili olarak letal ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollapsgözlenmiştir. Hiperkalemi riskinden dolayı, malign hipertermiye duyarlı ve malignhipertermi tedavisi gören hastalarda amlodipin gibi kalsiyum kanal blokerlerininin birlikteuygulanmasından kaçınılmaktadır.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, etanol (alkol), varfarin veya siklosprorinin farmakokinetikleri üzerinde bir etki göstermediği görülmüştür.

Simvastatin: 10 mg amlodipin ile 80 mg simvastatinin çoklu dozlarının birlikte uygulanması, tek başına simvastatin ile karşılaştırıldığında simvastatine maruziyette

%

77artışla sonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatinin günlük kullanımı 20mg'ı geçmemelidir.

Amlodipinin laboratuvar parametreleri üzerinde bir etkisi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: ilk trimester C, ikinci ve üçüncü trimester D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

10/31Gebelik dönemi

Gebe hastalarda Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonunun kullanımı hakkında veri yoktur. Hayvan üreme toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Olmesartan medoksomil (ARPEDON'un etkin maddesi)

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; ancakriskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin riski ileilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfı için de benzer riskler ortayaçıkabilir. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğudüşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmışgüvenilirlik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısıkonduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır veeğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksi sitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatasıkemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden sonra gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason incelemeleri önerilir.Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyonaçısından yakından izlenmelidir (bölüm 4.3 ve 4.4'e bakınız).

11/31

Amlodipin (ARPEDON'un etkin maddesi)

Maruziyet bulunan sınırlı sayıdaki gebelikler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunugöstermemektedir. Ancak uzamış bir doğum riski olabilir.

Sonuç olarak Olmesartan medoksomil/Amlodipin gebeliğin ilk trimesteri süresince önerilmez ve gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterleri süresince kontrendikedir (bkz. bölüm4.3 ve 4.4). Gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

(bkz. bölüm 4.3)

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Amlodipinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir.Dihidropiridin tipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasındaolmesartan ve amlodipin kullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde Olmesartanmedoksomil/Amlodipin kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veyaprematüre bebeklerin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgilidaha iyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Kalsiyum kanal blokerleri ile tedavi olan bazı hastalarda spermatozoonların başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişimler bildirilmiştir. Amlodipinin fertilite üzerine potansiyeletkisi ile ilgili klinik veriler yeterli değildir. Sıçan üzerinde yürütülen bir çalışmada, erkekfertilitesi üzerine advers etkiler bulunmuştur (Bölüm 5.3'e bakınız).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Olmesartan medoksomil/Amlodipin araç veya makine kullanımı becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etki gösterebilir. Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyonbecerisini etkileyebilen baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik ortaya çıkabilir.Özellikle tedavinin başlangıcında dikkatli olunması önerilmektedir.

12/314.8. İstenmeyen etkiler

Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonunun tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik ödem (%11.3), baş ağrısı (%5.3) ve baş dönmesidir (%4.5).

Klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonunun kullanımı ile ilişkili advers reaksiyonlar veiçerdiği etkin maddeler olan olmesartan medoksomil ve amlodipinin bilinen güvenlilikprofillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

MedDRA Organ SistemSınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Olmesartan/Amlodipin kombinasyonu	Olmesartan	Amlodipin
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökositopeni			Çok seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyonlar / İlaca aşırı duyarlılık	Seyrek		Çok seyrek
	Anafilaktik reaksiyon		Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperglisemi			Çok seyrek
	Hiperkalemi	Yaygın olmayan	Seyrek
	Hipertrigliseridemi		Yaygın
	Hiperürisemi		Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyon			Seyrek
	Depresyon			Yaygın olmayan
	Uykusuzluk			Yaygın olmayan

13/31

	Huzursuzluk			Yaygın olmayan
	Libidoda düşme	Yaygın olmayan
	Ruh hali değişiklikleri(anksiyete de dahilolmak üzere)			Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Disguzi			Yaygın olmayan
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Hipertoni			Çok seyrek
	Hipoestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Letarji	Yaygın olmayan
	Parestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Periferik nöropati			Çok seyrek
	Postural baş dönmesi	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları			Yaygın olmayan
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop	Seyrek		Yaygın olmayan
	Tremor			Yaygın olmayan
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları(diplopi de dahilolmak üzere)			Yaygın olmayan
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektorisalevlenmeleri dedahil olmaküzere)
	Aritmi (bradikardi,			Çok seyrek

