KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
HİPNODEX 200 mcg/ 2ml i.v konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Çözeltinin her 1ml'si 100 mikrogram deksmedetomidin (baz)'e eşdeğer 118 mikrogram deksmedetomidin hidroklorür içerir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 9.0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Konsantre infüzyon çözeltisi
4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar
HİPNODEX, yoğun bakım ünitelerinde tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilen ve uyarılabilir ve yönlendirilebilir olmayanhastaların sedasyonunda endikedir.
HİPNODEX, 24 saati aşmayan sürelerde sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulamaekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Sadece hastanede kullanılmak içindir. HİPNODEX yoğun bakım gerektiren hastaların tedavisinde deneyimli olan kişiler tarafından uygulanmalıdır.
HİPNODEX doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.
HİPNODEX, 24 saatten uzun süren infüzyonlar için endike değildir.
Halihazırda entübe edilmiş ve sedasyon altındaki hastalar, 0.7 mikrogram/kg/saat şeklindeki başlangıç infüzyon oranı ile deksmedetomidine geçiş yapabilirler; bu doz
1
daha sonra hastanın yanıtına bağlı olarak, istenilen sedasyon düzeyine ulaşılacak şekilde 0.2-1.4 mikrogram/kg/saat doz aralığında basamaklar halinde ayarlanabilir. Daha düşükbir başlangıç infüzyon oranı, fiziksel olarak güçsüz hastalarda göz önündebulundurulmalıdır. Deksmedetomidin çok kuvvetlidir ve infüzyon oranı saatte birşeklinde verilir. Doz ayarlaması sonrasında bir saate kadar yeni bir kararlı durumsedasyon düzeyine ulaşılamayabilir.
1.4 mikrogram/kg/saat maksimum dozu aşılmamalıdır. HİPNODEX'in maksimum dozu ile yeterli sedasyon düzeyine ulaşamayan hastalar alternatif sedatif ajana geçirilmelidir.Advers reaksiyonlarda artış ile ilişkilendirildiğinden HİPNODEX yükleme dozununkullanılması önerilmemektedir. HİPNODEX'in klinik etkileri belirlenene kadargerekiyorsa propofol veya midazolam verilebilir.
Uygulama şekli:
HİPNODEX, sadece kontrollü infüzyon cihazı kullanılarak seyreltilmiş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ileilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği:
HİPNODEX karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Azaltılmış bir idame dozu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve5.2).
Pediyatrik popülasyon:
HİPNODEX'in pediyatrik popülasyonda kullanımına ilişkin doz uygulaması ile ilgili herhangi bir öneri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.8, 5. I ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşın üzerindeki hastalar için dozun azaltılması düşünülmelidir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Deksmedetomidin hidroklorür'e veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık,
• İleri kalp bloğu (2. ve 3. derece), kalp pili takılı değilse,
2
• Kontrolsüz hipotansiyon,
• Akut serebrovasküler durumlar.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
İlacın uygulanması
HİPNODEX yalnızca yoğun bakımdaki veya ameliyathanedeki hastalar konusunda deneyimli sağlık personeli tarafından uygulanmalıdır. Bilinen farmakolojik etkilerinedeniyle hastalar HİPNODEX alırken sürekli gözetim altında tutulmalıdır.
Solunum baskılanması ve bazı durumlarda apne riski nedeniyle entübe olmayan hastalarda solunum izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
HİPNODEX, kas gevşetici amaçlı kullanım sırasında sedasyon sağlamak ya da intübasyon için indüksiyon ajanı olarak kullanılmamalıdır.
HİPNODEX santral sempatolitik etkisi ile kalp atım hızını ve kan basıncını düşürür ancak yüksek konsantrasyonlarda periferik vazokonstrüksiyon nedeni ile hipertansiyonaneden olabilir. (bkz. Bölüm 5.1)
Önceden mevcut bradikardisi olan hastalara deksmedetomidin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp atım hızı 60'dan düşük olan hastalarda deksmedetomidinin etkilerinedair veriler çok sınırlıdır ve bu tür hastalara ayrı özen gösterilmelidir. Bradikardinormal şartlar altında tedavi gerektirmez fakat genellikle antikolinerjik ilaçlara ya dagerekli hallerde doz azaltımına yanıt vermiştir. Yüksek fiziksel forma sahip ve istirahathalindeki kalp atım hızı yavaş olan hastalar, alfa-2 reseptör agonistlerinin bradikardiketkilerine karşı özellikle hassas olabilir ve geçici sinüs durması vakaları bildirilmiştir.
