Delotran 6.25 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DELOTRAN 6.25 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Karvedilol

Yardımcı maddeler:

Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon

Karvedilol, esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla (kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler; özellikle tiyazid diüretiklerle) birliktekullanılabilir.

Koroner kalp hastalığı

Stabil anjinanın profilaktik tedavisi için kullanılır.

Kronik kalp yetmezliği

Karvedilol, stabil, hafif, orta ve ağır kronik kalp yetmezliği tedavisinde endikedir. Genellikle Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri, diüretikler ve opsiyonel olarak dijitallerle(standart tedavi) birlikte kullanılır

1 / 18

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Karvedilol tedavisi uzun süreli bir terapidir.

Tedavi birdenbire kesilmemeli ve kesileceği zaman da haftalar içinde gittikçe azaltılarak kesilmelidir. Bu durum özellikle aynı zamanda koroner arter hastalığı olan hastalar içinönemlidir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Esansiyel hipertansiyon:

Tedavinin başlangıcında ilk 2 gün için önerilen doz günde bir kez 12.5 mg'dır. Bundan sonrası için önerilen doz günde bir kez 25 mg'dır. Gerekirse doz, en az 2 haftalık aralıklarla artırılarakgünde bir kez ya da ikiye bölünerek günlük maksimum doz olan 50 mg'a çıkarılabilir.

Koroner kalp hastalığı:

Tedavinin başlangıcında ilk 2 gün için önerilen doz günde iki kez 12.5 mg'dır. Bundan sonrası için önerilen doz günde iki kez 25 mg'dır. Gerekirse doz, en az 2 haftalık aralıklarla artırılarakgünlük maksimum doz olan 100 mg'a çıkarılabilir (günde iki kez).

Semptomatik, stabil, kronik kalp yetmezliği:

Dozaj kişiye göre ayarlanmalı ve dozun artırılması sırasında bir doktor tarafından yakından izlenmelidir. Dijital, diüretik ve Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri kullananhastalarda karvedilol tedavisine başlamadan önce bu ilaçların dozları stabilize edilmelidir.

Tedavi başlangıcında önerilen doz, 2 hafta boyunca günde iki kez 3.125 mg'dır. Bu doz tolere ediliyorsa doz, en az iki haftalık aralıklarla önce günde iki kez 6.25 mg, sonra günde iki kez 12.5mg ve sonra da günde iki kez 25 mg'a çıkarılabilir. Doz hastanın tolere edebildiği en yüksekdüzeye kadar artırılmalıdır.

Hafif, orta ya da ağır kronik kalp yetmezliği olan 85 kilogramın altındaki hastalarda önerilen maksimum doz günde iki kez 25 mg'dır. Hafif ya da orta şiddette kalp yetmezliği olan 85kilogramın üzerindeki hastalarda önerilen maksimum doz ise günde iki kez 50 mg'dır.

Her doz artırımından önce hasta, ağırlaşan kalp yetmezliği ya da vazodilatasyon semptomları açısından bir doktor tarafından değerlendirilmelidir. Kalp yetmezliğinde geçici kötüleşme veyasıvı retansiyonu diüretik dozu artırılarak tedavi edilmelidir; nadiren karvedilolün dozunuazaltmak ya da geçici olarak karvedilol tedavisini durdurmak gerekebilir. Karvedilol tedavisinebir haftadan uzun bir süre ara verilmişse, tedaviye günde iki kez daha düşük dozla başlanması ve

2 / 18

yukarıda belirtilen doz artırımının uygulanması önerilir. Karvedilol tedavisine iki haftadan uzun bir süre ara verilmişse, tedaviye günde iki kez 3.125 mg ile başlanması ve yukarıda belirtilen dozartırımının uygulanması önerilir.

Vazodilatasyon semptomlarının tedavisinde başlangıç olarak diüretiklerin dozu azaltılmalıdır. Semptomlar devam ederse, ADE inhibitörü (eğer kullanılıyorsa) dozu düşürülebilir, bunundevamında da gerekirse karvedilol dozu azaltılabilir. Bu şartlar altında, ağırlaşan kalp yetmezliğiya da vazodilatasyon semptomları stabilize oluncaya kadar karvedilol dozu artırılmamalıdır.

