Funit 100 Mg Mikropellet Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUNİT 100 mg mikropellet kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 100 mg itrakonazol içerir.

Yardımcı madde(ler):

Azorubin 0,0784 mg

Yardımcı maddeler için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Mikropellet Kapsül

Pembe opak / Kahverengi No=0 sert jelatin kapsüller

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FUNİT aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılır:

• Jinekolojik endikasyonlar:

— Vulvovajinal kandidoz

• Dermatolojik / mukozal / oftalmolojik endikasyonlar:

— Dermatomikozlar

— Pitriyazis versikolor

— Oral kandidoz

— Fungal keratit

• Dermatofit ve/veya mayaların neden oldukları onikomikozlar

• Sistemik mikozlar:

— Sistemik aspergilloz ve kandidoz

— Kriptokokoz (kriptokoksik menenjit dahil): Kriptokokozu olan immünyetmezlikli hastalarda ve santral sinir sistemi kriptokokozu olan hastalarıntümünde, FUNİT sadece ilk seçenek tedavisi uygun bulunmadığında ya daetkisiz olduğu gösterildiğinde endikedir.

— Histoplazmoz

— Blastomikoz

— Sporotrikoz

1

— Parakoksidioidomikoz

— Diğer ender görülen sistemik ya da tropikal mikozlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

FUNİT'in en iyi şekilde emilebilmesi için, yemekten hemen sonra tok karına alınması gereklidir. Mikropellet kapsüller açılmadan, bütün olarak alınmalıdır. _

Jinekolojik endikasyon Endikasyon Doz Tedavi süresi Vulvovajinal kandidoz Günde 2 kez 200 mg 1 gün veya veya Günde 1 kez 200 mg 3 gün

Dermatolojik / mukozal / oftalmolojik endikasyonlar
Endikasyon	Doz	Tedavi süresi
Dermatomikoz	Günde 1 kez 200 mg veya Günde 1 kez 100 mg	7 gün veya15 gün
Plantar tinea pedis ve palmar tinea manus gibikeratinizasyonun fazlaolduğu yerlerdekienfeksiyonlar	Günde 2 kez 200 mg veya Günde 1 kez 100 mg	7 gün veya30 gün
Pitriyazis versikolor	Günde 1 kez 200 mg	7 gün
Oral kandidoz	Günde 1 kez 100 mg	15 gün
Bağışıklık sistemi yetersiz b uygulanan hastalar) itrakonaiki katına çıkarılması gereke	azı hastalarda (ör. Nötropeni zolün oral biyoyararlanımı abilir.	k AIDS'li veya organ nakli zalabilir. Bu nedenle dozun
Fungal keratit	Günde 1 kez 200 mg	21 gün Tedavinin süresi klinik yanıta göre ayarlanmalıdır.

Onikomikozun yeri	Hafta 1	Hafta 2	Hafta Hafta 3 4		Hafta 5	Hafta 6	Hafta Hafta 7 8		Hafta 9
Ayak ya da el ve ayakonikomikozu	Kür 1	FUNİT kullan] haftala	lmayan r		Kür 2	FUNİT kullanı haftala	lmayan r		Kür 3
Sadece el onikomikozu	Kür1	FUNİT kullanılmayan haftalar			Kür 2
Onikomikoz Sürekli tedavi				Doz				Tedavi süresi
Ayak ya da el ve ayak onikomikozu				Günde 1 kez 200 mg				3 ay

FUNİT'in deriden ve tırnaklardan atılımı, plazmadan atılımından daha yavaştır. Bu nedenle, optimal klinik ve mikolojik yanıt, dermatolojik enfeksiyonlarda tedavininkesilmesinden 2-4 hafta sonra, tırnak enfeksiyonlarında 6-9 ay sonra görülür.