Önceden hipotansiyonu (özellikle vazopressörlere yanıt vermiyorsa), hipovolemisi, kronik hipotansiyonu olan veya fonksiyonel rezervi düşük, ağır ventriküler disfonksiyonuolan ve yaşlı hastalarda HİPNODEX'in hipotansif etkisi çok daha belirgin olabilir. Buolgularda özel bakım gereklidir (bkz. Bölüm 4.3). Hipotansiyon normal şartlar altındaözel tedavi gerektirmez fakat gerekli olduğunda kullanıcılar doz düşürme, sıvı ve/veyavazokonstriktör ile müdahalede bulunmaya hazır olmalıdır.
Periferik otonomik aktivitesi bozulmuş olan hastalarda (örn. omurilik hasarı nedeniyle) HİPNODEX tedavisine başlandıktan sonra hemodinamik değişiklikler daha belirginolabilir ve bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.
Diğer vazodilatörlerin ve negatif kronotropik ilaçların deksmedetomidin ile bir arada
3
uygulandığı klinik çalışmalarda aditif bir farmakodinamik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte bu tür ilaçlar HİPNODEX ile bir arada uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Geçici hipertansiyon
Esas olarak yükleme infüzyonu sırasında deksmedetomidinin başlangıçtaki periferik vazokonstrüktif etkileri ile ilişkili geçici hipertansiyon gözlenmiştir ve yükleme dozuönerilmemektedir. Geçici hipertansiyonun tedavisi genellikle gerekli olmamıştır ancakidame infiizyon hızının düşürülmesi gerekebilir.
Uyarılabilirlik
Deksmedetomidin alan bazı hastaların stimule edildiklerinde uyarılabilir ve uyanık oldukları gözlenmiştir. Başka klinik işaret ve belirtiler olmadığında bu durum tek başınaetkililik yetersizliği kanıtı olarak kabul edilmemelidir.
Karaciğer yetmezliği
Deksmedetomidin klerensindeki azalma sonucu ortaya çıkan aşırı doz, advers reaksiyonlar, aşırı sedasyon ve etki süresinde uzama riskinde artışa neden olacağındanciddi karaciğer yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır.
Nörolojik hastalıklar
Deksmedetomidinin nöbet aktivitesini baskıladığı yönünde bir izlenim bulunmamaktadır ve status epileptikusta tek tedavi olarak kullanılmamalıdır.
Kafa yaralanması gibi ciddi nörolojik hastalıklarda ve nöroşirurji sonrasında deksmedetomidin ile deneyim sınırlıdır ve bu gibi durumlarda, özelikle de derin sedasyongerekiyorsa, dikkatle kullanılmalıdır. HİPNODEX serebral kan akışını ve intrakraniyalbasıncını azaltabilir ve tedavi seçilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.
Yoksunluk
Dozdan bağımsız olarak 7 güne kadar olan uygulama ile 12 (%5) deksmedetomidin hastası, çalışma ilacını bıraktıktan sonraki ilk 24 saat içinde yoksunluğa bağlı en az biradvers olay yaşarken; 7 (%3) deksmedetomidin hastası çalışma ilacını bıraktıktan sonraki24 ila 48 saat içinde en az 1 advers olay yaşamıştır. En yaygın advers olaylar bulantı,kusma ve ajitasyon olmuştur.
Çalışma ilacının bırakılmasından sonraki 48 saat içinde müdahale gerektiren taşikardi ve hipertansiyon < %5 sıklıklarla meydana gelmiştir. HİPNODEX kesildikten sonrataşikardi ve/veya hipertansiyon gelişirse, destekleyici tedavi gereklidir.
Hipertermi
4
Deksmedetomidinin malign hipertermiye duyarlı kişilerde kullanımının güvenli olup olmadığı bilinmemektedir ve bu nedenle önerilmemektedir. Açıklanamayan uzunsüreli ateş durumunda HİPNODEX tedavisine son verilmelidir.
Yardımcı maddeler
HİPNODEX her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".