14/31

	vertriküler taşikardi ve atriyalfibrilasyon dahilolmak üzere)
	Miyokardiyal enfarktüs			Çok seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Taşikardi	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Seyrek		Yaygın
	Vaskülit			Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Bronşit		Yaygın
	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın	Çok seyrek
	Dispne	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın
	Barsak alışkanlıklarında değişiklik (diyareve konstipasyondahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
	Konstipasyon	Yaygın olmayan
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastroenterit		Yaygın
	Jinjival hiperplazi			Çok seyrek
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Çok seyrek

15/31

	Üst karın ağrısı	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Hepato-biliyer hastalıklar	Karaciğer enzimlerinde artma		Yaygın	Çok seyrek (genelliklekolestazlauyumlu)
	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık			Çok seyrek
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Alopesi			Yaygın olmayan
	Anjiyonörotik ödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eksantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfoliyatif dermatit			Çok seyrek
	Hiperhidroz			Yaygın olmayan
	Fotosensetivite			Çok seyrek
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek
	Deri döküntüleri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişimi			Yaygın olmayan
	Stevens-Johnson sendromu			Çok seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemikhastalıkları	Ayak bileklerinde şişme			Yaygın
	Artralji			Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan

16/31

	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Miyalji		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ekstremitelerde ağrı	Yaygın olmayan
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği		Seyrek
	Hematüri		Yaygın
	İdrar yapma sıklığında artış			Yaygın olmayan
	İşeme bozuklukları			Yaygın olmayan
	Noktüri			Yaygın olmayan
	Pollaküri	Yaygın olmayan
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın
Üreme sistemi ve meme bozuklukları	Erektil disfonksiyon / impotans	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Jinekomasti			Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Yüzde ödem	Seyrek	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Grip benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Kırgınlık		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ödem	Yaygın		Yaygın
	Ağrı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın	Yaygın
	Gode bırakan ödem	Yaygın

17/31

Araştırmalar	Kan kreatinin seviyesinde artma	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kan kreatin fosfokinazseviyesinde artma		Yaygın
	Kan potasyum seviyesinde azalma	Yaygın olmayan
	Kan üre seviyesinde artma		Yaygın
	Kan ürik asit seviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Gama glutamil transferazseviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında azalma			Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında artma			Yaygın olmayan

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla zamansal olarak ilişkili tekli rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda tekli ekstrapiramidal sendromvakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

18/314.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonunun aşırı dozda kullanımıyla ilgili deneyim yoktur. Olmesartan medoksomil aşırı dozunun en olası etkileri hipotansiyon vetaşikardidir; eğer parasempatik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir.Amlodipinin aşırı dozunun aşırı periferik vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon vemuhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku daiçeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemikhipotansiyon bildirilmiştir.

Tedavi:

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı deneklerde amlodipinin alımından hemen sonra veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömüruygulamasının amlodipin emilimini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil/Amlodipin kombinasyonunun aşırı dozuna bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi,ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarı kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışınadikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler sistem desteği gerektirir.

Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartanın diyaliz edilebilme durumu bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri

ATC kodu C09DB02.

19/31

Etki mekanizması

ARPEDON anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ve kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin besilat bileşiklerinin kombinasyonudur. Bu etkin maddelerinkombinasyonu, her bir bileşenin tek başına sahip olduğundan daha fazla düzeyde kanbasıncı düşüşü sağlayan aditif bir antihipertansif etkiye sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sekiz hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, faktöriyel tasarımlı, 1940 hastanın katıldığı bir çalışmada (%71 beyaz ırk ve %29 beyaz ırktan değil), olmesartan/amlodipin kombinasyon dozlarının hepsinde uygulanan kombinasyon tedavisi diyastolikve sistolik kan basınçlarında monoterapi bileşenlerine kıyasla anlamlı olarak daha fazladüşüş sağlamıştır. Sistolik/diyastolik kan basıncındaki ortalama değişim doza bağlıdır: -24/-14 mmHg (20/5 mg kombinasyonu), -25/ -16 mmHg (40/5 mg kombinasyonu) ve -30/-19 mmHg (40/10 mg kombinasyonu).

Olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg, oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kan basıncını olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg'dan 2.5/1.7 mmHg daha fazla düşürmüştür. Benzerşekilde olmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg oturur pozisyondaki sistolik/diyastolik kanbasıncını olmesartan/amlodipin 40 mg/5 mg'dan 4.7/3.5 mmHg daha fazla düşürmüştür.

