Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 15 sağlıklı bireye 14 güne kadar uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadaruygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerdeezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve 3000 mg/kg dozlarından sonra toksisitegözlenmemiştir.

Ezetimib ile çok az sayıda doz aşımı olgusu bildirilmiştir; bunların çoğu istenmeyen olaylar ile ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Doz aşımı halinde,semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Diğer lipid düşürücü ajanlar ATC Kodu: C10AX09

Etki mekanizması:

Ezetimib kolesterol ve ilişkili bitki sterollerinin barsaktan emilimini seçici olarak inhibe eden yeni bir lipid düşürücü bileşik sınıfına mensuptur.

Ezetimib diğer kolesterol düşürücü ilaçlardan (HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stenolleri) farklı bir etki mekanizmasınasahiptir. Ezetimibin moleküler hedefinin sterol taşıyıcısı Niemann- Pick C1-benzeri 1(NPC1L1) molekülü olduğu gösterilmiştir; NPC1L1 kolesterol ve fitosterollerin barsaktanuptake'inde rol oynar.

Ezetimib ince barsağın firçamsı kenarına lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe ederek karaciğere giden barsak kolesterolünü azaltır; statinler ise karaciğerde kolesterol senteziniazaltır. Birlikte bu iki mekanizma komplementer kolesterol azaltımı sağlar.Hiperkolesterolemili 18 hastada yapılan 2 haftalık klinik bir çalışmada ezetimib barsaktankolesterol emilimini plaseboya göre %54 inhibe etmiştir.

Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmede seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib, [¹⁴C]-kolesterol emilimini inhibe ederken trigliseridler,yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil östradiol veya yağda çözünen vitaminlerin (A veD) emilimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

8 / 13

Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin total-K ve LDL-K düzeyiyle doğru orantılı ve HDL-K düzeyiyle ters orantılı şekilde değiştiğini ortayakoymuştur. Ezetimib'in kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerinde yararlı etkisi henüzgösterilmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Kontrollü klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde veya bir statin ile birlikte uygulanan ezetimib hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoproteinkolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridleri (TG) anlamlı olarak düşürmüşve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir.

Primer Hiperkolesterolemi

Sekiz haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (NCEP) LDL-K hedefinde olmayan (başlangıç özelliklerinebağlı olarak 2.6 - 4.1 mmol/l [100 - 160 mg/dl]) 769 hiperkolesterolemili hasta devam edenstatin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edildiler.

Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan, statin tedavisi alan hastalarda (~%82), ezetimib'e randomize edilenlerde çalışmanın son noktasında LDL-K hedefine ulaşanların oranıplaseboya randomize edilenlere göre anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla %72 ve %19).LDL-K azaltımları birbirinden anlamlı olarak farklıydı (ezetimib için %25, plasebo için %4).Ayrıca, devam eden statin tedavisine eklenen ezetimib total-K, Apo B, TG'yi plaseboya göreanlamlı olarak düşürürken HDL-K'yı yükseltmiştir. Statin tedavisine eklenen ezetimib veyaplasebo medyan C-reaktif proteini başlangıca göre sırasıyla %10 ve %0 azaltmıştır.

Primer hiperkolesterolemili 171 9 hastada yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, 12 haftalık çalışmada ezetimib l0 mg, total-K (%13), LDL-K (%19), Apo B (%l4) ve TG'yi(%8) plaseboya göre anlamlı olarak düşürmüş ve HDL-K'yı yükseltmiştir (%3). Ayrıca,ezetimib yağda eriyen vitaminlerin (A, D ve E) plazma konsantrasyonları ve protrombinzamanı üzerinde hiçbir etki göstermemiş ve diğer lipid düşürücü ajanlar gibi adrenokortikalsteroid hormon üretimini bozmamıştır.

Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailevi hiperkolesterolemili 720 hasta 2 yıl süreyle ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mgkombinasyonu (n=357) veya sadece simvastatin 80 mg (n=363) almak üzere randomizeedilmiştir. Çalışmanın birincil amacı ezetimib/simvastatin kombinasyon tedavisinin karotidarter intima-media kalınlığı (İMK) üzerindeki etkisini simvastatin monoterapisiylekarşılaştırmaktı. Bu dolaylı marketin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisihenüz gösterilmemiştir.

