Vorigen 200 Mg Iv İnfüzyon Çözeltisi İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VORİGEN 200 mg IV infüzyon çözeltisi için toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin 3200 mg Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

VORİGEN infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 ml'lik şeffaf Tip I cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİGEN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,

C. kruseiCandidaCandida

enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium(S. apiospermum ve S. prolificans)Fusarium

türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların

(AspergillusC. albicans,kruseiC.glabrata], S. apiospermum, S. prolificansFusarium

türleri) tedavisinde.

1/46

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji,histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviyebaşlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VORİGEN intravenöz formunun içeriğinde bulunan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir.

Pozoloji

VORİGEN' in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir.

Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım

Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır.Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyleklinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

	İntravenöz
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)	Her 12 saatte bir 6 mg/kg
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)
Ciddi invazif Candida/InvazifScedosporiumFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantarenfeksiyonlarıa	Her 12 saatte bir 4 mg/kg

2/46

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg b Özofajiyal Candida enfeksiyonları Değerlendirilmemiştir.

a. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1) b. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonunciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması

Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg'a azaltılır.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg'a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri,Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir.

Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise

%

50, örneğin 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir.

Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekildegözden geçirilmelidir. (Bakınız Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (DermatolojikReaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)).

3/46

Uygulama şekli:

VORİGEN'in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özelönlemler).

VORİGEN infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek Yetmezliği

VORİGEN intravenöz formunun içeriğinde bulunan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir.

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak'lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatifhesaplamalar baz alınırsa (1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu varsayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50'sini vücuttan uzaklaştırırken 24saatlik bir hemodiyaliz % 75'ini uzaklaştırır.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin'e maruziyetine neden olur. Bu hastalardauygulanan ardışık infüzyonlar 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin'in birikmesine neden olabilir.2-hidroksipropilbetasiklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği

Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıyaazaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VORİGEN çalışılmamıştır.

4/46

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP]) veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üstlimitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenen yararpotansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:

2 - < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz Yükleme dozu (ilk 24 saat) Her 12 saatte bir 9 mg/kg İdame dozu (ilk 24 saatten sonra) Günde 2 kere 8 mg/kg

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 - <12yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

5/46

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (> 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg'lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

VORİGEN, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Yardımcı madde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk' nın altında) VORİGENkontrendikedir.

CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QT_c'nin uzamasınave seyrek olarak da

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbital vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemliölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

6/46

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesiergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

St John's Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltmasınedeniyle kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazmakonsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz Bölüm4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİGEN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavi süresi:

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak

torsades de pointes

vakalarıgörülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıdabulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddivakalardı.

7/46

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

- Sinüs bradikardisi

- Mevcut semptomatik aritmi

- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım

Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4 katına kadartek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen birçalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri 500 msn'yi geçen biraralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestazve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer riskfaktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonlarıoluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORİGEN kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİGEN ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT)değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yararpotansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğerfonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

8/46

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk- yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİGEN tedavisidurdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlıolarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek Yetmezliği

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk'nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Laboratuvar testleri

Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarınınlaboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisiboyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazınizlenmesi düşünülmelidir.

9/46

Dermatolojik reaksiyonlar

Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlarilerlerse VORİGEN kesilmelidir.

Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİGEN tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veyadoğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneşkremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİGEN tedavisine kısıtlama gerekipgerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Bölüm5.1 Farmakodinamik Özellikler - Tedavi süresi). VORİGEN tedavisinin uzun dönem kullanılmasıile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Skuamöz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİGENile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğayönlendirilmelidir. VORİGEN tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajankullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİGENtedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonlarıyönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer birhastada skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİGEN tedavisisonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostitidestekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazoltedavisi durdurulmalıdır.