Uygulama şekli:

Tablet su ile alınmalıdır. Kronik kalp yetmezliği hastalarında DELOTRAN yiyecekle birlikte verilmelidir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek disfonksiyonu (böbrek yetmezliği dahil) olan hastalarla ilgili mevcut farmakokinetik verilere göre, orta ve ağır şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda karvediloldoz şemasında değişiklik önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karvedilol karaciğer disfonksiyonu klinik olarak belirgin olan hastalarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Semptomatik kronik kalp yetmezliği: özel kulanım gerektirmez.

Hipertansiyon: Başlangıç dozu olarak günlük 12.5 mg önerilir. Bu bazı olgularda tatminkar kontrol sağlar. Yanıt yetersiz olduğunda, doz günde bir kez ya da bölünmüş dozlarda günlük enfazla 50 mg.'a çıkarılabilir.

Anjina: Önerilen en yüksek günlük doz bölünmüş olarak verilen 50mg'dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Karvedilol aşağıdaki hastalarda kullanılmamalıdır:

- Karvedilol veya ilacın içerdiği diğer yardımcı bileşenlere aşırı duyarlılık

- Stabil olmayan/dekompanse kalp yetmezliği

3 / 18

- Klinik olarak belirgin karaciğer disfonksiyonu,

- Önemli ölçüde sıvı tutulumu olan hastalar

Diğer b-blokörlerle olduğu gibi, karvedilol şu hastalarda kullanılmamalıdır:

- 2. ve 3. derece AV bloğu (kalıcı pacemaker yerleştirilmediyse)

- Ağır bradikardi (<50 atım/dakika),

- Hasta sinüs sendromu (sino-atriyal blok dahil)

- Ağır hipotansiyon (sistolik kan basıncı <85 mmHg),

- Kardiyojenik şok,

- Bronkospazm ya da astım öyküsü olan hastalar

- Metabolik asidoz

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kronik konjestif kalp yetmezliği:

Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, karvedilolün doz artırımı sırasında kalp yetmezliğinde kötüleşme ya da sıvı retansiyonu görülebilir. Bu durumda,diüretikler artırılmalı, klinik denge oluşuncaya kadar karvedilol dozu artırılmamalıdır. Bazenkarvedilol dozunu azaltmak ya da nadir olarak ilacın kullanımını geçici olarak durdurmak dagerekebilir. Bu tür dönemler, karvedilolün sonradan başarıyla uygulanmasını engellemez. Her ikiilacın da AV iletiyi yavaşlatması nedeniyle, karvedilol dijital glikozidleri ile kombine olarakkullanıldığında dikkat edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliğinde böbrek fonksiyonu:

Konjestif kalp yetmezliği ile birlikte düşük kan basıncı (sistolik KB <100 mm Hg), iskemik kalp hastalığı ve yaygın damar hastalığı ve/veya alttayatan böbrek yetmezliği olan hastalarda karvedilol tedavisiyle renal fonksiyonlarda geri dönüşlükötüleşme saptanmıştır. Bu risk faktörlerini taşıyan konjestif kalp yetmezliği hastalarında, dozunarttırılması sırasında böbrek fonksiyonları izlenmeli ve böbrek yetmezliğinin kötüleşmesidurumunda doz azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir.

Kronik obstruktif akciğer hastalığı:

Bronkospazm gözlenen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) bulunan ve oral ya da inhalasyon yolu ile ilaç almayan hastalarda karvedilol ancakpotansiyel yarar potansiyel riskten daha fazlaysa kullanılmalıdır. Bronkospazm eğilimi olanhastalarda, solunum yolundaki olası bir direnç artışı nedeniyle solunum distresi gözlenebilir.Karvedilole başlangıç aşamasında ve doz artırımı sırasında hastalar yakından izlenmeli ve tedavisırasında bronkospazm görülürse karvedilol dozu azaltılmalıdır.

Diyabet:

Akut hipogliseminin erken belirti ve semptomlarının maskelenebilmesi ya da azalabilmesi nedeniyle diabetes mellitus hastalarında karvedilol kullanımında dikkatliolunmalıdır. Kronik kalp yetmezliği bulunan diyabetli hastalarda, karvedilol kullanımı kan

4 / 18

glukozunun kontrolünü güçleştirebilir. İlacın b-blokör özellikleri nedeniyle latent diabetes mellitus belirginleşebilir, belirgin diyabet kötüleşebilir ve kan glukoz regülasyonu bozulabilir.