4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri
Anestetikler/Sedatifler/Hipnotikler/Opioidler
Deksmedetomidin eş zamanlı uygulanması anestetikler, sedatifler, hipnotikler ve opioidlerin etkilerinde artışa yol açabilmektedir. Sevofluran, izofluran, propofol,alfentanil ve midazolam ile yapılan spesifik çalışmalarda bu etkiler kanıtlanmıştır.deksmedetomidin ile izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam arasında herhangi birfarmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir. Bununla birlikte, olası farmakodinamiketkiler nedeniyle birlikte uygulandıkları zaman, deksmedetomidin ya da eşlik edenanestetik, sedatif, hipnotik ya da opioid dozunun azaltılması gerekebilir.
Nöromüsküler Blokörler
On sağlıklı gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 1 ng/mL plazma konsantrasyonunda 45 dakika boyunca deksmedetomidin uygulaması, roküronyum uygulaması ile ilişkilinöromüsküler blokajın büyüklüğünde klinik olarak anlamlı herhangi bir artışa nedenolmamıştır.
Sitokrom P450
In vitro
çalışmalar, belirgin herhangi bir baskın yolak olmadan deksmedetomidinin CYP2A6, CYP lA2, CYP2El, CYP206 ve CYP2C19 gibi birkaç sitokrom P450enzimi tarafından metabolize olduğunu göstermektedir. Deksmedetomidin, CYP206,CYP3A4 ve CYP2B6 inhibisyonunda güçlü özelliklere sahiptir.
Deksmedetomidin tarafından CYP2B6 dahil CYP enzimlerinin inhibisyonu insan karaciğerimikrozaminkübasyonlarındaçalışılmıştır.
In vitro
çalışma,
deksmedetomidin ile baskın CYP2B6 metabolizmasına sahip substratlar arasında
in vivo
ortamda etkileşim potansiyeli olduğunu düşündürmektedir.
In vitroin vivo
ortamda indüksiyon olasılık dışı
5
bırakılamaz. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte HİPNODEX, CYP206, CYP3A4 ve CYP2B6 ile metabolize olan ilaçlarla eş zamanlı uygulanırkendikkat edilmelidir.
Bir etkileşim çalışmasında esmolol ile etkileşim makul düzeyde olmasına karşın, beta blokerler gibi bu etkilere neden olan başka tıbbi ürünler alan hastalarda artmış hipotansifve bradikardik etkiler olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirildiğinden pediyatrik popülasyon ile ilgili olarak bilgi bulunmamaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermi ştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara uygun bir doğum kontrolü uygulanmalıdır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda deksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bir
in vitroLaktasyon dönemi
Deksmedetomidin hidroklorürün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.
Laktasyondaki dişi sıçanlarasubkutan yolla uygulanan radyoaktifişaretli
deksmedetomidin sütle atıldığından emziren kadınlarda HİPNODEX uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Emzirmenin veya tedavinin sonlandırılmasına çocuk ve anne içinyararları dikkate alınarak karar verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Fertilite ile ilgili olarak bkz. Bölüm 5.3.
6
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktiviteleriniyerine getirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
HİPNODEX ile advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göresıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.Sıklıklar şu şekilde
tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1 /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipovolemi, hiperglisemi, hipokalsemi Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Ajitasyon
Yaygın olmayan: Halüsinasyon
Kardiyak hastalıklar
Çok yaygın: Bradikardi
Yaygın: Artriyal fibrilasyon, ıniyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi, sinüs taşikardisi
Yaygın olmayan: 1. derece atriyoventriküler blok, kardiyak çıkışta azalma, ventriküler taşikardi
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Solunum depresyonu, atelektazi, plevral efıizyon, hipoksi, pulmoner ödem Yaygın olmayan: Dispne, apne
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu
7
Yaygın olmayan: Karın şişliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertemi, üşüme-titreme, periferik ödem Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama
Araştırmalar
Yaygın: İdrar çıkışında azalma
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Yaygın: Prosedür sonrası kanama
Pazarlama sonrası bildirimler
Klinik çalışmalar sırasında bildirilen olaylara ek olarak deksmedetomidinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar,büyüklüğü belirsiz bir popülasyondaki gönüllülük esasına dayanarak bildirildiğindensıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensellikilişkisini belirlemek her zaman mümkün olmamaktadır.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anemi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Asidoz, respiratuvar asidoz, hiperkalemi, alkalen fosfataz artışı, susama,
hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Ajitasyon, konfüzyon, deliryum, illüzyon
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, nöralji, nörit, konuşma bozukluğu, konvülsiyon
Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Fotopsi, anormal görme
Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Aritmi, ventriküler aritmi, atriyoventriküler blok, kardiyak arrest,
ekstrasistol, kalp bloğu, t dalgası inversiyonu, supraventriküler taşikardi, kalp hastalığı
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Kanama, kan basıncında dalgalanma
8
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Bronkospazm, hiperkapni, hipoventilasyon, pulmoner konjesyon
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Karın ağrısı, diyare
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Gama-glutamil transpeptidaz artışı, anormal karaciğerfonksiyonu,
hiperbilirubinemi, alanin transaminaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Terlemede artış
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Kanda üre nitrojen artışı, oligüri, poliüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Ateş, hiperpireksi, hipovolemi, hafif anestezi, ağrı, rigor
Pediyatrik popülasyon:
Çoğunluğu post-operatif, doğum sonrası > 1 aylık bebekler, yoğun bakım biriminde 24 saate kadar tedavi açısından değerlendirilmiştir ve erişkinler ile benzer güvenlilikprofıli sergilemişlerdir. Yenidoğan bebekler (28-44 haftalık gestasyon) veriler çokkısıtlıdır ve <0.2 mikrogram/kg/saat idame dozları ile sınırlıdır. Literatürde biryenidoğanda tek bir hipotermik bradikardi vakası bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmelerigerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:
Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek
9
deksmedetomidin infüzyon hızı 20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakika boyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur.Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bradikardi,hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.
Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmadaincelenmiştir. Bu çalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığınüst sınırının yaklaşık 13 katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen endikkate değer etkiler birinci derece atrioventriküler blok ve ikinci derece kalp bloğuolmuştur. Atrioventriküler blokta hemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalpbloğu bir dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir.
Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır.
Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca
2 mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0.8 mikrogram/kg/saat idame infüzyonu almıştır.1O dakika boyunca 2 mikrogram/kg
yükleme dozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir.
Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19.4 mikrogram/kg) alan bir hastada kardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.
Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinikdurumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (bkz Bölüm 4.4). Yüksekkonsantrasyonda hipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinikçalışmalarda sinüs arrest vakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin veglikopirolat tedavisine cevap vermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi dozaşımı olgularında resüsitasyon gerekmiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup:ATC kodu:
N05CM18
Etki mekanizması:
Deksmedetomidin, geniş farmakotojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör
10
agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfaj selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların
(1
0-300 mikrogram/kg)yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir.Hem alfaı hem alfa2 aktivitesi,
yüksek dozların (>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskınnoradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder.Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır.Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük inftizyon oranlarında santral etkilerbaskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksekdozlarda periferik vazokonstriktif etkiler öne plana çıkar ve sistemik vasküler direnç vekan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir.Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunumdepresyonuna neden olmaz.
Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0.2--0.7 mikrogram/kg /kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığındasolunum hızı ve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunumdepresyonu yönünde herhangi bir bulgu olmamıştır.
Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saatevaran sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol)hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidinkolundaki hastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemi ştir. Hastalar, HİPNODEXinftizyonu durdurolmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındakiçalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyonolmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.
Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedefsedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (Oran 1.07; %95 GA 0.971,1.176) ve propofol (Oran 1.00; %95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolamile karşılaştırıldığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam vepropofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır.Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar daha kolay uyandırılmış, dahakoopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir.
11
Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ile karşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofolile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon isebenzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolamile karşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidintedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur.Yetersiz sedasyon
nedeniyle tedaviden ayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşınada zorluk çekilen hastalarda
yetersiz sedasyon riski artmıştır.
Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililikgörülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan20.3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesinegerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğanbebekler (28-44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0.2mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalpatım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlarHİPNODEX'in bradikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.
Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı%0.5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedaviedilen hastalarda %0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarakbildirilmiştir.
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler
İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t1/2 ) yaklaşık 6 dakika olduğuhızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğutahmin edilmektedir. Bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila0.7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo
12
1'de deksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0.17 mikrogram/kg/saatlik (0.3 ng/mL hedef plazma konsantrasyonu), 24 saat süreyle 0.33 mikrogram/kg/saatlik (0.6 ng/mLhedef plazma konsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0.70 mikrogram / kg/saatlik (1 .25ng/mL hedef plazma konsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığındagözlenen başlıca farmakokinetik parametreler gösterilmektedir.
