Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek

9

deksmedetomidin infüzyon hızı 20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakika boyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur.Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bradikardi,hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.

Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmadaincelenmiştir. Bu çalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığınüst sınırının yaklaşık 13 katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen endikkate değer etkiler birinci derece atrioventriküler blok ve ikinci derece kalp bloğuolmuştur. Atrioventriküler blokta hemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalpbloğu bir dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir.

Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır.

Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca

2 mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0.8 mikrogram/kg/saat idame infüzyonu almıştır.1O dakika boyunca 2 mikrogram/kg

yükleme dozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir.

Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19.4 mikrogram/kg) alan bir hastada kardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinikdurumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (bkz Bölüm 4.4). Yüksekkonsantrasyonda hipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinikçalışmalarda sinüs arrest vakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin veglikopirolat tedavisine cevap vermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi dozaşımı olgularında resüsitasyon gerekmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:ATC kodu:

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakotojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör

10

agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfaj selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların

(1

yüksek dozların (>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskınnoradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder.Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır.Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük inftizyon oranlarında santral etkilerbaskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksekdozlarda periferik vazokonstriktif etkiler öne plana çıkar ve sistemik vasküler direnç vekan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir.Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunumdepresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0.2--0.7 mikrogram/kg /kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığındasolunum hızı ve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunumdepresyonu yönünde herhangi bir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saatevaran sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol)hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidinkolundaki hastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemi ştir. Hastalar, HİPNODEXinftizyonu durdurolmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındakiçalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyonolmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedefsedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (Oran 1.07; %95 GA 0.971,1.176) ve propofol (Oran 1.00; %95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolamile karşılaştırıldığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam vepropofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır.Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar daha kolay uyandırılmış, dahakoopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir.

11

Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ile karşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofolile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon isebenzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolamile karşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidintedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur.Yetersiz sedasyon

nedeniyle tedaviden ayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşınada zorluk çekilen hastalarda

yetersiz sedasyon riski artmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililikgörülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan20.3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesinegerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğanbebekler (28-44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0.2mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalpatım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlarHİPNODEX'in bradikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı%0.5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedaviedilen hastalarda %0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarakbildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t_1/2 ) yaklaşık 6 dakika olduğuhızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğutahmin edilmektedir. Bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila0.7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo

12

1'de deksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0.17 mikrogram/kg/saatlik (0.3 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu), 24 saat süreyle 0.33 mikrogram/kg/saatlik (0.6 ng/mLhedef plazma konsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0.70 mikrogram / kg/saatlik (1 .25ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığındagözlenen başlıca farmakokinetik parametreler gösterilmektedir.

Tablo 1: Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler

#Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2.5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlikinfüzyonlar için 2.5 ila I 8 saat doz sonrası alınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2mikrogram/kg olmuştur.

> 24 saat için 0.2 ila 1.4 mikrogram/kg/saatlik HİPNODEX idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri,diğerçalışmalarda

deksmedetomidinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V)ve t_1/2 değerleri sırasıyla 39.4 L/saat, 152 L ve 2.67 saat olmuştur.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve testedilen farklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteinebağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur.Plazma proteinlerine bağlanan

deksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin,

13

digoksin ve lidokainin geçme olasılığı

in vitroin vitro

B iyotransformasyon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitleredoğrudanN-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-

deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temelde CYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksiN-metildeksmedetomidin,ve

deksmedetomidin-N-metil 0- glukuronidi veren deksmedetomidin N-metilasyonu.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin tenninal yarı ömrü (t_1/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktiviteninortalama %95'inin idrarda ve %4'ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. idrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerininkümülatif üriner atılımın yaklaşık %4'ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık%14'ünü oluşturmuştur.3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-

metildeksmedetomidin, ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini veren

deksmedetomidin N-metilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %18'inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dalaşımda minör bir bileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'si tanımlanmamı ştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

14

Geriyatrik hastalarda:

HİPNODEX'in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş)ve yaşlı(>65 yaş)hastalarda deksmedetomidinin

farmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (C_maks, T_maks, EAA, t_1/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi :<30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklıgönüllüler ile

karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidinin ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8.5'tenciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda %17.9 aralığında değişmiştir. Farklıderecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfA, B, C) olan hastalarda hepatikdeksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t_1/2 ) uzamıştır. Hafif, ortave şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamış deksmedetomidininortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerde gözlenenterin sırasıyla%59,%51 ve %32'si olmuştur. Hafif,orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan

hastalarda ortalama t_1/2 değeri sırasıyla 3.9, 5.4 ve 7.4 saate uzamıştır. Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte,karaciğer yetmezliği olan hastalarda yetmezlik

derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın göz önünde bulundurulması gerekebilir.

HİPNODEX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan

hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Deksmedetomidin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1ay ila l7 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerdegözlenen ile benzer olduğu fakat yenidoğanlarda(<1 ay) daha yüksek olduğu

görülmektedir. Bir ay-6 yaş gruplarında beden ağırlığına göre düzettiten plazma

15

klerensinin daha yüksek olduğu fakat daha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (< 1 ay) beden ağırlığına göre düzettiren plazma klerensi,immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından daha düşük bulunmuştur (0.9I/saat/kg). Eldeki veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin,

in vitro(E.coliSalmonella typhimurium)in vitroin vitroin vivo

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 1O hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg(mikrogram /m² temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az)dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200pg/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya datavşanlara 96pg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarakönerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda

16

fetal organogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan,sıçanlarda 200 mikrogram/kg

subkutan dozunda implantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20mikrogram/kg'dır(vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum

önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutan olarak 8 mikrogram/kg ve 32mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimumönerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16. gestasyon gününden itibarensütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavru ağırlıkları gözlenmiştir.İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izin verildiğinde,ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmiş motorgelişimi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTiK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan HİPNODEX infüzyonu aynı intravenöz kateter içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki ilaçlarla uygulandığında deksmedetomidin geçimsiz olduğu gösterilmiştir: Amfoterisin B, diazepam.

Aşağıdaki intravenöz çözeltilerle uygulandığında deksmedetomidinin geçimli olduğu gösterilmiştir:

• Su içinde %0.9 sodyum klorür

• Su içinde %5 dekstroz

• %20 mannitol

• Laktatlı Ringer çözeltisi

• 100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi

• %0.3 potasyum klorür çözeltisi

Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma

17

potansiyelini ortaya koymuştur. HİPNODEX etki sağlayacak dozda uygulanmakla birlikte, sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerininkullanımı tavsiye edilmektedir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal kutusunda 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (13 mm teflon kaplı) ve bir contası (alüminyum) olan, flip flop kapaklı (plastik) bir flakon içinde (Tip I cam) 200 mikrogram/2 ml konsantrasyonda çözeltiolarak temin edilmektedir.

Bir kutuda 5 flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygunolarak imha edilmelidir.
HİPNODEX hazırlanırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır. HİPNODEX, çözeltinin ve kabın müsaade ettiği tüm durumlarda partiküler madde verenk değişimi açısından gözle incelenmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

HİPNODEX Enjeksiyon, 200 mikrogram/2 mL (100 pg/mL)

HİPNODEX, uygulama öncesinde gereken konsantrasyon (4 mikrogram/ml) elde

edilecek şekilde %0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilmelidir. İster yükleme dozu ister idame infüzyonu olsun, çözeltilerin hazırlanışı aynıdır.

İnfüzyonun hazırlanması için 2 mL HİPNODEX infüzyon çözeltisi çekiniz.

48 mL %0.9 sodyum klorür ekleyerek toplamda 50 mL elde ediniz. Hafifçe çalkalayarak iyice karıştırınız.

Seyreltildikten sonra, kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite 25°C'de 24 saat için

gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Eğer

18

seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıysa, saklama süresi ve koşulları 2°C ila 8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Esenşehir Mah. Haseki Sok. No:20 Ümraniye/İSTANBUL