Hedeflenen kan basıncına (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı olmesartan/amlodipin 20 mg/5 mg,40 mg/5 mg ve 40 mg/10 mg için sırasıyla %42.5, %51.0 ve %49.1 olmuştur.

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisinin çoğunluğu genellikle tedavinin ilk 2 haftasında elde edilmiştir.

İkinci bir çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışmada, 8 hafta süreyle 20 mg olmesartan medoksomil monoterapisi ile kan basıncı yeterli olarak kontrol altınaalınamamış beyaz ırktan hastalarda tedaviye amlodipin eklenmesinin etkinliğideğerlendirilmiştir.

20/31

Sadece 20 mg olmesartan medoksomil almaya devam eden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı, ilave 8 haftalık tedavi ile -10.6/ -7.8 mmHg düzeyinde azalmıştır. Sekiz haftaiçin 5 mg amlodipin eklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında 16.2/ 10.6 mmHgdüzeyinde bir azalma ile sonuçlanmıştır (p = 0.0006).

Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için < 140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı 20/5 mg kombinasyonu için %44.5iken 20 mg olmesartan medoksomil için %28.5'dir.

Ayrı bir çalışmada, 8 hafta süreyle 5 mg amlodipin monoterapisi ile kan basınçları yeterli olarak kontrol altına alınamayan beyaz ırktan hastalarda olmesartan medoksomilin çeşitlidozlarının tedaviye eklenmesi değerlendirilmiştir. Sadece 5 mg amlodipin almaya devameden hastalarda sistolik/diyastolik kan basıncı ilave bir 8 hafta sonrasında -9.9/-5.7 mmHgdüzeyinde azalmıştır. 20 mg olmesartan medoksomil eklenmesi sistolik/diyastolik kanbasıncında 15.3/ 9.3 mmHg düzeyinde azalma ve 40 mg olmesartan medoksomileklenmesi sistolik/diyastolik kan basıncında -16.7/ 9.5 mmHg düzeyinde azalma ilesonuçlanmıştır (p < 0.0001). Kan basıncı hedefine (diyabetik olmayan hastalar için <140/90 mmHg ve diyabetik hastalar için < 130/80 mmHg) ulaşan hastaların oranı tekbaşına amlodipin almaya devam eden grup için %29.9, olmesartan/amlodipin 20/5 mg için%53.5 ve olmesartan/amlodipin 40/5mg için %50.5'dir.

Kontrol altında olmayan hipertansif hastalarda orta dozda olmesartan/amlodipin kombinasyon tedavisi ile amlodipin veya olmesartanın en yüksek doza kadar artımı ileuygulanan monoterapisinin karşılaştırıldığı randomize veriler mevcut değildir.

Günde bir kez olmesartan/amlodipin kombinasyonunun kan basıncı düşürücü etkisinin, sistolik/diyastolik yanıt için %71 ila %82 çukur-tepe oranları ile, 24 saat doz aralığıboyunca devam ettiğini doğrulayan üç çalışma gerçekleştirilmiştir ve 24 saat etkinlikambulatuvar kan basıncı monitörizasyonu ile doğrulanmıştır.

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisi farklı yaş ve cinsiyetlerde ve diyabeti olan ve olmayan hastalarda benzerdir.

21/31

İki açık etiketli, randomize olmayan uzatma çalışmasında bir yılda hastaların %49-67'sinde olmesartan/amlodipin 40/5 mg kullammının devam eden etkinliğigösterilmiştir.

Olmesartan medoksomil (ARPEDON'un etkin maddesi)

ARPEDON'un olmesartan medoksomil bileşeni selektif bir anjiyotensin II tip 1 (ATı) reseptör antagonistidir. Olmesartan medoksomil hızla farmakolojik olarak aktif metabolitolan olmesartana dönüştürülür. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemininprimer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar.

Anjiyotensin II'nin etkileri vazokonstriksiyon, aldosteronun sentez ve sahnımmın uyarılması, kardiyak stimulasyon ve sodyumun renal reabsorbsiyonudur. Olmesartan,vasküler düz kas ve adrenal bezi içeren dokulardaki AT1 reseptörlerine anjiyotensin II'ninbağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcı etkilerini bloke eder.Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II'nin kaynağından veya sentez yolağından bağımsızdır.Olmesartan tarafından anjiyotensin II (AT₁) reseptörlerinin selektif antagonizması, plazmarenin seviyeleri ve anjiyotensin I ve II konsantrasyonlarında artışlar ve plazma aldosteronkonsantrasyonlarında bir miktar azalma ile sonuçlanır.