Sistemik mikozlar
Endikasyon	Doz	Ortalama Tedavi Süresi1	Not
Aspergilloz	Günde 1 kez 200 mg	2-5 ay	İnvaziv veya disemine hastalıklarda doz günde 2 kez 200mg'a artırılmalıdır
Kandidoz	Günde 1 kez 100200 mg	3 hafta - 7 ay	İnvaziv veya disemine hastalıklarda doz günde 2 kez 200mg'a artırılmalıdır
Menenjit dışı Kriptokokoz	Günde 1 kez 200 mg	2 ay - 1 yıl
Kriptokoksik menenjit	Günde 2 kez 200 mg	2 ay - 1 yıl	İdame tedavisi ile ilgili bilgiler için4.4 Özel KullanımUyarıları veÖnlemleribölümüne bakınız
Histoplazmoz	Günde 1 kez 200 mg - günde 2 kez200 mg	8 ay
Blastomikoz	Günde 1 kez 100 mg - günde 2 kez200 mg	6 ay
Lenfokütanöz ve Kütanöz Sporotrikoz	Günde 1 kez 100 mg	3 ay
Parakoksi dioidomi koz	Günde 1 kez 100 mg	6 ay	Bu dozlardaki itrakonazol

3

			tedavisinin, AIDS'li parakoksidioido- mikoz hastalarındaki etkinliği hakkındaveri bulunmamaktadır.
Kromomikoz	Günde 1 kez 100200 mg	6 ay
'Tedavinin süresi klinik yanıta göre ayarlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

FUNİT'in çocuklarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça çocuklarda kullanılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

FUNİT'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça yaşlılarda kullanılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

FUNİT, itrakonazol ya da bileşiminde bulunan maddelere karşı aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

Aşağıdaki ilaçların FUNİT ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5):

— QT-aralığını uzatabilen CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların, örneğin astemizol,bepridil, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid,kinidin, sertindol ve terfenadinin FUNİT ile birlikte kullanılması kontrendikedir.FUNİT ile birlikte kullanılması, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının artmasınave bunun sonucu olarak QT uzamasına ve nadiren

Torsades de pointes'e

nedenolabilir.

— Lovastatin, simvastatin ve atorvastatin gibi CYP3A4 ile metabolize olan HMG-CoAredüktaz inhibitörleri,

— Triazolam ve oral midazolam,

— Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin

4

(metilergonovin) gibi ergot alkaloidleri.

— Eletriptan

— Nisoldipin

Disopiramid ya da halofantrin alan hastalarda, hayatı tehdit edici olmayan endikasyonlarda uygulanmamalıdır.

Metadon ve felodipin ile itrakonazol etkileştiği için itrakonazolün bu ilaçlardan herhangi birisi ile kullanımı kontrendikedir (Bkz 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

FUNİT, konjestif kalp yetmezliği (KKY) hastalığı olanlarda veya KKY hikayesi bulunanlarda olduğu gibi ventriküler disfonksiyonlu hastalarda hayatı tehdit edici ya dadiğer ciddi enfeksiyonlar haricinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

FUNİT, gebelikte kullanılmamalıdır (hayatı tehdit edici durumlar hariç) (bkz. Bölüm 4.6).

FUNİT kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda, kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. FUNİT tedavisi bitiminden itibaren bir sonraki menstruel döneme kadar,etkili kontraseptif yöntemler kullanılmaya devam edilmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKardiyak etkiler:

İtrakonazol IV ile yapılan bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda geçici asemptomatik bir düşüş gözlemlenmiştir; bu bir sonrakiinfüzyondan önce düzelmiştir. Bu bulguların oral formülasyon açısından klinik önemibilinmemektedir.

İtrakonazolün negatif inotrop etkisi görülmüş ve itrakonazol'e bağlı konjestif kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Günde 400 mg'dan yüksek dozla tedavi görenlerde,daha düşük dozlarla tedavi görenlere göre daha fazla sıklıkta kalp yetmezliği spontanbildirimi yapılmış olması, itrakonazolün günlük toplam dozunun artışıyla kalpyetmezliği riskinin artabileceğine işaret eder.

İlacın kullanımıyla elde edilecek yarar, olası riskten fazla olmadıkça FUNİT konjestif kalp yetmezliği veya hikayesi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hastanın yarar/riskdeğerlendirmesi yapılırken; endikasyonun ciddiyeti, doz rejimi ve konjestif kalpyetmezliği açısından bireysel risk faktörleri göz önüne alınmalıdır. Bu risk faktörleriarasında; iskemik ve valvüler bozukluk gibi kalp hastalığı, kronik obstrüktif akciğerhastalığı gibi önemli akciğer hastalığı ve böbrek yetmezliği ile diğer ödemle seyredenbozukluklar yer alır. Bu tür hastalar konjestif kalp yetmezliği işaret ve belirtilerihakkında bilgilendirilmeli, dikkatli tedavi edilmeli ve tedavi süresince bu hastalarınkonjestif kalp yetmezliği işaret ve belirtileri izlenmelidir. Tedavi süresince bu tür işaretve belirtilerin görülmesi halinde, FUNİT kullanımı kesilmelidir.