Periferik damar hastalığı:

b-blokörler arteriyel yetmezlik semptomlarını hızlandırabileceği ya daşiddetlendirebileceğinden, periferik damar hastalığı olanlarda karvedilol dikkatli kullanılmalıdır.

Raynaud fenomeni:

Periferik dolaşımbozukluğu olan hastalarda semptomlar

şiddetlenebileceğinden karvedilol dikkatli kulanılmalıdır.

Tirotoksikoz:

b-blokör özelliği olan diğer ajanlarda olduğu gibi karvedilol de tirotoksikoz semptomlarını gizleyebilir.

Anestezi ve genel cerrahi:

Genel cerrahi uygulanan hastalarda, karvedilol ve anestezik ilaçların sinerjistik negatif inotropik etkileri nedeniyle dikkatli olunmalıdır.

Bradikardi:

Karvedilol bradikardiye neden olabilir. Nabız dakikada 55 atımın altına düşerse karvedilol dozu azaltılmalıdır.

Aşırı duyarlılık:

b-blokörlerin alerjenlere duyarlılığı ve anafilaktik reaksiyonların derecesini artırabilmesi nedeniyle ciddi aşırı-duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan ve desensitizasyon(duyarsızlaştırma) tedavisi uygulanan hastalarda karvedilol dikkatle kullanılmalıdır.

Psoriazis:

b-blokörle tedaviye bağlı psoriazis öyküsü olan hastalarda karvedilol ancak yarar-risk tablosu dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte kullanım:

Verapamil ya da diltiazem türü kalsiyum kanal blokörleriyle veya diğer antiaritmik ilaçlarla birlikte karvedilol tedavisi uygulanan hastalarda,EKG ve kan basıncının dikkatle izlenmesi gerekir.

Feokromositoma:Prinzmetal varyant anjina:Kontakt lens:Kesilme sendromu:Ciddi deri reaksiyonları (SCARs):

Karvedilol kullanımına bağlı çok seyrek olarak StevenJohnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi ciddi deri reaksiyonları rapor

5 / 18

edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Karvedilol tedavisine bağlı olduğu düşünülen ciddi deri reaksiyonu görülen hastalarda karvedilol kullanımı derhal kesilmelidir.

Semptomatik hipotansiyon ve senkop görülebilir.

DELOTRAN'ın içeriğinde laktoz vardır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

İçeriğinde sukroz vardır. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşmeler:

Karvedilol, P-glikoproteinin substratı olmanın yanı sıra aynı zamanda inhibitörüdür. Bu nedenle, P-glikoprotein ile taşınan ilaçların biyoyararlanımı, birlikte alınan karvedilol ile artabilir. Bunaek olarak, karvedilolün biyoyararlanımı, P-glikoproteinin indükleyicileri veya inhibitörleri iledeğiştirilebilir.

CYP2D6 ve CYP2C9 inhibitörlerinin yanı sıra indükleyicileri de sistemik ve/veya presistemik karvedilol metabolizmasını stereoseçici olarak değiştirebilir ve bu da R ve S-karvedilolün artmışveya azalmış plazma konsantrasyonlarına yol açar. Hastalarda veya sağlıklı deneklerdegözlemlenen bazı örnekler aşağıda liste halinde verilmiştir ancak liste ayrıntılı değildir.

Digoksin: Digoksin ve karvedilolün birlikte uygulanmasında digoksinin konsantrasyonları %15 kadar artar. Hem karvedilol hem de kalp glikozidleri AV iletimini yavaşlatır. Karvedilolebaşlandığında, doz ayarlandığında ya da tedavi kesildiğinde digoksin düzeylerinin daha dikkatleizlenmesi önerilir.