10/46

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyükpediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda dahayüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonlarıizlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon vedüşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK'yauzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir.Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonrabile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Metadon (CYP3A4 substratı)

Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite veadvers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadaruzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birliktekullanılmasının fentanilin ortalama EAA_0-a) değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarlailişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sıkaralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksikodon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyenetkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

11/46

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol C_maks ve EAA'sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadankaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışıkolarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg'a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg'a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol verifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldekiveriler yetersizdir. (bkz. bölüm 4.5)

12/46

Diğer

Yardımcı madde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gereklideğerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicilerivorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıcavorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafındanmetabolize edilen maddelerin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ilegerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazıantihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelininde olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdakikısma ve Bölüm 4.3'e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, 'belirlenmemiş' ise “ND”ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalamaoranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (^), altında (j) ya da üstünde (|) olmasınadayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAA_T, EAA_t ve EAA_0-a), sırasıylabir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün eldeedildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsiletmektedir.

13/46

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimiolmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün[Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbiürünlerin plazmakonsantrasyonlarınınyükselmesi QTc uzamasına venadiren torsades de pointes'eyol açabilir. Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Karbamazepin ve uzun etkili Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyicileri] karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazolplazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürmeolasılığı vardır. Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptazinhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400mg Günde 1 kez Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ilebirlikte uygulama* Efavirenz Cmaks i %38 Efavirenz EAA i %44Vorikonazol Cmaks j %61Vorikonazol EAA j %o77 Efavirenz 600 mg QD'ye kıyasla, Efavirenz CmaksEfavirenz EAAT i %17 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks i%23 Vorikonazol EAAT j %7 Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QDveya daha yüksekefavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz.Bölüm4.3). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID'eçıkarılır ve efavirenzdozu 300 mg QD'yedüşürülürse vorikonazolefavirenz ile birlikteuygulanabilir.Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonraefavirenzin başlangıçdozuna geridönülmelidir (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

14/46

Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin vedihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün ergotalkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve ergotizme yol açma olasılığıvardır.	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikteuygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol Cmaks j %69 Vorikonazol EAA T j 0%78 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks j % 4 Vorikonazol EAAT j %32 Rifabutin Cmaks f %195 Rifabutin EAA f %331Vorikonazol 200 mg BID'ekıyasla, Vorikonazol Cmaks f %104 Vorikonazol EAAT f %87	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlardışında vorikonazol verifabutin birliktekullanılmamalıdır.Vorikonazolün idamedozu intravenöz BIDolarak 5 mg/kg'a veyaoral BID (40 kg altıhastalarda 100 mg'dan200 mg oral BID'e)olarak 200 mg'dan 350mg'a arttırılabilir.Vorikonazol verifabutinin beraberkullanılacağıdurumlarda tam kansayımı ve rifabutin ileortaya çıkabilecekistenmeyen etkilerin(örn. üveit) dikkatliceizlenmesi önerilir.
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450indükleyicisi]	Vorikonazol Cmaks j %93 Vorikonazol EAA j %96	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

15/46

Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450indükleyicisi; CYP3A4inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)*	Ritonavir Cmaks ve EAAT ^ Vorikonazol Cmaks i %66Vorikonazol EAA i %82 Ritonavir Cmaks i %25 Ritonavir EAAT i%13Vorikonazol Cmaks i %24Vorikonazol EAAT i %39	Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin(400 mg ve üstü BID)birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesivorikonazol kullanımıiçin gerekçesağlamadığı takdirdevorikonazol ve düşükdozda ritonavirin (100mg BID) birlikteuygulanmasındankaçınılmalıdır.
St John's Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gPindükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0 ^i %59	Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı]	Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün everolimusplazma konsantrasyonunuanlamlı düzeyde yükseltmeolasılığı vardır.	Vorikonazol ve everolimusun birlikteuygulanması tavsiyeedilmez, çünküvorikonazolüneverolimuskonsantrasyonlarınıanlamlı düzeydeyükseltmesi beklenir(bkz. Bölüm 4.4).
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 veCYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks | %57 Vorikonazol EAAT f %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAT ND	Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazolve flukonazol dozuve/veya sıklığıbelirlenmemiştir.Vorikonazolflukonazolden sonraardışık şekildekullanılıyorsavorikonazol ile ilişkiliadvers olaylar açısındanizleme yapılmasıtavsiye edilir.