Hipertansiyonda olmesartan medoksomil arteriyel kan basıncında doza-bağımlı, uzun etkili bir azalmaya neden olur. İlk doz sonrasında hipotansiyon, uzun dönem tedavi sırasındataşiflaksi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon görüldüğüne dairkanıt bulunmamaktadır.

Hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanmasını takiben olmesartan medoksomil 24 saat doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlar.Aynı toplam günlük dozda günde bir kez doz uygulaması, kan basıncında günde iki kezdoz uygulaması gibi benzer azalmalar sağlamıştır.

Devamlı tedavi ile, tedavinin 2. haftasından sonra kan basıncını azaltıcı etkinin önemli bir kısmı görülmesine rağmen, maksimum azalmalara tedavinin başlangıcından 8 hafta sonraulaşılır.

22/31

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerine etkisi henüz bilinmemektedir.

Amlodipin (ARPEDON'un etkin maddesi)

ARPEDON'un amlodipin bileşeni, kalp ve düz kasa potansiyel-bağımlı L-tipi kanallar aracılığıyla kalsiyum iyonlarının hücre zarından içeriye akışını engelleyen bir kalsiyumkanal blokörüdür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridinolmayan bağlanma bölgelerine bağlandığını göstermektedir. Amlodipin vasküler düz kashücrelerine, kardiyak kas hücrelerine kıyasla daha fazla etki gösterdiği için nispetendamarlara selektiftir. Amlodipinin antihipertansif etkisi, periferik direncin ve dolayısıylakan basıncının azalmasına neden olan, arteriyel düz kas üzerindeki doğrudan bir gevşeticietkiden kaynaklanmaktadır.

Hipertansif hastalarda amlodipin arteriyel kan basıncında doz-bağımlı, uzun-süreli bir azalmaya neden olur. Uzun süreli tedavide ilk-doz hipotansiyonu ve taşiflaksi veyatedavinin ani kesilmesi sonrası rebound hipertansiyon kanıtı yoktur.

Hipertansiyonu olan hastalara terapötik dozların uygulamasını takiben amlodipin sırt üstü yatma, oturma ve ayakta durma pozisyonlarında kan basıncında etkili bir azalma sağlar.Amlodipinin kronik kullanımı kalp hızı ve plazma katekolamin düzeyinde anlamlıdeğişiklikler ile ilişkili değildir. Normal renal fonksiyonu olan hipertansif hastalardaamlodipinin terapötik dozları, renal vasküler direnci azaltır ve filtrasyon fraksiyonudeğişimine veya proteinüriye neden olmadan glomerüler filtrasyon hızını ve etkili renalplazma akımını arttırır.

Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılmış hemodinamik çalışmalar ve NYHA sınıfı II-IV kalp yetmezliği olan hastalarda egzersiz testlerine dayalı klinik çalışmalardaamlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyonu ve klinik bulgu ve semptomlar ileölçüldüğünde herhangi bir klinik gerilemeye yol açmadığı bulunmuştur.

NYHA sınıf III-IV kalp yetmezliği olan ve digoksin, diüretikler ve ADE inhibitörleri kullanan hastalarla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE) amlodipinin kalpyetmezliği hastalarında mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskini artırmadığıgösterilmiştir.

23/31

Altta yatan iskemik hastalıkla ilgili bir klinik semptomu veya objektif bulgusu olmayan ve sabit dozlarda ADE inhibitörleri, dijitaller ve diüretikler kullanan NYHA sınıf III-IV kalpyetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli plasebo kontrollü izlem çalışmasına(PRAISE-2), amlodipinin total veya kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisi olmadığıgösterilmiştir. Bu popülasyonda amlodipin, plaseboya kıyasla kalp yetmezliğininkötüleşmesi insidansında belirgin bir fark sergilemezken, artan pulmoner ödemraporlarıyla ilişkili bulunmuştur.

Kalp krizini önleme tedavisi çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek için Lipid Düşürücü ve Antihipertansif Tedavi Çalışması (ALLHAT) isimli randomize çift-kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaçtedavilerini karşılaştırmak amacıyla gerçekleştirilmiştir: hafif-orta hipertansiyonda tiaziddiüretik klortalidon 12.5-25 mg/gün'e karşı, birinci basamak tedavi olarak amlodipin 2.510 mg/gün (kalsiyum kanal bloken) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ACE inhibitörü).