İnsülin ve oral hipoglisemik ilaçlar: b- blokör etkili ilaçlar insülin ve oral hipoglisemiklerin kan şekerini düşürücü etkisini artırabilirler. Hipoglisemi belirtileri maskelenebilir veya azalabilir(özellikle taşikardi). Bu nedenle insülin ya da oral hipoglisemik kullanan hastaların kanglukozunun düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Karaciğer metabolizması indükleyici ve inhibitörleri (CYP2D6 ve CYP2C9): Rifampisin karvedilol plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %70 azaltır. Simetidin EAA'ı yaklaşık % 30artırır fakat maksimum konsantrasyon (Cmaks) 'da değişikliğe yol açmaz.

6 / 18

Rifampisin gibi karma fonksiyonlu oksidaz indükleyici alan hastalarda karvedilolün serum düzeyleri azalabileceğinden ve simetidin gibi karma fonksiyonlu inhibitörleri alanların serumdüzeyleri artabileceğinden bu hastalar dikkatle izlenmelidir.

Simetidinin karvedilol düzeyleri üzerindeki etkisi düşük olduğundan herhangi bir klinik etkileşme olasılığı minimumdur.

Katekolamin-deplesyonuna neden olan ilaçlar: b-blokör özellikleri olan ilaçlarla birlikte katekolamin deplesyonuna neden olan bir ilaç (ör. rezerpin ve/veya monoamin oksidazinhibitörleri) alan hastalar hipotansiyon ve/veya şiddetli bradikardi belirtileri açısından yakındanizlenmelidir.

Siklosporin: Kronik vasküler rejeksiyon görülen 21 böbrek transplant hastası üzerinde karvedilol tedavisi sonrası ortalama siklosporin konsantrasyonlarında hafif artışlar gözlenmiştir. Hastalarınyaklaşık %30'unda, siklosporin konsantrasyonlarını terapötik aralıkta tutmak amacıylasiklosporin dozunun azaltılması gerekirken diğer hastalarda herhangi bir ayarlamagerekmemi ştir. Ortalamada, bu hastalarda siklosporinin dozu yaklaşık %20 azaltılmıştır. Gerekendoz ayarlamasının kişiden kişiye geniş ölçüde değişkenlik göstermesi nedeniyle, siklosporinkonsantrasyonlarının karvedilol tedavisine başlanmasından sonra yakından izlenmesi vesiklosporin dozunun uygun şekilde ayarlanması önerilir.

Verapamil, diltiazem ve diğer antiaritmikler: Karvedilolle kombinasyon halinde AV iletim bozuklukları riskini artırabilirler (Bkz. Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler).Fluoksetin: Kalp yetmezliği olan 10 hastada gerçekleştirilen randomize, çapraz geçişli çalışmada,güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetinin birlikte uygulanması, ortalama R(+) enantiomerAUC'sinde %77 artış ile karvedilol metabolizmasının stereoseçici inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.Ancak, tedavi edilen gruplar arasında advers etkiler, kan basıncı veya kalp atım hızı açısındanhiçbir fark gözlenmemiştir.

Farmakodinamik etkileşmeler:

Klonidin: Klonidinin b-blokör ilaçlarla birlikte uygulanması kan basıncını ve kalp atım hızını düşürücü etkilerini potansiyalize edebilir. Klonidinin b-blokör ilaçlarla birlikte uygulandığıtedavi sonlandırılmak istendiğinde, b-blokör ajan önce kesilmelidir. Klonidin tedavisi birkaç günsonra doz kademeli olarak düşürülerek kesilebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri: (Bkz. Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler) Karvedilol ve diltiazem birlikte oral yolla uygulandığında izole olgularda ileti bozukluğu (nadirenhemodinamik denge bozukluğu ile birlikte) gözlenmiştir. b-blokör aktivitesi olan diğer ilaçlarda

7 / 18

olduğu gibi, verapamil ya da diltiazem türü kalsiyum kanal blokörleri oral yoldan karvedilolle birlikte uygulandığında, EKG ve kan basıncı dikkatle izlenmelidir.

b-blokör aktivitesi olan diğer ajanlarda olduğu gibi karvedilol, birlikte uygulanan antihipertansif etkili (örn.a1 reseptör antagonistleri), ya da advers etki profilinin bir parçası da hipotansiyonolan ilaçların etkisini güçlendirebilir.

Anestezi sırasında karvedilol ve anestezik ilaçların sinerjistik negatif inotropik ve hipotansif etkilerine çok dikkat edilmesi gerekir.