Kalsiyum kanal blokerlerinin, itrakonazolünkine ek negatif inotrop etkileri olabilir. Ek olarak itrakonazol kalsiyum kanal blokerlerinin metabolizmasını inhibe edebilir. Bunedenle, KKY riskinde artış olabileceğinden itrakonazol ile kalsiyum kanal blokerleri

5

birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Etkileşim potansiyeli

FUNİT'in klinik açıdan önemli ilaç etkileşimi potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm4.5).

Mide asidinin azalması

Mide asidi azaldığında FUNİT kapsülden itrakonazolün emilimi de azalır. Mide asidini azaltan ilaçlar (örneğin, alüminyum hidroksit), FUNİT'in alınmasından en az 2 saatsonra kullanılmalıdır. AIDS hastaları gibi, bazı aklorhidrik hastaların ve asidsalgılanmasını azaltan ilaç (örneğin, H2-reseptör antagonistleri, proton pompasıinhibitörleri) kullananların FUNİT kapsülü kolalı bir içecek ile almaları önerilir.

Çocuklarda kullanım

FUNİT'in çocuklarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, sağlanabilecek yarar potansiyel riskin üzerinde olmadıkça çocuklarda kullanılması önerilmez.

Karaciğer etkileri

FUNİT kullanımı sırasında çok seyrek olarak ciddi hepatotoksisite -fatal akut karaciğer yetmezliği dahil görülmüştür. Bu hastaların çoğu daha önceden mevcut karaciğerhastalığı olan, sistemik endikasyonlar için tedavi alan, belirgin başka bir medikalhastalığı olan ve/veya hepatotoksik ilaç alan kişilerdir. Bazı hastalarda karaciğerhastalığı ile ilgili belirgin bir risk bulunmamaktadır. Bu vakaların bazıları tedavininbirinci ayında, bunların da bir kısmı birinci haftada gözlenmiştir. FUNİT alan hastalardakaraciğer fonksiyonları izlenmelidir. Hastalar, iştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik, karınağrısı veya idrar renginde koyulaşma gibi hepatiti düşündürebilecek işaret ve belirtilerinolması durumunda hekimlerine durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Buhastalarda tedavi derhal durdurulmalı ve karaciğer fonksiyon testleri uygulanmalıdır.Karaciğer enzim düzeyi yükselen veya aktif karaciğer hastalığı olan ya da diğer ilaçlarlakaraciğer toksisitesi olmuş hastalarda, beklenen yarar karaciğer hasarı riskinden yüksekolmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu tip vakalarda karaciğer enzim düzeyinin takipedilmesi gereklidir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalar

Bağışıklık sistemi bozulmuş bazı hastalarda (örn. Nötropenik, AIDS ya da organ nakli hastaları) FUNİT kapsülün oral biyoyararlanımı azalabilir.

Hayatı tehdit edici sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalar

Farmakokinetik özelliklerinden dolayı, FUNİT kapsül hayatı tehdit edici sistemik fungal enfeksiyonların başlangıçtaki tedavisi için önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

6

AIDS hastaları

Sporotrikoz, blastomikoz, histoplazmoz ya da kriptokokoz (meningiyal ya da meningiyal olmayan) gibi sistemik fungal enfeksiyonlar için tedavi alan ve hastalığın yineleme riskiolduğu düşünülen AIDS hastalarında, tedavi eden hekim, idame tedavisinin gerekliliğinideğerlendirmelidir.

Çapraz aşırı duyarlılık

İtrakonazol ve diğer azol antifungaller arasında çapraz aşırı duyarlılık olduğuna ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Başka bir azole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara, FUNİTreçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Nöropati

FUNİT tedavisi ile ilişkili olabilecek nöropati görüldüğü takdirde, itrakonazol tedavisi kesilmelidir.