55 yaş ve üstü toplam 33,357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl takip edilmiştir. Hastalar en az bir ilave kardiyovasküler kalp hastalığı (KKH) risk faktörünesahiptir bunlar arasında geçirilmiş miyokardiyal infarktüs veya inme (dahil edilmeden > 6ay önce) veya belgelenmiş diğer aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (KVH) (toplam

%

51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-K<35 mg/dL (%11.6), ekokardiyografi veyaelektrokardiyogram yoluyla tanısı konulmuş sol ventriküler hipertrofi (% 20.9), sigaratiryakiliği (% 21.9) yer almştır. Birincil sonlanım noktası ölümcül KKH veya ölümcülolmayan miyokardiyal infarktüsün bileşimidir. Amlodipin bazlı tedavi ve klortalidon bazlıtedavi arasında birincil sonlanım noktasında anlamlı bir farklılık yoktu. RR 0.98 95% Cl(0.90-1.07) p=0.65.

İkincil sonlanım noktaları arasında, kalp yetmezliği görülme sıklığı (karma kombine kardiyovasküler sonlanım noktasının bileşeni) klortalidon grubu ile karşılaştırıldığındaamlodipin grubunda belirgin derecede daha fazla olmuştur (% 7.7'ye karşı % 10.2, RR1.38, 95% Cl [ 1.25-1.52] p<0.001). Bununla birlikte, tüm nedenli ölümde amlodipin bazlıtedavi ve klortalidon bazlı tedavi arasında belirgin derecede farklılık bulunmamıştır (RR0.96 95% Cl [ 0.89-1.02] p=0.20).

24/315.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun oral alımını takiben olmesartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına sırasıyla 1.5-2 saat ve 6-8 saatte ulaşılır.Olmesartan/amlodipin kombinasyonunda iki etkin maddenin emiliminin hızı ve miktarı ikibileşiğin ayrı tabletler halinde alımını takiben emilimin hızı ve miktarlarına eşdeğerdir.Yiyecekler kombinasyondaki olmesartan ve amlodipinin biyoyararlanımını etkilemez.

Olmesartan medoksomil (ARPEDON'un etkin maddesi)

Emilim:

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Gastrointestinal sistemden emilimi sırasında barsak mukozasında ve portal kandaki esterazlar aracılığıyla hızlıca aktif metaboliti olanolmesartana çevrilir. Plazma veya dışkıda bozulmamış olmesartan medoksomil veyabozulmamış yan zincir medoksomil türevleri saptanmamıştır. Bir tablet formülasyonundanolmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6'dır.

Olmesartan medoksomilin oral doz alımından sonra yaklaşık 2 saat içerisinde olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) ulaşılır ve oral tek dozları yaklaşık 80mg'a kadar arttırma ile olmesartanın plazma konsantrasyonları lineere yakın olarak artar.

Yiyeceklerin olmesartanın biyoyararlanımı üzerine minimal etkisi olmuştur ve bu sebeple olmesartan medoksomil yiyeceklerle veya yiyecekler olmaksızın alınabilir.

Olmesartanın farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak cinsiyet-ilişkili farklılıklar gözlenmemiştir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinlerine yüksek derecede (%99.7) bağlanır. Ancak olmesartan ve beraberinde verilen diğer plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan etkin maddelerinarasında klinik olarak anlamlı protein bağlanma yer değişim etkileşim potansiyeli düşüktür(olmesartan medoksomil ve varfarin arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmamasıile doğrulandığı gibi). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması göz ardı edilebilir.İntravenöz uygulama sonrası ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 - 29 L).

25/31

Biyotransformasyon

:

Olmesartanın total plazma klerensi tipik olarak 1.3 L/s (CV, %19)'tir ve hepatik kan akımına kıyasla nispeten yavaştır (ca 90 L/s).