NSAİ ilaçlar: Steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar ile eş zamanlı kullanımı, kan basıncında artışa neden olabilir ve kan basıncı kontrolünü azaltabilir.

Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir. 2. ve 3. trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Karvedilolun çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlardaki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Karvedilolun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum ve postnatal gelişim üzerindeki etkisi açısından yetersizdir (bkz bölüm 5.3). İnsandaki potansiyel risk bilinmemektedir.

Beta blokörler, plasental perfüzyonu azaltır; bu da, rahim içi fetüs ölümü ve immatür ve prematüre doğumlara neden olabilir. Buna ek olarak, fetüste ve yeni doğanda advers etkiler(özellikle hipoglisemi ve bradikardi) görülebilir. Doğum sonrası dönemde, kardiyak ve pulmonerkomplikasyonlarda risk artışı olabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, karvedilol ileteratojenisite oluşumuna dair sübstantif kanıt sunmamıştır.

8 / 18

DELOTRAN gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır (beklenen yararlar potansiyel risklerden fazla ise).

Laktasyon dönemi

Karvedilolun insanda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları karvedilol ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Emzirmenin ya da DELOTRAN tedavisinin kesilipkesilmeyeceği kararı, emzirmenin çocuk için yararı ile DELOTRAN tedavisinin kadın için yararıdikkate alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği (Fertilite)

Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Karvedilolün hastaların araç ya da makine kullanma becerisi üzerine etkisi konusunda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Kişiden kişiye değişiklik gösteren reaksiyonlar (baş dönmesi, yorgunluk)nedeniyle araç ve makine kullanma ya da yardımsız çalışma yeteneği bozulabilir. Bu durumözellikle tedavinin başlangıcı, doz artımı sonrası, ilaç değişimi ve birlikte alkol kullanıldığızamanlar için geçerlidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Bronşit, pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, üriner sistem enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi Seyrek: TrombositopeniÇok seyrek: Lökopeni

9 / 18

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Hipersensitivite (alerjik reaksiyon)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Kilo artışı, hiperkolesterolemi, önceden diyabeti olan hastalarda bozulmuş kan glikoz kontrolü (hiperglisemi, hipoglisemi)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, depresif duygudurum
Yaygın olmayan: Uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Presenkop, senkop, parestezi

Göz bozuklukları

Yaygın: Görme bozuklukları, göz salgısında azalma (göz kuruması), göz iritasyonu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Kardiyak yetmezlik

Yaygın: Bradikardi, ödem (generalize, periferal, bağımlı ve genital ödem, bacaklarda ödem dahil), hipervolemi, aşırı sıvı yüklenmesi

Yaygın olmayan: Atriyo-ventriküler blok (AV blok), anjina pektoris

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon, periferal dolaşım bozuklukları (soğuk ekstremiteler, periferik damar hastalığı, aralıklı topallama alevlenmesi ve Reynaud fenomeni)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, pulmoner ödem, predispoze hastalarda astım Seyrek: Nazal konjesyon, hırıltı ve grip benzeri semptomlar

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

10 / 18

Yaygın olmayan: Konstipasyon Seyrek: Ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Alanin aminotransferaz (ALT), Aspartat aminotransferaz (AST) ve gama glutamiltransferaz (GGT) değerlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri reaksiyonları (alerjik ekzantem, dermatit, terlemenin artması, ürtiker, kaşıntı, psoriatik ve liken-planus benzeri deri lezyonları) alopesi

Çok seyrek: Steven Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi ciddi deri reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.4. Önemli kullanım uyarıları ve önlemleri)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek yetmezliği ve yaygın damar hastalığı ve / veya altta yatan böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyon bozuklukları, işeme bozuklukları

Çok seyrek: Kadınlarda idrar tutamama

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni (yorgunluk)

Yaygın: Ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 35 99)

11 / 18

4.9. Doz aımı ve tedavisi

İntoksikasyon semptomları

Doz aşımı durumunda ağır hipotansiyon, bradikardi, kalp yetmezliği, kardiyojenik şok ve kalp durması görülebilir. Ayrıca solunum problemleri, bronkospazm, kusma, bilinç bozukluğu vejeneralize nöbetler de görülebilir.