İşitme kaybı

İtrakonazol tedavisi alan hastalarda geçici ya da kalıcı işitme kaybı bildirilmiştir. Bu raporların bir çoğunda birlikte kullanımın kontrendike olduğu kinidin de kullanılmıştır(bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5). İşitme kaybı tedavi kesildiğinde genellikle düzelir,ancak bazı hastalarda devam edebilir.

Karbonhidrat metabolizması bozuklukları

Fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz emilim bozukluğu veya sükraz-izomaltaz eksikliği gibi seyrek kalıtsal problemli hastalarda FUNİT kullanılmamalıdır.

Çapraz-rezistans

Sistemik kandidosis'te, flukonazole rezistan kandida türlerinden şüpheleniliyor ise, bu türlerin itrakonazol'e duyarlı olduğu varsayılmamalıdır. Duyarlılık FUNİT tedavisinebaşlamadan test edilmelidir.

FUNİT azorubin içerdiğinden, alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

1. İtrakonazolün emilimini etkileyen ilaçlar

Gastrik asiditeyi azaltan ilaçlar itrakonazolün FUNİT kapsül'den emilimini bozabilir (bkz. Bölüm 4.4).

2. İtrakonazol biyotransformasyonunu etkileyen ilaçlar

İtrakonazol esas olarak CYP3A4 ile metabolize olmaktadır. Rifampisin, rifabutin ve fenitoin gibi güçlü CYP3A4 enzim indükleyicileri ile etkileşim çalışmaları yapılmıştır.Bu çalışmalarda, etkinliklerini de büyük ölçüde azaltabilecek boyutta itrakonazol vehidroksi itrakonazolün biyoyararlanımı azaldığından, itrakonazolün bu güçlü enzimindükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmez. Karbamazepin, Hypericum perforatum(St John's Wort), fenobarbital ve izoniazid gibi diğer enzim indükleyicileri ile ilgili veriolmamakla birlikte, benzer etkiler beklenmelidir.

CYP3A4 enziminin ritonavir, indinavir, klaritromisin ve eritromisin gibi güçlü inhibitörleri, itrakonazolün biyoyararlanımını artırabilir.

7

3. İtrakonazolün, diğer ilaçların biyotransformasyonuna etkisi

3.1 İtrakonazol, sitokrom 3A sınıfı ile metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibeedebilir. Bu duruma bağlı olarak bu ilaçların yan etkileri dahil, etkilerinde artma ve/veyauzama görülebilir. Başka bir ilaçla kullanıldığında, o ilacın kısa ürün bilgisindekimetabolizma bilgileri dikkate alınmalıdır. Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazolplazma konsantrasyonları doza ve tedavi süresine bağlı olarak kademeli azalır (bkz.Bölüm 5.2). Bu durum, itrakonazolün beraber kullanılan bir başka ilaç üzerindeki inhibeedici etkisi söz konusu olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır.

Örnekler:

İtrakonazol ile tedavi sırasında kontrendike olan ilaçlar:

•Torsades de pointes'e

neden olabilir.

• Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile metabolize olan HMG-CoA redüktazinhibitörleri.

• Triazolam ve oral midazolam.

• Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin(metilergonovin) gibi ergot alkaloidleri.

• Eletriptan

• Nisoldipin.

Sisaprid, pimozid, metadon, levasetilmetadol (levometadil) veya kinidin ile itrakonazol ve/veya diğer CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı hayatı tehdit edici kardiyakritim bozukluğu ve/veya ani ölüme yol açmaktadır (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

KKY riskinde artış nedeniyle itrakonazol ile kalsiyum kanal blokerleri beraber kullanılırken dikkat edilmelidir. İlaç metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 ileetkileşimler dahil olası farmakokinetik etkileşimlere ek olarak, kalsiyum kanal blokerleride itrakonazolünkine eklenebilen negatif inotrop etkilere sahip olabilir.

Aşağıdaki ilaçlar dikkatle kullanılmalı ve plazma konsantrasyonlarıyla, etki veya yan etkileri izlenmelidir. İtrakonazol ile birlikte uygulanıyorsa bu ilaçların dozları gerekirsedüşürülmelidir:

•

Oral antikoagülanlar

• Ritonavir, indinavir, sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri

• Busulfan, dosetaksel, trimetreksat ve vinka alkaloidleri gibi bazı antineoplastikilaçlar

• Dihidropiridin ve verapamil gibi CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanalblokerleri

• İmmünosupresif ilaçlar: Siklosporin, rapamisin (sirolimus) ve takrolimus

• Budesonid, deksametazon, flutikazon ve metilprednizolon gibi glukokortikoidler,

• Digoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla)

• Diğerleri: Alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, silostazol,disopiramid, ebastin, fentanil, halofantrin, midazolam IV, reboksetin, repaglinid,rifabutin.