¹⁴C işaretli olmesartan medoksomilin tek bir oral dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin %10- %16'sı idrarla atılmıştır (büyük çoğunluk doz uygulamasının 24saat içerisinde) ve kalan geri kazanılan radyoaktivite dışkıyla atılmıştır. %25.6'nınsistemik biyoyararlanımına dayanarak, emilen olmesartanın hem renal atılım (yaklaşık%40) hem de hepatobiliyer atılım (yaklaşık %60) ile temizlendiği hesaplanabilir.Geri kazanılan tüm radyoaktivite olmesartan olarak saptanmıştır. Başka anlamlı metabolitsaptanmamıştır. Olmesartanın enterohepatik döngüsü minimaldir. Olmesartanın büyük biroranı biliyer yol ile atıldığından dolayı biliyer tıkanıklığı olan hastalarda kullanımkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Eliminasyon

:

Çoklu oral doz sonrası olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10 ve 15 saat arasındadır. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra erişilir ve tekrarlanan dozuygulamasının 14. gününden sonra ilave birikim gözlenmez. Renal klerens yaklaşık olarak0.5 - 0.7 L/s'dir ve dozdan bağımsızdır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak doğrusal bir şekilde artmaktadır.

Amlodipin (ARPEDON'un etkin maddesi)

Emilim:

Terapötik dozların oral uygulamasından sonra amlodipin yavaş olarak gastrointestinal sistemden emilir. Amlodipinin emilimi yiyeceklerle birlikte alınmasından etkilenmez.Değişmemiş bileşiğin mutlak biyoyararlanımı %64-%80 olarak tahmin edilmiştir.

Dağılım

:

Doruk plazma seviyelerine doz sonrası 6 ila 12 saatte erişilir. Dağılım hacmi yaklaşık 20 L/kg'dır. Amlodipinin pKa'sı 8.6'dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı in vitrokoşullarda yaklaşık olarak %98'dir.

26/31

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarı ömrü 35'den 50 saate değişir. Kararlı-durum plazma seviyelerine 7-8 ardışık günden sonra erişilir. Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerinemetabolize edilir.

Eliminasyon

:

Yaklaşık %10'u değişmemiş amlodipin formunda olmak üzere uygulanan dozun yaklaşık olarak %60'ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

:

Amlodipin, doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar (18 yaş altı)

:

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

:

Hipertansif hastalarda, daha genç yaş grubu ile karşılaştırıldığında, kararlı durumdaki olmesartan EAA yaşlı hastalarda (65 - 75 yaş) yaklaşık %35 ve çok yaşlı hastalarda (> 75yaş) yaklaşık % 44 artar (bkz. bölüm 4.2). Bu durum bu hasta grubunda en azından kısmenolmak üzere renal fonksiyonda ortalama bir azalmayla ilgili olabilir.

Ancak doz arttırırken dikkat edilmesi gerekse de yaşlı hastalar için önerilen doz rejimi aynıdır.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlı ve genç hastalar arasında benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi düşük olma eğilimindedir ve bu EAA veeliminasyon yarı ömrünün artmasına yol açar. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalardaEAA ve eliminasyon yarı ömrü bu yaş grubunda beklendiği gibi artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

27/31

Böbrek yetmezliği:

Renal bozukluğu olan hastalarda kararlı durumdaki olmesartan EAA, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %62,%82 ve %179 artmıştır. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Amlodipin büyük ölçüde inaktif metabolitlerine metabolize edilir. Maddenin %10'u değişmemiş olarak idrarla atılır. Amlodipinin plazma konsantrasyonlarındaki değişimlerrenal yetmezliğin derecesi ile ilişkili değildir. Bu hastalarda amlodipin normal dozdauygulanabilir. Amlodipin diyalize edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Tek oral uygulama sonrası olmesartan EAA değerleri, karşılık olan eşleştirilmiş sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olanhastalarda sırasıyla %6 ve %65 daha yüksekti. Doz uygulaması sonrası 2. saatteolmesartanın bağlı olmayan kısmı, sağlıklı deneklerde, hafif derecede hepatik bozukluğuolan hastalarda ve orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %0.26, %0.34ve %0.41 oranlarındaydı. Tekrarlanmış doz uygulamasını takiben orta derecede hepatikbozukluğu olan hastalarda ortalama EAA eşleştirilmiş sağlıklı kontrollerden yine yaklaşık%65 oranında daha yüksekti. Olmesartan ortalama Cmax değerleri hepatik bozukluğuolanlarda ve sağlıklı deneklerde benzerdi. Olmesartan medoksomil şiddetli hepatikbozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Bozulmuş hepatik fonksiyonu olan hastalarda amlodipin klerensinin azalması ve yarı ömrün uzaması EAA'de yaklaşık %40-%60'lık bir artış ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.2ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Her maddenin klinik dışı toksisite profiline dayanarak kombinasyon için herhangi bir şiddetlenen toksisite beklenmemektedir. Çünkü her maddenin farklı hedefleri vardır(örneğin olmesartan medoksomil için böbrekler, amlodipin için kalp).