16/46

Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*	Vorikonazol Cmaks j %49 Vorikonazol EAA j %69 Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAA T t %81 Vorikonazol 200 mg BID'e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t%34 Vorikonazol EAA t %39	Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazolve fenitoinin eşzamanlıkullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoinplazma düzeylerinindikkatle izlenmesitavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID'eya da 200 mg'dan 400mg oral BID'e, (vücutağırlığı 40 kg'ın altındaolan hastalarda 100mg'dan 200 mg oral BID'e) çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (bkz.Bölüm 4.2).
Antikoagülanlar Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]	Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 katolmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak,vorikonazol kumarinlerinplazma konsantrasyonlarınıyükseltebilir; bu da protrombinzamanında artışa neden olabilir.	Protrombin zamanının ya da diğer uygunantikoagülasyontestlerinin yakındanizlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozuuygun şekildeayarlanmalıdır.
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam,alprazolam) [CYP3A4 substratları]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancakvorikonazolün CYP3A4tarafından metabolize edilenbenzodiazepinlerin plazmakonsantrasyonlarını yükseltmeve sedatif etkide uzamaya yolaçma olasılığı vardır.	Benzodiazepinlerin dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir.

17/46

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz)	Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks i1.7 kat Oksikodon EAA0 i 3.6 kat	Oksikodonun ve CYP3A4 tarafındanmetabolize edilen diğeruzun etkili opiyatların(örn. hidrokodon)dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Opiyatile ilişkili advers olaylaraçısından sıklıklaizleme yapılmasıgerekebilir.
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]	- metadon (aktif) Cmaks i %31 R-metadon (aktif) EAAT i %47 S-metadon Cmaks i %65 - metadon EAAT i %103	Metadon ile ilgili advers olaylar vetoksisite açısından (QTuzaması dahil) sıklıklaizleme yapılmasıtavsiye edilir. Metadondozunun azaltılmasıserekebilir.
Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar(NSAİİ'ler) [CYP2C9substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz)	S-İbuprofen Cmaks i %20 S-İbuprofen eAA 0_A %100 Diklofenak Cmaks i %114 Diklofenak EAA0_M i %78	NSAİİ'ler ile ilgili advers olaylar vetoksisite açısındansıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir.NSAİİ'lerin dozununazaltılması gerekebilir.
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;CYP2C19 ve CYP3A4substratı]	Omeprazol Cmaks i %116 Omeprazol EAAT i %280Vorikonazol Cmaks i %15Vorikonazol EAA i %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer protonpompası inhibitörlerini de inhibeedebilir ve bu tıbbi ürünlerinplazma konsantrasyonlarınınyükselmesine neden olabilir.	Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiyeedilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlardaomeprazol almakta olanhastalarda vorikonazoltedavisine başlanırkenomeprazol dozununyarıya indirilmesitavsiye edilir.

19/46

Bu konuda çalışma yapılmamıştır;ancak

vorikonazolün vinka

alkaloidlerinin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

ve nörotoksisiteye yol açma

olasılığı vardır.

20/46

Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir,amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları veinhibitörleri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIVproteaz inhibitörlerininmetabolizmasını inhibeedebileceğini, ayrıcavorikonazolün metabolizmasınınHIV proteaz inhibitörleritarafından inhibe edilebileceğinigöstermektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veyaetkisizlik açısındandikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü(NNRTI'ler) (örn.delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları,inhibitörleri ya da CYP450indükleyicileri]	Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI'lertarafından inhibe edilebileceğinive vorikonazolün NNRTI'lerinmetabolizmasını inhibeedebileceğini göstermektedir.Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındakibulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTItarafından indüklenebileceğinidüşündürmektedir.	Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veyaetkisizlik açısındandikkatle izlemeyapılmalıdır ve dozayarlaması gerekebilir.
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450inhibitörüdür ve mide pHderecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks | %18 Vorikonazol EAAT f %23	Doz ayarlaması yok
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]	Digoksin Cmaks ^ Digoksin EAA T ~	Doz ayarlaması yok
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]	Indinavir Cmaks ^ Indinavir EAA T ^ Vorikonazol CmaksVorikonazol EAAT ^	Doz ayarlaması yok