Birincil son nokta olan altı karotid segmentinin tümünde ortalama İMK değişimi B-mod ultrasonla ölçüldüğünde iki tedavi grubu arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır(p=0.29). Ezetimib l0 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu veya tek başına simvastatin 80mg ile intima-media kalınlığı çalışmanın 2 yılında sırasıyla 0.0111 mm ve 0.0058 mmartmıştır (başlangıçtaki ortalama karotid İMK sırasıyla 0.68 mm ve 0.69 mm).

Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu LDL-K, total-C, Apo B ve TG'yi simvastatin 80 mg'ye göre anlamlı olarak daha fazla düşürmüştür. HDL-K'de yüzde artış ikitedavi grubunda benzerdi. Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu için bildirilenistenmeyen olaylar onun bilinen güvenilirlik profiliyle uyumludur.

9 / 13

Pediyatrik hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçtaki LDL-K düzeyleri 4.1 ile l0.4 mmol/l arasında olan, heterozigot ailevi hiperkolesterolemili (HeFH) 10-l7 yaş arası (ortalamayaş 14.2) l42 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) ve menarş sonrası 106 kız 6 hafta boyuncaezetimib l0 mg ile birlikte simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ya da tek başına simvastatin (10,20 veya 40 mg); sonraki 27 haftada ezetimib ile birlikte 40 mg simvastatin veya tek başına 40mg simvastatin ve sonraki 20 hafta boyunca açık etiketli olarak birlikte uygulanan ezetimib vesimvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) tedavisine randomize edilmiştir.

Altıncı haftada, ezetimib ile birlikte simvastatin uygulanması (tüm dozlar) total-K (%38'e karşı %26), LDL-K (%49'a karşı %34), Apo B (%39'a karşı %27) ve non-HDL-K'yi(%47'ye karşı %33) tek başına simvastatine (tüm dozlar) göre anlamlı olarak düşürmüştür. İkitedavi grubunda TG ve HDL-K sonuçları benzerdi (-%17'ye karşı -%12 ve + %7'ye karşı+%6). 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadakilerle benzerdi ve NCEP AAP'nin ideal LDL-Khedefine (< 2.8 mmol/L [110 mg/dL]) ulaşanların sayısı ezetimib ile 40 mg simvastatin alan(%62) hastalarda 40 mg simvastatin (%25) alanlara kıyasla anlamlı olarak daha fazlaydı. Açıketiketli fazın sonu olan 53. haftada lipid parametreleri üzerindeki etkiler korunmuştu.

Günde 40 mg'dan yüksek simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanan ezetimib'in güvenlilik ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. 17 yaşından küçük hastalardaezetimib ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki etkililiğiincelenmemiştir.

Homozigot ailevi hiperkolesterolemi (HoFH)

Çift-kör, randomize, 12 haftalık bir çalışma klinik ve/veya genotipik HoFH tanısı koyulmuş, eş zamanlı LDL afereziyle birlikte veya aferez olmaksızın atorvastatin veya simvastatin (40mg) alan 50 hastayı incelemiştir. Atorvastatin (40 veya 80 mg) veya simvastatin (40 veya 80mg) ile birlikte uygulanan ezetimib LDL-K'yı simvastatin veya atorvastatin monoterapidozunun 40 mg'den 80 mg'ye yükseltilmesine göre %15 oranında anlamlı olarakdüşürmüştür.

Aort stenozu

Aort Stenozunda Simvastatin ve Ezetimib (SEAS) çalışması, Doppler ile ölçülen 2.5 - 4.0 m/s aralığında aort pik akış hızıyla belgelenen asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1873 hastadaortalama 4.4 yıl yürütülen çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmaydı. Çalışmayasadece, statin tedavisinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak amacıylagerekli olduğu düşünülmeyen hastalar dahil edilmiştir. Hastalar plasebo veya ezetimib 10 mgile birlikte uygulanan simvastatin 40 mg/gün tedavisi almak üzere randomize edilmiştir.

Birincil son nokta kardiyovasküler ölüm, aort kapağı değiştirme (AVR) cerrahisi, AS'nin ilerlemesine bağlı konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü,koroner arter bypass graftı (CABG), perkutan koroner girişim (PCI), kararsız anginanedeniyle hospitalizasyon ve hemorajik olmayan inmeyi içeren majör kardiyovaskülerolayların bir bileşimiydi. Önemli ikincil son noktalar, birincil son nokta olay kategorilerininalt kümelerinin bileşimleriydi.