Tablo 1: Ortalama ± SS Farmakokinetik Parametreler
|
Yükleme infüzyonu (dak)/Toplam İnfüzyon Süresi (saat) |
|
10 dak/12 |
10 dak/24 |
10 dak/24 saat |
35 dak/24 saat |
|
Deksmedetomidin Hedef Plazma Konsantrasyonu (ng/mL) ve
Doz |
Parametre |
0.3/0.17 |
0.3/0.17 |
0.6/0.33 |
1.25/0.70 |
tı/2*,saat |
1.78 ± 0.30
|
2.22 ± 0.59
|
2.23 ± 0.21
|
2.50 ± 0.61
|
KL, litre/saat |
46.3 ± 8.3
|
43.1 ±6.5
|
35.3 ± 6.8
|
36.5 ± 7.5
|
Vss, litre |
88.7 ± 22.9
|
102.4 ± 20.3
|
93.6 ± 17.0
|
99.6 ± 17.8
|
Ort. Css#, ng/mL |
0.27 ± 0.05
|
0.27± 0.05
|
0.67 ± 0.10
|
1.37 ± 0.20
|
|
* Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.
|
#Ortalama Css = Deksmedetomidinin Ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2.5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlikinfüzyonlar için 2.5 ila I 8 saat doz sonrası alınan örneklere dayanılarak hesaplanmıştır.Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2mikrogram/kg olmuştur.
> 24 saat için 0.2 ila 1.4 mikrogram/kg/saatlik HİPNODEX idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri,diğerçalışmalarda
deksmedetomidinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V)ve t1/2 değerleri sırasıyla 39.4 L/saat, 152 L ve 2.67 saat olmuştur.
Dağılım:
Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve testedilen farklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteinebağlanma erkek ve kadınlarda benzer olmuştur.Plazma proteinlerine bağlanan
deksmedetomidin kısmı, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeyde daha düşük olmuştur.
Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin,
13
digoksin ve lidokainin geçme olasılığı
in vitroin vitro
olarak araştırılmış vedeksmedetomidin hidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlıderecede olmadığı düşünülmüştür.
B iyotransformasyon:
Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitleredoğrudanN-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-
deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temelde CYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksiN-metildeksmedetomidin,ve
deksmedetomidin-N-metil 0- glukuronidi veren deksmedetomidin N-metilasyonu.
Eliminasyon:
Deksmedetomidinin tenninal yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktiviteninortalama %95'inin idrarda ve %4'ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.
İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. idrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerininkümülatif üriner atılımın yaklaşık %4'ünü oluşturduğunu göstermektedir.
Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık%14'ünü oluşturmuştur.3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-
metildeksmedetomidin, ve N-metil O-glukuronid deksmedetomidini veren
deksmedetomidin N-metilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %18'inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dalaşımda minör bir bileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'si tanımlanmamı ştır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
14
Geriyatrik hastalarda:
HİPNODEX'in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş)ve yaşlı(>65 yaş)hastalarda deksmedetomidinin
farmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.
Böbrek yetmezliği:
Deksmedetomidin farmakokinetikleri (Cmaks, Tmaks, EAA, t1/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi :<30 mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklıgönüllüler ile
karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidinin ortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8.5'tenciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda %17.9 aralığında değişmiştir. Farklıderecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıfA, B, C) olan hastalarda hepatikdeksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t1/2 ) uzamıştır. Hafif, ortave şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamış deksmedetomidininortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerde gözlenenterin sırasıyla%59,%51 ve %32'si olmuştur. Hafif,orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan
hastalarda ortalama t1/2 değeri sırasıyla 3.9, 5.4 ve 7.4 saate uzamıştır. Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte,karaciğer yetmezliği olan hastalarda yetmezlik
derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın göz önünde bulundurulması gerekebilir.
HİPNODEX dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan
hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bakınız Bölüm 4.2).