21/46

Makrolid antibiyotikleri		Doz ayarlaması yok
Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]	Vorikonazol Cmaks ve EAAT ^
Azitromisin (500 mg QD)	Vorikonazol Cmaks ve EAAT ^
	Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi
	bilinmemektedir.
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]	Mikofenolik asit Cmaks ^ Mikofenolik asit EAAt ^	Doz ayarlaması yok
Prednizolon (60 mg tek doz)	Prednizolon Cmaks | %11	Doz ayarlaması yok
[CYP3A4 substratı]	Prednizolon EAA0-« | %34
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır]	Vorikonazol Cmaks ve EAAT ^	Doz ayarlaması yok

22/46

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:

VORİGEN' in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİGEN gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyelriskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİGEN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyelrisk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİGEN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşmaolasılığına karşı hastalar, araba veya makine işlerinden uzak durmalıdır.

Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000' den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkinhastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojikkanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olanHIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastalarıve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

23/46

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklargörülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çokseyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz¹, pansitopeni, trombositopeni², anemi, lökopeni

Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili Seyrek:Disemine intravasküler koagülasyon (DIK)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Seyrek:Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek:Hipertiroidizm

24/46

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

o

Yaygın : Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni , parestezi,

somnolans

Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati⁴, ekstrapiramidal sendrom⁵, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozulmaSeyrek: Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Görmede bozukluk⁶

Yaygın : Retinal kanama

Yaygın olmayan : Blefarit, optik sinir bozuklukları ,papillaödemi , okülogirasyon kriz,

siklerit, diplopi

Seyrek : Korneada opaklaşma, optik atrofi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi,bradikardi

Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardiSeyrek: Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

25/46

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Solunum zorluğu⁹

Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık

Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık,hepatit¹⁰

Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın : Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan: Stevens Johnson Sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzemaSeyrek: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,

eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit Bilinmiyor: Periostit*

26/46

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi¹¹, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuar bulguları

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde bildirilmiştir.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2

. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6

. Bölüm 4.8'deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8

. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10

. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahilSeçilen yan etkilerin tanımı Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile tedaviye bağlı görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında halegörmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğindeazalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çokyaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etkigözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır.Görmede bozukluk genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemsekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkiliolabilir.

27/46

Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğindeazalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlükvorikonazol uygulaması süresince ERG'deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazoluygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birliktekullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisisırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan),toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi derireaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİGEN kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo,aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol iletedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0(319/1768) ve pediyatrik

hastalarda %25.8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindekianormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavininkesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

28/46

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar gidenkaraciğer yetmezliği vakaları dahildir.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 - <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastadaaraştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 - < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erkenerişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrikhastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak,klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerindeartışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir(transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3'dür).Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun(özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğinigöstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişimprogramında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez):fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatikenzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem(1)

Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntüdahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemensonra ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

29/46

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;[email protected];4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir.10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dk. lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik - Triazol türevi ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa- sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerinbirikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinininhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir.Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

30/46

Mikrobiyoloji

Vorikonazol

in vitroCandidaC. kruseiC. glabrataalbicansAspergillusScedosporiumFusariumin vitro

fungisid aktivite göstermektedir.

A.

flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulansAspergillusC. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosisC. tropicalis veC.dubliniensis, C. inconspicuaC. guilliermondiiCandidaS. apiospermum, S.prolificansScedosporiumFusarium

türleri için klinik etkililiği (kısmi veyatam yanıt olarak tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

AlternariaBlastomyces dermatitidisBlastoschizomycescapitatus, CladosporiumCoccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,PenicilliumPhialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisT. beigeliiTrichosporon

türleri.

Klinik olarak izole

AcremoniumAlternariaBipolarisCladophialophoraHistoplasma capsulatumin vitro

aktivite göstermiştir. Busuşların büyük çoğunluğu 0.05-2 mikrogram/ml aralığındaki vorikonazol

konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

CurvulariaSporothrixin vitro

etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvarçalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma

31/46

sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler

C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrataC. krusei dir

; bunların tümünde vorikonazol için minimuminhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L'nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün

Candidain vitroC. glabrataCandida

tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testimevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafındanbelirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) 1 Candida albicans 0.125 0.125 1 Candida tropicalis 0.125 0.125 1 Candida parapsilosis 0.125 0.125 2 Candida glabrata Yetersiz kanıt 3 Candida krusei Yetersiz kanıt 4 Diğer Candida spp. Yetersiz kanıt

MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı vesonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir.