Plaseboya kıyasla, ezetimib/simvastatin 10/40 mg majör kardiyovasküler olayların riskini anlamlı olarak azaltmamıştır. Birincil sonuç ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada(%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%28.3) görülmüştür (ezetimib / simvastatingrubunda risk oranı (HR), 0.96; %95 güven aralığı, 0.83 - 1.12; p=0.59). Aort kapağı değişimiezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada(%29.9) yapılmıştır (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 - l.l8; p=0.97). Ezetimib / simvastatin

10 / 13

grubunda iskemik kardiyovasküler olaylar (n=148) plasebo grubuna kıyasla (n=187) daha az hastada görülmüştür (tehlike oranı, 0.78; %95 GA, 0.63 - 0.97; p=0.02); bunun ana nedeni,koroner arter bypass graftı yapılan hasta sayısının daha az olmasıydı.

Ezetimib / simvastatin grubunda kanser daha sıklıkla görülmüştür (105'e karşı 70, p=0.01). Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir. Ezetimib / simvastatin ile devam eden iki büyük,uzun süreli çalışmanın ara dönem sonuçlarının incelendiği bir meta-analizde (aktif tedavialanlar n=10,319; tedavi edilen 10,298 kontrol; hasta-yıl = aktif tedavi alan 18,246, tedaviedilen 18,255 kontrol) kanser insidans oranında bir artış saptanmamıştır (313 aktif tedavi, 326kontrol; risk oranı, 0.96; %0.95 güven aralığı, 0.82 - l.12; p=0.61)

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik yönden aktif bir fenolik glukuronata (ezetimib-glukuronat) kapsamlı biçimde konjuge olur. Ortalama pik plazmakonsantrasyonlarına (Cmaks) ezetimib ile 4-12 saatte ve ezetimib-glukuronat ile l-2 saatteulaşılır. Ezetimibin mutlak biyoyararlanımı belirlenemez, çünkü bileşik enjeksiyon için uygunolan sulu ortamda neredeyse hiç çözünmemektedir.

Gıdaların oral emilime etkisi:

Ezetimib 10 mg tabletler şeklinde uygulandığında eş zamanlı gıda alımı (yüksek oranda yağ içeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin emilim derecesini etkilememiştir. EzetimibinCmaks değeri yüksek oranda yağ içeren gıdalar alındığında %38 oranında artmıştır. Ezetimibgıdalarla birlikte veya ayrı alınabilir.

Dağılım:

Ezetimib ve ezetimib-glukuronat insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-92 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ezetimib, ince barsakta ve karaciğerde glukuronik asit konjugasyonu (faz II reaksiyonu) ile metabolize olur; daha sonra safrayla atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatifmetabolizma (faz I reaksiyon) gözlemlenmiştir.

İnsanlarda ezetimib hızlı bir şekilde ezetimib-glukuronata metabolize olur. Ezetimib ve ezetimib-glukuronat plazmada total ilacın sırayla %10 ila %20'si ve %80 ila %90'ını teşkileder.

Eliminasyon:

Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronat yaklaşık 22 saat yarılanma ömrü ile plazmadan elimine edilirler. Plazma konsantrasyon zamanı profilleri çoklu pikler gösterdiğindenenterohepatik geri dolaşıma işaret eder.

İnsan deneklere ¹⁴C-ezetimibin (20 mg) oral uygulanmasından sonra, total ezetimib (ezetimib + ezetimib-glukuronat) plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93'ünü oluşturmuştur.48 saat sonra plazmada radyoaktivite ölçülemeyecek düzeylerde bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Çocuklar ve adolesanlarda (10-18 yaş arası) ezetimibin emilimi ve metabolizması erişkinlerle benzerdir. Total ezetimibe dayanarak, adolesanlar ile erişkinler arasında farmakokinetikolarak farklılık yoktur. 10 yaşından küçük pediyatrik popülasyon için farmakokinetik verimevcut değildir.