3.2 İtrakonazol ile zidovudin (AZT) ve fluvastatin arasında hiçbir etkileşim

8

gözlenmemiştir. İtrakonazolün etinilöstradiolun ve noretisteronun metabolizmasını indükleyici bir etkisi görülmemiştir.

4. Proteine bağlanma etkisi:

In vitro4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonal / fetal gelişim ve-veya doğum ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FUNİT kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda, kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. FUNİT tedavisi bitiminden itibaren bir sonraki menstruel döneme kadar,etkili kontraseptif yöntemler kullanılmaya devam edilmelidir.

Gebelik dönemi

FUNİT, elde edilebilecek yararın fetüse olası risklerin üzerinde olduğu hayatı tehdit edici vakalar dışında gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik döneminde FUNİT kullanımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında, konjenital anomali vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar, iskelet,genitoüriner sistem, kardiyovasküler ve oftalmik malformasyonların yanısırakromozomal ve birden fazla malformasyonların bir arada görülmesini içermektedir.FUNİT ile nedensel bir ilişki saptanmamıştır.

Gebeliğin ilk trimesterinde FUNİT kullanımı -çoğunluğu vulvovajinal kandidoz için kısa dönem tedavi alanlarında- ile ilgili epidemiyolojik veriler, bilinen herhangi bir teratojenmaddeye maruz kalmamış kontrol grubuna göre yüksek malformasyon riskigöstermemiştir.

Laktasyon dönemi:

İtrakonazol çok az miktarda anne sütüne geçer. Bu nedenle FUNİT tedavisinde beklenen yarar ile emzirme sonucunda doğabilecek riskler çok iyi değerlendirilmelidir. Herhangibir şüphede hasta emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında itrakonazol üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı durumlarda araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, görmebozukluğu ve işitme kaybı (bkz Bölüm 4.8) gibi yan etkiler oluşabilir, dikkatli

9

olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki tablo, itrakonazolün dermatomikoz ve onikomikoz tedavisinde kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda bildirilen advers olayları göstermektedir. İtrakonazol iletedavi edilen hastalarda görülen tüm advers olaylar (%1 ya da daha fazla sıklıklagörülen), tabloda bulunmaktadır. İtrakonazol ile tedavi edilen hastaların %28'i, plaseboile tedavi edilen hastaların ise %23'ünde en az bir advers olay görülmüştür. Tablodabildirilen advers olaylar, araştırmacıların nedensellik değerlendirmelerinden bağımsızolarak özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar gastro-intestinalsisteme aittir.

Tablo 1: İtrakonazol ile tedavi edilen hastalarda, >%1'den fazla sıklıkla bildirilen advers olaylar. _

İTRAKONAZOL N=929 % PLASEBO N=661 % Sinir sistemi hastalıkları 5.7 6.4 Baş ağrısı 4.0 5.0 Gastrointestinal hastalıkları 9.0 6.5 Bulantı 2.4 2.6 İshal 2.3 2.0 Karın ağrısı 1.8 1.4 Dispepsi 1.7 0.9 Şişkinlik 1.3 0.5 Hepatobilier hastalıkları 2.2 1.1 Anormal hepatik fonksiyon 1.0 0.3 Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıkları 6.0 5.7 Rinit 2.0 2.1 Üst solunum yolları enfeksiyonu 1.8 1.1 Sinüzit 1.7 1.2 Deri ve deri altı doku hastalıkları 5.1 2.1 Döküntü 2.5 0.6 Vücut geneliyle ilgili advers etkiler 5.8 5.9 Hasar 2.9 3.0

Pazarlama sonrası deneyim

Dünya çapında pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers ilaç reaksiyonları (tüm formülasyonlardan elde edilen) Tablo 2'de yer almaktadır. Tabloda adversreaksiyonlar sistem organ sınıflamasına ve aşağıdaki belirtilen sıklık oranlarına göresıralanmıştır:

10

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/10000 ile <1/1000); çok seyrek (<10000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bu sıklık oranları spontan advers etki bildirimlerinden elde edilen oranlar olup, klinik ya da epidemiyolojik çalışmalarla elde edilebilecek daha kesin hesaplamalardakioranları temsil etmemektedir.

