Doro 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DORO® 245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet, 300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak), veya 136 mg tenofovir içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film kaplı tablet 153.33 mg laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık mavi renkli badem şeklinde, film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

DORO®, yetişkinlerde

• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompansekaraciğer hastalığı olan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu

• dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunannükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

DORO®, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

DORO®, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

DORO®'nun faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedaviedilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10, 000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) DORO®'nun eklendiğiçalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

1

DORO®, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımım engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HIV-l enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için DORO®'nun tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, DORO® 245 mg film kaplı tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Uygulama şekli:

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti- HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBsserokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz.Bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra,serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi en azından HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta içinuygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirmeyapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta DORO^® dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse DORO^®'yu en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planınadevam etmelidir. Hastanın DORO® dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zamangeçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlamaplanına devam etmelidir.

Hasta DORO®'yu aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta DORO^®'yu almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

2

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ınl/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafifböbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir.

Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsakullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığıayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek dozfarmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalardadoğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamalarıuygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavibulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği:

3

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerekduyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

DORO®, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar(>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.l)

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3. Kontrendikasyonlar

DORO^®, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

DORO^®, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir: Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemikmaruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarakrapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-1enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlıkoranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

4

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Renal izleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilkyılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliğiriski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerindesorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkatedilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatinin klerensi <50 ml/ dak olur ise, kan şekeri,kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu birhafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatininklerensi 50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşenyetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi dedüşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılamazsa, böbrek fonksiyonları herhafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOAT1) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrektaşıyıcısı (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçlarınfarmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eş zamanlı kullanımıönerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada birizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

5

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu(kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovirdisoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, dozaralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubundakalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganınkemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindekideğişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda dahabüyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu gruptaanlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemikanormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklarasebep olan) proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemikanormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pedivatrikpopülasvonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviyeihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikle uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasındaböbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

6

Kemik etkileri

DORO® kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığıve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz.Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse,bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8).Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, Serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikleserum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşliketmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu içindaha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvartakibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanmasıgerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrasıhepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit Btedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmaküzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviralkombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığındaartış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalardakaraciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi

7

düşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.

Laktik asidoz:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının birsınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşükolduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısalolarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatikhiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifikolmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefesalma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesiyüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviyeson verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekteolan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoİn utero

ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitonkondriyal fonksiyon bozukluğu raporedilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik(hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan

8

bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir.

İn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaşlılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

DORO®, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyelinin düşük olduğusöylenebilir..

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

DORO^®, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

9

DORO®, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportırproteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn.sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t " ile,düşüş "|" ile, değişim olmaması "^" ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ilegösterilmektedir).

Tablo l: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)	İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
Proteaz inhibitörleri
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.)	Atazanavir:EAA: j %25 Cmaks: j %28 Cmin: j%26Tenofovir: EAA: t %37 Cmaks: t %34 Cmin: t %29	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil,tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)	Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerinde anlamlı	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış,

10

	bir etki bulunmamaktadır. Tenofovir:EAA: t %32 Cmaks: ^ Cmin: t %51	böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.)	Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerindeanlamlı bir etki yoktur.Tenofovir:EAA: t%22 Cmin: t %37	Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil,tenofovirle ilişkili adversolayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).
NRTI'lar
Didanozin	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması didanozinesistemik maruziyette %40-60artışa neden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskini arttırabilir.Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrekolarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumaratve didanozinin günlük 400 mgdozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani,etkin) didanozini arttıranintrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındakianlamlı düşüşlei lişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan250 mg'lık azalmış didanozindozajı, HIV-l enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaçkombinasyondaki yüksekvirolojik başarısızlık oranlarıraporlarıylailişkilendirilmektedir.	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması önerilmemektedir(bkz. bölüm 4.4).
Adefovir dipivoksil	EAA: ~ Cmaks: ^	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eşzamanlıolarak uygulanmamalıdır(bkz. bölüm 4.4).
Entekavir	EAA: ~ Cmaks: ^	Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikteuygulandığında klinik olarakanlamlı farmakokinetiketkileşimler bulunmamaktadır.