İntoksikasyon tedavisi: Genel prosedürlerin yanı sıra, gerekirse yoğun bakım şartlarında, yaşamsal parametreler izlenmeli ve düzeltilmelidir. Aşağıdaki destekleyici tedaviler deuygulanabilir:

Hasta yatar pozisyonda olmalıdır.

Atropin: 0.5-2 mg i.v. (aşırı bradikardi için)

Glukagon: başlangıçta 1-10 mg i.v., sonra uzun süreli infüzyon olarak 2-5 mg/saat (kardiyovasküler fonksiyonu desteklemek amacıyla).

Vücut ağırlığına ve etkilerine bağlı olarak kullanılabilecek sempatomimetikler: dobutamin, izoprenalin, orsiprenalin ya da adrenalin. Pozitif inotropik etki gerekiyorsa, milrinon gibifosfodiesteraz inhibitörleri kullanılması düşünülmelidir.

İntoksikasyon profilinde periferik vazodilatasyon öne çıkıyorsa, dolaşım koşulları sürekli izlenerek norfenefrin ya da noradrenalin verilebilir.

İlaca dirençli bradikardi durumunda ''pacemaker'' uygulanmalıdır.

Bronkospazm tedavisi: Bronkospazm durumunda, b-sempatomimetikler (aerosol veya i.v.) ya da aminofilin i.v. verilmelidir.

Nöbet tedavisi: Nöbetlerde, diazepam ya da klonazepamın yavaş i.v. enjeksiyonu önerilir.

Önemli Not:

Şok semptomları görülen ağır intoksikasyonda, yeterince uzun bir süre destekleyici tedaviye devam edilmelidir, çünkü karvedilolün eliminasyon yarı-ömrünün uzaması ve daha derinkompartmanlardan yeniden dağılımı beklenebilir. Destekleyici/andidot tedavisinin süresi aşırıdozun şiddetine bağlıdır. Hastanın durumu stabilize olana kadar destekleyici tedavisürdürülmelidir.

12 / 18

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: a ve b adrenerjik reseptör blokörü ATC kodu: C07AG02

Karvedilol, a1, b1 ve b2 adrenerjik reseptör blokajı özelliği olan bir adrenerjik reseptör blokörüdür. Karvedilolün organ koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir. Karvedilol etkili birantioksidandır ve reaktif oksijen radikallerini ortadan kaldırır. Karvedilol rasemiktir ve hemR(+), hem S(-) izomerlerinin a1 adrenerjik reseptör blokajı ve antioksidan özellikleri vardır.Karvedilolün insan damar düz kas hücreleri üzerine antiproliferatif etkisi vardır.

Yürütülen klinik çalışmalarda kronik karvedilol tedavisi süresince oksidatif streste çeşitli parametreler ölçülerek bir azalma olduğu gösterilmiştir.

b-adrenerjik reseptör blokaj özelliği, b1 ve b2 adrenoseptörleri için non-selektif olup karvedilolün S(-) enantiomeriyle ilişkilidir. Karvedilolün intrinsik sempatomimetik aktivitesiyoktur ve propranolol gibi membranı stabilize edici özelliklere sahiptir. Karvedilol, reninsalıverilmesini azaltan b-blokör etkisiyle renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılar;dolayısıyla sıvı retansiyonu nadir görülür.

Karvedilol, selektif a1 blokajı etkisine bağlı olarak periferik damar direncini azaltır.

Karvedilol bir a1 adrenoreseptör agonisti olan fenilefrinin neden olduğu kan basıncındaki artışı azaltırken anjiyotensin II'nin neden olduğu artışı azaltmaz.

Karvedilolün lipid profili üzerine olumsuz etkisi yoktur.Yüksek yoğunluklu lipoproteinlerle düşük yoğunluklu lipoproteinler arasındaki oran (HDL/LDL) korunur.