Cinsiyet:
Deksmedetomidin farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1ay ila l7 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerdegözlenen ile benzer olduğu fakat yenidoğanlarda(<1 ay) daha yüksek olduğu
görülmektedir. Bir ay-6 yaş gruplarında beden ağırlığına göre düzettiten plazma
15
klerensinin daha yüksek olduğu fakat daha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (< 1 ay) beden ağırlığına göre düzettiren plazma klerensi,immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından daha düşük bulunmuştur (0.9I/saat/kg). Eldeki veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
|
|
Ortalama
|
%95 GA)
|
Yaş
|
N
|
KL (1/saat/kg)
|
11/2 (saat)
|
< 1 ay
|
28
|
0.93 (0.76, 1.14)
|
4.47 (3.81, 5.25)
|
1 ila< 6 ay
|
14
|
1.21 (0.99, 1.48)
|
2.05 (1.59, 2.65)
|
16ila<l2ay
|
15
|
1.11(0.94, 1.3 ı)
|
2.01 (1.81, 2.22)
|
12 ila< 24 ay
|
13
|
1.06 (0.87, 1.29)
|
1.97 (1 .62, 2.39)
|
2 ila< 6 yaş
|
26
|
1.11(1.00, 1.23)
|
1.75 (1.57, 1.96)
|
6 ila< I 7 yaş
|
28
|
0.80 (0.69, 0.92)
|
2.03 (1.78, 2.31)
|
Doğrusal/Doğrusal olmayan durum
:
Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Deksmedetomidin,
in vitro(E.coliSalmonella typhimurium)in vitroin vitroin vivo
fare mikronükleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerdeklastojenisite ile ilgili olarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 1O hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg(mikrogram /m2 temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az)dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.
Deksmedetomidin sıçanlara 200pg/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya datavşanlara 96pg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarakönerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda
16
fetal organogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan,sıçanlarda 200 mikrogram/kg
subkutan dozunda implantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20mikrogram/kg'dır(vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum
önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutan olarak 8 mikrogram/kg ve 32mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimumönerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16. gestasyon gününden itibarensütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavru ağırlıkları gözlenmiştir.İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izin verildiğinde,ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmiş motorgelişimi gözlenmiştir.
6. FARMASÖTiK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan HİPNODEX infüzyonu aynı intravenöz kateter içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.
Aşağıdaki ilaçlarla uygulandığında deksmedetomidin geçimsiz olduğu gösterilmiştir: Amfoterisin B, diazepam.
Aşağıdaki intravenöz çözeltilerle uygulandığında deksmedetomidinin geçimli olduğu gösterilmiştir:
• Su içinde %0.9 sodyum klorür
• Su içinde %5 dekstroz
• %20 mannitol
• Laktatlı Ringer çözeltisi
• 100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi
• %0.3 potasyum klorür çözeltisi
Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma
17
potansiyelini ortaya koymuştur. HİPNODEX etki sağlayacak dozda uygulanmakla birlikte, sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerininkullanımı tavsiye edilmektedir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Orijinal kutusunda 25°C'nin altında oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Bir tıpa (13 mm teflon kaplı) ve bir contası (alüminyum) olan, flip flop kapaklı (plastik) bir flakon içinde (Tip I cam) 200 mikrogram/2 ml konsantrasyonda çözeltiolarak temin edilmektedir.
Bir kutuda 5 flakon
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygunolarak imha edilmelidir.
HİPNODEX hazırlanırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır. HİPNODEX, çözeltinin ve kabın müsaade ettiği tüm durumlarda partiküler madde verenk değişimi açısından gözle incelenmelidir.
Hazırlanması ile ilgili talimatlar:
HİPNODEX Enjeksiyon, 200 mikrogram/2 mL (100 pg/mL)
HİPNODEX, uygulama öncesinde gereken konsantrasyon (4 mikrogram/ml) elde
edilecek şekilde %0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilmelidir. İster yükleme dozu ister idame infüzyonu olsun, çözeltilerin hazırlanışı aynıdır.
İnfüzyonun hazırlanması için 2 mL HİPNODEX infüzyon çözeltisi çekiniz.
48 mL %0.9 sodyum klorür ekleyerek toplamda 50 mL elde ediniz. Hafifçe çalkalayarak iyice karıştırınız.
Seyreltildikten sonra, kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite 25°C'de 24 saat için
gösterilmiştir.
Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Eğer
18
seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıysa, saklama süresi ve koşulları 2°C ila 8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.
7. RUHSAT SAHİBİ
HAVER ECZA DEPOSU AŞ.
Esenşehir Mah. Haseki Sok. No:20 Ümraniye/İSTANBUL
Tel: 0216 324 38 38 Fax:0216 317 04 98E-mail: [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI
2016/367
9. İLKRUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 20.04.2016
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
19