Tablo 2: Pazarlama sonrası bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: lökopeni

Bilinmiyor: nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: hipersenstivite*

Bilinmiyor: serum hastalığı, anjiyonörotik ödem, anafilaktik, anafilaktoid ve

alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: hipertrigliseridemi, hipokalemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: baş ağrısı, sersemlikhissi, parestezi

Seyrek: hipoestezi

Bilinmiyor: periferik nöropati*

Göz hastalıkları

Seyrek: görsel bozukluklar

Bilinmiyor: görmede bulanıklık, çift görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: kulak çınlaması

Bilinmiyor: geçici ya da kalıcı işitme kaybı*

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: konjestif kalp yetmezliği*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: dispne

Bilinmiyor: pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: kusma, ishal, kabızlık,dispepsi, disguzi, şişkinlik

Seyrek: pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

11

Yaygın olmayan: hiperbilirübinemi, alanin aminotransferaz yükselmesi, aspartat

aminotransferaz yükselmesi

Seyrek: karaciğer enzimlerinin yükselmesi

Bilinmiyor: akut karaciğer yetmezliği*, hepatit, hepatotoksisite*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: döküntü

Yaygın olmayan: ürtiker, alopesi, kaşıntı

Bilinmiyor: toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut

generalize ekzantematöz püstüloz, eritem multiform, eksfolyatif dermatit, lökositoklastik vaskülit, fotosensitivite

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: miyalji, artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: pollaküri

Bilinmiyor: üriner inkontinans

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: menstrüel bozukluklar

Bilinmiyor: erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: ödem

Seyrek: ateş

*Bölüm 4.4'e bakınız.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımıyla ilgili herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda destekleyici önlemler uygulanmalıdır. İlk saat içinde mide lavajı uygulanabilir. Uygun olduğu durumlarda aktif kömür verilebilir.

İtrakonazol, hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik sınıflandırma: Sistemik kullanım için antifungal, triazol türevleri ATC kodu: J02AC02

Bir triazol türevi olan itrakonazol, geniş etki spektrumuna sahiptir.

In vitro

çalışmalarda, itrakonazolün mantar hücrelerinde ergosterol sentezini bozduğu gösterilmiştir. Ergosterol mantarların hücre duvarının önemli bir bileşenidir. Sentezininbozulması antifungal etki ile sonuçlanır.

İtrakonazol için yüzeyel mikotik enfeksiyonlardan yalnızca

Candida

türleri için

12

duyarlılık kırınım düzeyleri belirlenmiştir (CLSI M27-A2, kırınım düzeyleri EUCAST metoduyla gösterilememiştir). CLSI kırınım düzeyleri şu şekildedir: duyarlı <0.125; dozabağlı duyarlı 0.25-0.5 ve dirençli > 1 |ig/ml. Filamentoz funguslar için yorumyapılabilecek duyarlılık düzeyleri gösterilememiştir.

In vitroTrichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum(C. albicansCandida spp., Cryptococcus neoformans, Malassezia spp.,Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.;Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporiumspp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii;Penicillium marneffei

ile diğer çeşitli maya ve mantarlar.

CandidaCandida kruseiCandida glabrata ve Candida tropicalis,in vitro

koşullarda bunların bazı suşlarınınitrakonazole karşı direnci farklılık göstermektedir.

İtrakonazol tarafından inhibe edilmeyen başlıca mantar türleri

ZygomycetesRhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. ve Absidia spp.), Fusarium spp.,Scedosporium spp.Scopulariopsis spp.

dir.

Azollere direnç yavaş gelişir ve sıklıkla birçok genetik mutasyon sonucu oluşur. Tanımlanan mekanizmalar arasında hedef enzim 14 a-demetilazın kodunu çözenERGll'in aşırı ekspresyonu, hedefin afinitesini azaltan ERGll nokta mutasyonlarıve/veya hücre dışına geçişle sonuçlanan taşıyıcının aşırı ekspresyonu bulunmaktadır.