Etkinlik

Klinik çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre:

Hipertansiyon

Karvedilol hipertansif hastalarda b-blokör etkisi ile birlikte a1 aracılığıyla gerçekleşen vazodilatör etkisiyle kan basıncını düşürür. b-blokör ajanlarla gözlendiği gibi, kan basıncındasağlanan düşüşe, birlikte gözlenen total periferik direnç artışı eşlik etmez. Kalp hızı hafifçedüşer. Hipertansiyon hastalarında renal kan akımı ve renal fonksiyon korunur. Karvedilolün atımhacmini koruduğu ve total periferik direnci azalttığı gösterilmiştir. Böbrek, iskelet kası, önkol,bacak, deri, beyin veya karotid arterler dahil olmak üzere belirli organ ve damar yataklarına gelenkan miktarı karvedilol tarafından olumsuz etkilenmez. Ekstremitelerde soğukluk ve fiziksel

13 / 18

aktivite sırasında erken yorgunluk görülme sıklığı azalmıştır. Karvedilolün hipertansiyon üzerindeki uzun süreli etkisi çift kör kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.

Koroner Kalp Hastalığı

Koroner kalp hastalığı olanlarda karvedilol, uzun süreli tedavi boyunca kalıcı anti-iskemik (total egzersiz zamanında, 1 mm ST segment depresyonuna kadar olan sürede ve anjinaya kadar olansürede iyileşme) ve anti-anjinal etkiler göstermiştir. Akut hemodinamik çalışmalar karvedilolünanlamlı ölçüde miyokard oksijen ihtiyacını ve sempatik aşırı aktiviteyi azalttığını göstermiştir.Ayrıca karvedilol miyokard ön yük (pulmoner arter basıncı ve pulmoner kapiller wedge basıncı)ve ard yükü (total periferik direnç) azaltır.

Kronik Kalp Yetmezliği

Karvedilol tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve kardiovasküler nedenli hastane tedavisi ihtiyacını anlamlı oranda azaltır. Karvedilol ayrıca ejeksiyon fraksiyonunu artırır. İskemik ya da iskemikkökenli olmayan kronik kalp yetmezliği hastalarının semptomlarını iyileştirir. Karvedilolün buetkisi doza bağımlıdır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrasında, karvedilol hızla emilir. Sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılır. İnsanlarda karvedilolün mutlak biyoyararlanımıyaklaşık %25'tir.

Dağılım:

Karvedilol yüksek oranda lipofilik bir bileşiktir; yaklaşık %98-99'u plazma proteinlerine bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık 2 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Karvedilolün büyük kısmı, esas olarak safrayla elimine edilen çeşitli metabolitlere dönüşür. Oral uygulamadan sonra ilk-geçiş etkisi ortalama %60-75 civarındadır. Karvedilol büyük ölçüdekaraciğerde metabolize olur ve temel reaksiyonlardan biri glukuronidasyondur. Fenol halkasınındemetilasyon ve hidroksilasyonu ile b-reseptör blokörü aktivitesine sahip 3 metabolit ortayaçıkar. Klinik öncesi çalışmalara göre, 4'-hidroksifenol metaboliti karvedilolden 13 kat daha güçlü

14 / 18

b-blokör etkiye sahiptir. Karvedilolle karşılaştırıldığında üç aktif metaboliti zayıf vazodilatör aktivite gösterir. İnsanda üç aktif metabolitin konsantrasyonları ana maddeden 10 kat dahadüşüktür. Karvedilolün hidroksi-karbazol metabolitlerinden ikisi karvedilolden 30-80 kat dahagüçlü olan aşırı potent antioksidanlardır.

Eliminasyon:

Karvedilolün ortalama eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saattir. Plazma klerensi yaklaşık 500700 ml/dak'dır. Ana atılım yolu feçesledir. Eliminasyon daha çok safra yoluyla olur. Küçük bir bölümü böbrekler yoluyla değişik metabolitler biçiminde elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Karvedilol ile kronik tedavi sırasında otoregülatör kan akımı korunur ve glomerüler filtrasyon değişmez.

Hipertansiyon ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, plazma seviyesi-zaman eğrisi altındaki alan, eliminasyon yarı ömrü ve maksimum plazma konsantrasyonu önemli derecede değişmez.Değişmemiş haldeki ilacın renal atılımı renal yetersizlik hastalarında azalır; ancakfarmakokinetik parametrelerdeki değişiklikler fazla değildir.