2

Klinik çalışmalarda,C. glabrataenfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosisveC. tropicalis"ekıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıtile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır.

3

Klinik çalışmalarda,C. kruseienfeksiyonlarında vorikonazole yanıtC. albicans, C. parapsilosisveC. tropicalis'ebenzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcutolduğundan,C. kruseiiçin klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir.

⁴ EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

32/46

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Asyergillusenfeksiyonları - kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ilekıyaslamalı etkinliği ve sağ kalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli birçalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozuve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ileintravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oralformülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazoltedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53'ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkiliolabilecek semptomların, işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84günlük sağ kalım oranı, karşılaştırma ilaç ile elde edilen sağ kalım oranından istatistikselolarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi:

Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalıbir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta(12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248'ine vorikonazol tedavisiverilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazolgrubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonuvardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi

33/46

kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden(TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonuile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olaraktanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarakdeğerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılananalizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41'inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTSveya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla

%%

71 gibi başarılı cevaplar eldeedilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafındandeğerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman	Vorikonazol (N=248)	Amfoterisin B ^ flukonazol (N=122)
TTS	178 (%72)	88 (% 72)
TTS'den sonra 2. hafta	125 (% 50)	62 (% 51)
TTS'den sonra 6. hafta	104 (%42)	55 (% 45)
TTS'den sonra 12. hafta	104 (%42)	51 (%42)

Ciddi refrakterCandidaenfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik

CandidaalbicansC.krusei enfeksiyonlarıC. glabrata

enfeksiyonları için ise6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlıduyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

ScedosporiumveFusariumenfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

34/46

ScedosporiumS. apiospermumS. prolificansScedosporium

türlerinin dedahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3'ünde başarılı yanıtelde edilmiştir.

Fusarium

türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüsenfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariozisi olan ilave 4hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2'sinden başarılı sonuçlaralınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıtvermemiştir.

Tedavinin süresi

Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14'ükanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmışolmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir.İkinci çalışmada 17'si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahilinvazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyalkandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA'lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplamoranı

%

64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5),12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8 (7/9)'dir. İnvazif kandidiyazisli hastalardatoplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazislihastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)'dir. Toplam yanıt oranı

35/46

(invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 - < 12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışmagerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyaslaplaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QT_c artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde vehiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QT_c artışıgörülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Farmakokinetik Karakteristikler

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, VORİGEN' in her bir 200 mg'lık dozu 3200 mg 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin içerir.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin

VORİGEN intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlarsonrasında vücutta birikmez. Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda 8 g dozdaki 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin büyük bir kısmı (> % 85) idrarlaatılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindekiintravenöz VORİGEN uygulaması sonrası 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin klirensidüşer ve 2-hidroksipropilbetasiklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Buhastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlı duruma ulaşılıncaya kadar 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin birikimi olabilir. 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinhemodiyaliz ile uzaklaştırılır.

36/46

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (C_maks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir.Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlıyemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, C_maks ve EAAsırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg' a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ınaltında olan hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer birvorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg'ın altında olanhastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyetsağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastalarınçoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazmavorikonazol konsantrasyonlarına 6.günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH'nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğutahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

37/46

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo

çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19'un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20'sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıfmetabolize edicilerin prevalansı %3- 5'dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılançalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırmagrubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarınıgöstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolizeediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruzkalmaktadır.

Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksit'tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72'sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungaletkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2'sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80'ine, tekrarlanan dozlarhalinde oral uygulanmasından sonra ise % 83'üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem deintravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanmaömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalıolmaz.