Olmesartan medoksomil/ amlodipin'in kombinasyon olarak sıçanlarda ağızdan üç ay boyunca verildiği tekrarlı doz çalışmasında şu değişimler gözlenmiştir: kırmızı kan hücresisayımı ile ilgili parametrelerde azalmalar ve böbrek değişimleri, bu iki değişim için de

28/31

olmesartan medoksomil bileşeni ile tetiklenebilir; bağırsaklarda (ileum ve kalın bağırsakda yaygın mukozal kalınlaşma ve luminal dilatasyon), adrenal bezlerde değişiklikler(glomerular kortikal hücrelerde hipertrofı ve fasikuler kortikal hücrelerde vakuolasyon),amlodipin bileşeni ile tetiklenebilen meme bezi kanallarında hipertrofı.

Bu değişimler bireysel ajanların daha önceden belirtilmiş olan ve mevcut durumdaki toksisitesi ile veya yeni oluşmuş toksisite ile büyümemiştir. Toksikolojik açıdan sinerjiketkiler gözlenmemiştir.

Olmesartan medoksomil (ARPEDON'un etkin maddesi)

Sıçanlar ve köpeklerde yürütülen kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil diğer ATı reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: artmışkan üre (BUN) ve kreatinin düzeyi; kalp ağırlığında azalma; kırmızı hücreparametrelerinde azalma (eritrositler, hemoglobin, hematokrit); renal hasarın histolojikendikasyonları (renal epitelin rejeneratif lezyonları, bazal membranın kalınlaşması,tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu buadvers etkiler ayrıca diğer AT₁ reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerindeyapılan klinik öncesi çalışmalarda da gerçekleşmiştir ve sodyum klorürün eşzamanlı olarakoral yolla uygulanması ile azaltılabilir. Her iki türde artmış plazma renin aktivitesi veböbreğin juksta glomerüler hücrelerinin hipertrofi/hiperplazisi gözlenmiştir. ADEinhibitörleri sınıfının ve diğer AT₁ reseptör antagonistlerinin tipik bir etkisi olan budeğişiklikler klinik açıdan anlamlı görünmemektedir.

Diğer AT₁ reseptör antagonistlerinde olduğu gibi olmesartan medoksomilin

in vitroinvivo

olarak ilişkili bir etkisi gözlenmemiştir. Detaylı genotoksisite deneme programındangelen toplam veri olmesartan'ın klinik kullanımdaki durumlar altında genotoksik etkilersağlamasının ihtimalinin bulunmadığını ortaya koymuştur.

Sıçanlarda yapılan iki yıllık bir çalışmada ve transgenik farelerin kullanıldığı altı aylık iki karsinojenik etki çalışmasında, olmesartan medoksomilin karsinojenik olmadığıgösterilmiştir.

29/31

Sıçanlardaki üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil fertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etki kanıtı bulunmamıştır. Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleriyleortak olarak olmesartan medoksomile maruziyet sonrası döllerin sağkalımı azalmıştır vegeç gebelik ve laktasyonda dişilerin maruziyeti sonrası böbreklerin pelvik dilatasyonugörülmüştür. Diğer antihipertansifler ile ortak olarak olmesartan medoksomilin gebetavşanlara, gebe sıçanlara kıyasla, daha toksik olduğu gösterilmiştir ancak fetotoksik biretkinin göstergesi yoktur.

Amlodipin (ARPEDON'un etkin maddesi)

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre klinik öncesi veriler insanlar için özelbir tehlike ortaya koymamıştır. Sıçanlarda üreme ile ilgili hayvan çalışmalarında, yüksekdozlarda gecikmiş doğum, zor doğum ve bozulmuş fetal ve yavru sağkalımı görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Eritritol (E968)

Krospovidon CL Mikrokristalin selülozPolivinilpirolidon 30Sodyum nişasta glikolatKolloidal silikon dioksitSodyum stearil fumaratEtanol (%96)

Polivinil alkol Talk

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol / PEG Metakrilik asit kopolimerSodyum bikarbonatSarı demir oksit (E172)

FD&C Mavi#2 / İndigo Carmine Aluminyum Lake (E132)

30/316.2.