Yapılan çalışmalar karvedilolün renal hipertansiyon hastalarında etkili bir ajan olduğunu göstermiştir. Aynı etkinlik, kronik böbrek bozukluğu olan veya hemodiyaliz altındaki veya renaltransplantasyon sonrası hastalar için de geçerlidir. Karvedilol kan basıncında gerek diyalizgünlerinde gerekse diyaliz olmayan günlerde kademeli bir düşüşe yol açar ve kan basıncınıdüşürme etkisi renal fonksiyonları normal olan hastalarda gözlenenle karşılaştırılabilirdüzeydedir. Karvedilol, muhtemelen plazma proteinlerine yüksek derecede bağlanması nedeniylediyaliz membranını geçemediğinden diyaliz sırasında elimine olmaz.

Hemodiyaliz uygulanan hastalar üzerinde gerçekleştirilen karşılaştırmalı çalışmalardan elde edilen sonuçlara dayanarak karvedilolün kalsiyum kanal blokörlerinden daha etkili olduğu vedaha iyi tolere edildiği sonucuna varılmıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer sirozu hastalarında, ilacın sistemik yararlanımı ilk geçiş etkisindeki azalmadan dolayı %80'e kadar bir artış göstermiştir. Bu yüzden, karvedilol klinik olarak belirgin karaciğeryetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz.Kontrendikasyonlar).

15 / 18

Geriyatrik kullanım:

Karvedilolün hipertansif hastalardaki farmakokinetiği yaştan etkilenmez. Yaşlı hipertansif hastalarda yapılan bir çalışma advers olay profilinde bir fark olmadığını göstermiştir. Koronerkalp hastalığı olan yaşlı hastaların katıldığı bir başka çalışma bildirilen advers olaylarda bir farkgöstermemiştir.

Pediyatrik kullanım:

18 yaş altı kişilerde farmakokinetiği hakkında veri sınırlıdır.

Diyabetik hastalar:

İnsüline bağımlı olmayan diyabetli hipertansiyon hastalarında karvedilolün açlık veya post-prandiyal kan glukoz konsantrasyonu, glikozillenmiş hemoglobin A1 veya antidiyabetik ajanların doz değişimi ihtiyacı üzerinde bir etkisi görülmemiştir.

İnsüline bağımlı olmayan diyabet hastalarında karvedilolün glukoz tolerans testi üzerinde istatistiksel açıdan önemli bir etkisi olmamıştır. İnsülin duyarlılığı azalmış olan hipertansif,diyabetik olmayan hastalarda (Sendrom X), karvedilol insülin duyarlılığını iyileştirmiştir. Aynısonuçlar insüline bağımlı olmayan diyabetli hipertansiyon hastalarında da bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan karsinojenite çalışmalarında sırasıyla 75 mg/kg/gün ve 200 mg/kg/gün'e kadar dozlar uygulanmış (insanlar için tavsiye edilen maksimum dozun [MRHD] 38ila 100 katı), karvedilolün karsinojenik etkisi gözlenmemiştir.

Memeliler ve memeli olmayanlarda gerçekleştirilen in vivo ve in vitro testlerde karvedilol mutajenik değildir.

Karvedilolün hamilelikte toksik olan dozlarda (MHRD >200 mg/kg, >100 katı) uygulanması fertilite bozukluklarına (zayıf çiftleşme, korpora luteada, döllenmede ve embiryonik cevaptaazalma) neden olmuştur. >60 mg/kg dozlar (MHRD'nin >30 katı) yavruların fizikselbüyümesi/gelişmesinde gecikmelere neden olmuştur. Embriotoksisite (döllenme sonrasıölümlerde artış) görülmüş, ancak sırasıyla 200 mg/kg ve 75 mg/kg dozlarda (insanlar için tavsiyeedilen maksimum dozun [MHRD] 38 ila 100 katı), ilaç uygulanan sıçan ve tavşanlardamalformasyon görülmemiştir. Tüm preklinik emniyet bilgilerinin bir özeti Ekim 1999'dan Mart2000'e kadar olan uzman raporlarında bulunabilir.

16 / 18

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat SukrozKrospovidonPovidon K30Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

DELOTRAN 6.25 mg tablet, 30 adet, blisterde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Saba İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

No:1 Kat:1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel : 0212 692 92 92Fax: 0212 697 00 24

17 / 18

8. RUHSAT NUMARASI

2016/518

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.07.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLENME TARİHİ

18 / 18