38/46

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oraluygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ileuyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda C_maks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynıçalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (>65 yaş) arasında C_maks veEAA'sında herhangi bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeplecinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (>65 yaş) C_maks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklıyaşlı kadınlarla (> 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında C_maks ve EAA'daönemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilikprofili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir dozayarlamasına gerek yoktur.

39/46

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immün yetmezliği olanadölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır.Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde ikikez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon içintoz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulananintravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve gündeiki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasındadeğerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlerekıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAA_T)erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ilekarşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde ikikez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oralidame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oraluygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenözdozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bununsebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununlabirlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşükvorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasınınerişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği

40/46

analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin'in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin'in klerensi azalır vehasta daha yüksek oranda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta veciddi böbrek yetmezliğinde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla2,4 ve 6 kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin birikimine neden olabilir. 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinhemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olanhastalara göre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğerfonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullananve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu(Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olarak bulunmuştur.Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazolkonsantrasyonları ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

41/46

Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizleri sonucunda, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testianormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilenebenzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare veköpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonelgüvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından eldeedilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğugösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötikdozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresiniuzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularınınperinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradioldüzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ileolmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel birrisk olmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatikadenokarsinomuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisiteçalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür,ekzokrin pankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkilidüşünülmemektedir.

42/46

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin Sodyum HidroksitHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

VORİGEN, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi

VORİGEN, ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. VORİGEN tedavisinebaşlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklarıdüzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Total Parenteral Beslenme (TPB)

VORİGEN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ileinfüze edilirse, TPB, VORİGEN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİGEN, %4.2'lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir.

Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6'da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

VORİGEN IV İnfüzyon Çözeltisi için Toz çözülmeden önce 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

43/46

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun birinfüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ml Tip I şeffaf cam flakon, 20 mm liyofilize gri bromobütil kauçuk tıpa ve 20 mm flip-off alüminyum kapak ile sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VORİGEN IV 200 mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml'sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmekiçin, flakon içeriğini 20ml'ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluk su ile veya 19 ml 9mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakumseyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/mlinfüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 ml'lik şırıngakullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadecepartikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/ml konsantrasyondaki VORİGEN çözeltisi elde edilir.

10 mg/ml VORİGEN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg) VORİGEN konsantre Çözelti (10 mg/ml) hacmi: 3 mg/kg doz (flakon sayısı) 4 mg/kg doz (flakon sayısı) 6 mg/kg doz (flakon sayısı) 8 mg/kg doz (flakon sayısı) 9 mg/kg doz (flakon sayısı) 10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1) 15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2) 30 9.0 ml (1) 12.0 ml (1) 18 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 35 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 21 ml(2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 40 12 ml (1) 16.0 ml (1) 24 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18.0 ml (1) 27 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3) 50 15.0 ml (1) 20.0 ml (1) 30 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3) 55 16.5 ml (1) 22.0 ml (2) 33 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3) 60 18.0 ml (1) 24.0 ml (2) 36 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)

44/46

65	19.5 ml (1)	26.0 ml (2)	39 ml (2)	52.0 ml (3)	58.5 ml (3)
70	21.0 ml (2)	28.0 ml (2)	42 ml (3)	-	-
75	22.5 ml (2)	30.0 ml (2)	45 ml (3)	-	-
80	24.0 ml (2)	32.0 ml (2)	48 ml (3)	-	-
85	25.5 ml (2)	34.0 ml (2)	51 ml (3)	-	-
90	27.0 ml (2)	36.0 ml (2)	54 ml (3)	-	-
95	28.5 ml (2)	38.0 ml (2)	57 ml (3)	-	-
100	30.0 ml (2)	40.0 ml (2)	60 ml (3)	-	-

VORİGEN IV 200 mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemenkullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde veşartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valideedilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi Ringer laktat intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı %5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon%5 glukoz intravenöz infüzyon

20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz

%0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VORİGEN'in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler'de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

45/46

7. RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. ve TİC. A.Ş., Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok. No:3 D:2-3 06520,Çankaya/ANKARA.

Tel: 0312 219 62 19 (pbx)

Faks: 0312 219 60 10 e-posta:

[email protected]. RUHSAT NUMARASI(LARI)

2016/650

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

46/46