11 / 13

Geriyatrik hastalar:

Total ezetimibin plazma konsantrasyonları yaşlı kişilerde (> 65 yaş) genç kişilere (18-45 yaş arası) göre yaklaşık 2 kat daha yüksekti. Ezetimib ile tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllülerdeLDL-K düşürümü ve güvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla yaşlılarda doz ayarlamasınagerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (n=8; ortalama kreatin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m²) 10 mg'lık tekli dozu sonrasında eğrinin altında kalan alanın (EAA) sağlıklı bireylere(n=9) oranla yaklaşık l.5 kat arttığı görülmüştür. Bu sonuç klinik olarak anlamlı olmadığı için,böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu çalışmadaki başka birhastada (böbrek transplantasyonu yapılmış, siklosporin dahil pek çok ilaç alan) total ezetimibemaruz kalım 12 kat daha yüksekti.

Karaciğer yetmezliği:

Ezetimibin tekli 10 mg dozundan sonra, total ezetimibin eğri altında kalan ortalama alanı (EAA) hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 5 ila 6) sağlıklı bireyleregöre yaklaşık 1.7 kat artmıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) 14 gün süren bir çoklu-doz çalışmasında (günde 10 mg) total ezetimibinortalama EAA değeri 1. günde ve 14. günde sağlıklı bireylere göre yaklaşık 4 kat artmıştır.Orta derecede veya şiddetli (Child-Pugh skoru ^> 9) karaciğer yetmezliği olan hastalardaartmış, ezetimib maruziyetinin etkileri bilinmediğinden, ezetimib bu hastalara önerilmez (Bkz.Bölüm 4.4).

Cinsiyet:

Total ezetimibin plazma konsantrasyonları erkeklere göre kadınlarda biraz daha yüksektir (yaklaşık %20). Ezetimib ile tedavi edilen erkekler ve kadınlarda LDL-C azaltımı vegüvenlilik profili benzerdir. Dolayısıyla cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ezetimibin kronik toksisitesini inceleyen hayvan çalışmaları toksik etkiler için hiçbir hedef organ ortaya koymamıştır. Dört hafta süreyle ezetimib (> 0.03 mg/kg/gün) ile tedavi edilenköpeklerde sistik kanaldaki kolesterol konsantrasyonu 2.5 - 3.5 kat yükselmiştir. Ancak günde300 mg/kg'a kadar dozların verildiği köpeklerle yapılan bir 1 yıllık çalışmada kolelitiyazisveya diğer hepatobiliyer etkilerin insidansında artış gözlenmemiştir. Bu verilerin insanlardakianlamı bilinmemektedir. Ezetimib'in terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) riskdışlanamaz.

Ezetimib ve statinlerin kombine uygulandığı çalışmalarda gözlenen toksik etkiler statinler ile tipik olarak gözlenen etkilerdi. Toksik etkilerin bazıları tek başına statinlerle tedavi sırasındagözlenenlerden daha çarpıcıydı. Bu durum kombine tedavide farmakokinetik vefarmakodinamik etkileşimlere bağlanmaktadır. Bu tip etkileşimler klinik çalışmalarda ortayaçıkmamıştır. Miyopatiler sıçanlarda yalnızca insanlardaki terapötik dozun birkaç katüzerindeki dozlara (statinlerin EAA düzeyinin yaklaşık 20 katı ve aktif metabolitlerin EAAdüzeyinin 500-2000 katı) maruz kalımdan sonra gözlenmiştir.

Bir dizi

in vivoin vitro

Ezetimibin dişi veya erkek sıçanların üreme yeteneği üzerinde hiçbir etkisi bulunmamıştır; ayrıca ezetimib sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik değildi ve doğum öncesi ve sonrası

12 / 13

gelişimi etkilememiştir. Ezetimib günde 1000 mg/kg çoklu dozların verildiği gebe sıçanlarda ve tavşanlarda plasenta bariyerinden geçmiştir. Sıçanlarda ezetimib ve statinlerin birlikteuygulanması teratojenik değildi. Gebe tavşanlarda az sayıda iskelet deformitesi (toraks vekaudal omurlarda füzyon, kaudal omurların sayısında azalma) gözlenmiştir. Ezetimib ilelovastatinin birlikte uygulanması embriyo üzerinde ölümcül etkilere yol açmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102 Laktoz monohidratPVP K-30

Kroskarmelos sodyum Sodyum lauril sülfatKoloidal silikon dioksitSodyum stearil fumarat

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 tablet içeren, PVC/PVDC-Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

Adresi :Tel:

Faks :

8. RUHSAT NUMARASI

226/66

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.11.2010 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13 / 13