Sınıfından bir üyesine direncin gelişmiş olması, diğer azollere de direnç gelişimini göstermemesine rağmen azol sınıfı içinde

CandidaAspergillus fumigatus5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İtrakonazolün farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerde, özel popülasyonlarda ve tek ya da birden fazla doz alan hastalarda incelenmiştir. Genellikle itrakonazol iyi emilir.Ağızdan alınmasından yaklaşık 2-5 saat sonra, en yüksek plazma düzeyine ulaşılır.İtrakonazol, çok sayıda metabolitine dönüşmek üzere yoğun bir hepatik metabolizmayauğrar. Başlıca metaboliti hidroksi-itrakonazoldür. Hidroksi-itrakonazolün plazmakonsantrasyonu, değişmemiş ilaç miktarının yaklaşık iki katıdır. Tek bir doz sonrasında,terminal yarılanma ömrü 17 saattir. Tekrarlanan dozlar sonrasında terminal yarılanmaömrü 34 - 42 saate yükselir. İtrakonazolün farmakokinetiği doğrusal değildir, bu nedenlebirden fazla doz verilmesi sonrasında plazmada birikir. Sabit plazma konsantrasyonlarınal5 gün içinde ulaşılır ve en yüksek plazma konsantrasyonları 0.5 |ig/ml (günde bir kez100 mg), 1.1 |ig/ml (günde bir kez 200 mg) ve 2.0 ^g/ml'dir (günde iki kez 200 mg).Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazol plazma konsantrasyonu 1 hafta içindesaptanamaz düzeye gelir. Yüksek dozlarda itrakonazol klerensi, hepatik metabolizmanındoyurulabilir mekanizması sonucunda azalır. İtrakonazol idrar (~% 35) ve feçesle(~%54) inaktif metabolit olarak atılır.

13

Emilim:

İtrakonazol, oral olarak alındıktan hemen sonra hızla emilir. Tek bir dozun ağızdan alınmasından yaklaşık 2-5 saat sonra, en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. İtrakonazolünmutlak biyoyararlanımı yaklaşık %55 'tir. Oral biyoyararlanımı, yemeklerden hemensonra tok karına alındığında, en yüksek değerine ulaşır.

Dağılım:

Plazmada, itrakonazolün büyük bir kısmı (%99.8) proteinlere bağlıdır. Başlıca bağlandığı protein albumindir (hidroksi metaboliti için % 99.6). Lipidlere de belirgin bir afinitesivardır. Plazmadaki itrakonazolün yalnızca %0.2'si serbest halde bulunmaktadır. Dağılımhacminin yüksek olması (>700 litre), dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir.Akciğer, böbrek, karaciğer, kemik, mide, dalak ve kastaki konsantrasyonu, eş zamanlıplazma konsantrasyonunun 2-3 katı olarak bulunmuştur. Beyindeki konsantrasyonunplazma konsantrasyonuna oranı yaklaşık birdir.

Başta deri olmak üzere, keratinize dokulardaki konsantrasyonu, plazma düzeylerinin yaklaşık 4 katıdır.

Biyotransformasyon:

İtrakonazol, karaciğerde büyük oranda metabolize olur ve çeşitli metabolitlerine dönüşür. Başlıca metabolitlerinden biri olan hidroksi-itrakonazol,

in vitroIn vitro

çalışmalarda gösterildiği üzere, CYP3A4 enzimi itrakonazol metabolizmasında roloynayan başlıca enzimdir.

Eliminasyon:

Alınan dozun bir hafta içinde yaklaşık %35'i idrarla, %54'ü feçesle inaktif metabolitleri şeklinde atılır. Alınan dozun %3-18 arasında değişen oranı feçesle, %0.03'ünden daha azbir bölümü idrarla değişmeden itrakonazol olarak atılır.

İtrakonazolün keratinize dokulardan tekrar dağılımı ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, itrakonazolün bu dokulardan atılımı epidermal yenilenmeye bağlıdır. Plazmanın tersine,4 haftalık bir tedaviden sonra deri dokusundaki terapötik konsantrasyonu 2-4 hafta dahadevam eder. Tedaviye başlandıktan sonra l hafta gibi kısa bir sürede tırnak keratinindesaptanan itrakonazol düzeyi, 3 aylık bir tedaviden sonra en az 6 ay daha devam eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İtrakonazolün farmakokinetiği doğrusal değildir, bu nedenle birden fazla doz verilmesi sonrasında plazmada birikir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

İtrakonazol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. 12 siroz hastası ve 6 sağlıklı kontrol vakasında tek doz itrakonazol (l00 mg kapsül) uygulaması sonrası; itrakonazolünen yüksek plazma konsantrasyonu (Cmaks), eğri altında kalan alanı (EAA) ve terminalyarılanma ömrü ölçülmüş ve bu iki grupta elde edilen veriler karşılaştırılmıştır. Sirozhastalarında itrakonazolün ortalama en yüksek plazma konsantrasyonlarının belirginolarak düştüğü (yaklaşık %47) gözlenmiştir. Ortalama atılım yarılanma ömrü, karaciğer

14

bozukluğu bulunmayan sağlıklı kontrol vakalarında 16 saat iken, siroz hastalarında 37 saate uzamıştır. Eğri altında kalan alan (EAA) sağlıklı vakalarda ve siroz hastalarındabenzer bulunmuştur. Siroz hastalarında uzun süreli itrakonazol kullanımına ait veribulunmamaktadır. (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4)

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İtrakonazol bir dizi klinik olmayan güvenlilik çalışmasıyla denenmiştir.

İtrakonazol ile fare, sıçan, kobay ve köpeklerde yapılan akut toksisite çalışmaları, geniş bir güvenlilik sınırı olduğunu göstermiştir. Sıçan ve köpeklerde yapılan sub-kronik oraltoksisite çalışmaları birçok hedef organ veya doku olduğunu göstermiştir: Farklıorganlarda ksantom hücreleri ile seyreden lipid metabolizması bozukluklarının yanısıraadrenal korteks, karaciğer ve mononükleer fagosit sistemi bozuklukları dagörülebilmektedir.

Yüksek dozlarda, adrenal korteksin histolojik incelemeleri, zona retikülaris ve fasikülatanın hücresel hipertrofisi ile seyreden, bazen zona glomerulosada incelmenin debulunduğu geri dönüşümlü şişme göstermiştir. Yüksek dozlarda, geri dönüşümlü hepatikdeğişimler bulunmuştur. Sinüzoid hücrelerde hafif değişiklikler ve hepatositvaküolasyonu (selüler disfonksiyonu gösterir) görülür. Ancak, görülebilir hepatit ya dahepatoselüler nekroz bulunmamaktadır. Mononükleer fagosistemdeki başlıca histolojikdeğişiklik, çeşitli parankimal dokulardaki makrofajlarda proteinimsi materyalinartmasıdır.

İtrakonazolün mutajenik potansiyeli ile ilgili bir gösterge bulunmamaktadır.

İtrakonazol sıçan ya da farelerde primer karsinojen değildir. Ancak, erkek sıçanlarda yumuşak doku sarkomu sıklığının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu durum, yükselenkolesterol seviyesinin ve bağ dokusundaki kolesterozun sonucu olarak ortaya çıkan bağdokusunun neoplastik olmayan kronik enflamatuvar reaksiyonuna bağlanmaktadır.

İtrakonazolün fertilite üzerine primer etkisi ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır. İtrakonazol, sıçanlarda ve farelerde yüksek dozlarda maternal toksisite, embriyotoksisiteve teratojenisitede dozla ilişkili bir artışa neden olmaktadır. Teratojenisite, sıçanlardamajör iskelet bozuklukları; farelerde ise ensefalosel ve makroglosiden oluşmaktadır.

Kronik itrakonazol uygulamasını takiben, juvenil köpeklerde kemik mineral yoğunluğunda genel bir düşüş gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan üç toksikoloji çalışmasında, itrakonazol kemik defektlerine yol açmıştır. Bu defektler, düşük kemik plağı aktivitesi, büyük kemiklerde zona kompaktınınincelmesi ve artmış kemik kırılganlığını içermektedir.

15

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksi propil metil selüloz

Polietilen glikol

Nötral mikrogranüller

Titanyum dioksit

Azorubin

Patent mavi V

Karamel renk

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizlik bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC / Al Blister

Kutuda 4, 15 ya da 30 kapsül halinde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerineuygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Inkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 34768 Ümraniye / İstanbulTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

182/55

16

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi; 21.05.1997 Ruhsat yenileme tarihi: 21.05.2007

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17