11

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfınavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonalkontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır.

Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal/fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığıgöstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir.(bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumaratkullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. DORO® ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulmasıgerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

12

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) çok seyrek(<1/10.000) veya “bilinmiyor” (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmaktadır. Çünkü, pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleriyapılamayabilir.

Güvenlilik profilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B:

Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. DORO® alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir.Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlıolarak tedaviyi bırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Belirli advers reaksiyonlarınaçıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, DORO^® ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakalarıseyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfektehastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydanagelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo 1'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n=443) veya plasebo (n=210) tedavisi alan, tedavi deneyiminesahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) (n=299) veya stavudin (n=301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalıkontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

13

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)(n=426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n=215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedaviile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyletutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 haftaboyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat (n=45) veya entekavir (n=22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmadadeğerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dl'likdoğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır;birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı(7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavirgrubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun%13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde >0.5 mg/dL'likdoğrulanmış artış veya <2 mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonunda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %l1 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksilfumarat (n=139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121)tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10),yaygın olmayan(> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovirdisoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti_

Sıklık	Tenofovir disoproksil fumarat
Metabolizma ve beslenme bozuklukları:
Çok yaygın:	hipofosfatemi¹

14

Yaygın olmayan:	hipokalemi¹
Seyrek:	laktik asidoz³
Sinir sistemi bozuklukları:
Çok yaygın:	baş dönmesi
Yaygın:	baş ağrısı
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın:	ishal, kusma, bulantı
Yaygın:	karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz
Yaygın olmayan:	pankreatit³
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın:	transaminazlarda artış
Seyrek:	hepatik steatoz³, hepatit
Deri ve sübkutan doku bozuklukları:
Çok yaygın:	döküntü
Seyrek:	anjiyoödem
Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu bozuklukları:
Yaygın olmayan:	rabdomiyoliz¹, kas güçsüzlüğü¹
Seyrek:	osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)^1,2 ,miyopati¹
Renal ve üriner bozukluklar:
Yaygın olmayan:	yüksek kreatinin
Seyrek:	akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati(Fanconi sendromu dahil), nefrit (akut intrestisyelnefrit dahil)², nefrojenik diabetes insipidus
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları:
Çok yaygın:	asteni
Yaygın:	yorgunluk

¹ Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığınyokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

² Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinikçalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir.Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319)tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadantahmin edilmiştir.

3 Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu:Güvenlilikprofilinin özeti).

HIV-1:

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat iledidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrek oIarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi, hiperlaktetemi gibimetabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi(buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir(bkz. bölüın 4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çokdaha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da,karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçükortalama artışlar göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntıfırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmünbozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6' sında tedavisırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin> 2 katı olan ALTyükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALTyükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 logı₀kopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodikolarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Diğer özelpopülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon:

16

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) ya daplacebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı birrandomize çalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.l ).

Pediyatrik hastalarda kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMYZ- skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekteçocuklarda tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorlarıstavudin veya zidovudin içeren rejiınde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz.bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde,72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronikhepatit B'li 106 pediyatrik hastada (12 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma(GS-US-174-0115 Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alanpediyatrik hasta]arda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovirdisoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla dahadüşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, DORO® ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm4.2 ve 4.4)'

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected];

tel:08004.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

17

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grupEtki Mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücreselenzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür . Tenofovirdifosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler)10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovirdifosfat, doğal deoksiribonukleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-1 revers transkriptaz ve HBV poliımerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNAzincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P ve y'nın zayıf birinhibitörüdür. 300 pmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde,mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HlV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese edenhastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığınıgöstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekteyetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

18

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre

o

sayımı 427 hücre/mm , başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logıo kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresiortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının baslangıç genotopik analizi,hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 dirençmutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, log₁₀ plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG₂₄), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alankişiler için -0.03 log₁₀ kopya/ml ve -0.61 log₁₀ kopya/ml'dir (p < 0.0001). CD4 sayımı için 24.haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovirdisoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm³'e karşı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri= 0.0008).

Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG₄₈ -0.57 log₁₀ kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altında olan hastalarınoranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedaviedilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyonhalinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak)etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279

o

hücre/mm 'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log₁₀ kopya/ml'dir, hastaların %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalarbaşlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ününbaşlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı < 200hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratkolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144.haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı,245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oranstavudin kolunda %64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve

o

stavudin gruplarında sırasıyla -3.09 log₁₀ ve -3.09 log₁₀ kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm ). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzerkalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 log₁₀ kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlıbir cevap elde edildiği görülmüştür.

19

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalardaefavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyonoluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7' si tedavinin ilk 48 haftasında vesonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65Rgözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkinbaşka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBVile ilgili veriler

İn vitro HBVantiviral aktivitesi:

Tenofovirin HBV'ye karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila 1.5pmol/l aralığındadır, CC₅₀ (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > l00 pmol/l'dir.

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik)' Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin vetelbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtTl84G, rtS202G/I, rtM204V vertM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila

6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarırtA18lV ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA18lT mutasyonunu içeren virüslertenofovire duyarlı kalmıştır; EC₅₀ değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim(GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift körçalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalısması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375(randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik sonlanma noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozundakötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazlahastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell

20

fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililikparametreleri___

	174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovirdisoproksil(fumarat olarak)n= 250	10 mg adefovir dipivoksiln= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 176	10 mg adefovirdipivoksiln= 90
Tam Cevap (%) ^a	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik Cevap (%)^b	72	69	74	68
Başlangıca HBV DNA azalması^c (log₁₀ kopya/ml)	-4.7*	-4.0	-6.4*	-3.7
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALT^c	76	77	68*	54
Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon	Geçerli değildir	Geçerli değildir	22/21	18/18
HbsAg Kaybı/Serokonversiyon	0/0	0/0	3*/1	0/0

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05,

^a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır, ^b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvarskorunda en az 2 puanlık iyileşme, ^c Başlangıçtaki HBV DNA'sına göre medyan değişimyalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkıyansıtır, ^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'sibaşlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayinininölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'si

21

normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır;nükleozid tedavisi almış hastaların %90'ı ve nükleozid deneyimi olan hastaların %88'i, < 400kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT'si normal hastalarıntamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNAsupresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:%

65'i çalışmaya 288.haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., l92. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240. ve 288 haftasındaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametre^a

Tenofovir disoproksil (fumarat olarak)n = 250

245 mg

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile(fumarat olarak) geçiş^cn = 125

Hafta

96^b

144^e

192^g

240ⁱ

288^l

96^c

144^f

192^h

240^j

288^m

HBV DNA

(%)

<400 kopya/ml (<69 IU/ml)

ALT

(%)
Normalize ALT^d

Seroloji

(%)

HBeAg

serokonversiyonu

kaybı/

n/a

HBsAg

serokonversiyonu

kaybı/

0/0

O
o

1/1ⁿ

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak -288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadanayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

22

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

^h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

¹ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^J 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^k Bu gruptaki bir hasta, 240. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.

^l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-TDF) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

n/a = uygulanamaz

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96,144,192, 240 ve 288.haftasındaki etkililik parametreleri

	174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)
Parametre^a	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n = 176					10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş^cn = 90
Hafta	96^b	144^e	192^h	240 ^J	288^m	96^c	144^f	192ⁱ	240^k	288ⁿ
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml)	76	72	68	64	61	74	71	72	66	65
ALT (%) Normalize ALT^d	60	55	56	46	47	65	61	59	56	57
Seroloji (%) HBeAg kaybı/ serokonversiyonu HBsAg kaybı/ serokonversiyonu	26/ 23 5/ 4	29/ 23 8/ 6^g	34/ 25 11/ 8^g	38/ 30 11/ 8^l	37/ 25 12/ 8^l	24/ 20 6/ 5	33/ 26 8/ 7^g	36/ 30 8/ 7^g	38/ 31 10/ 10^l	40/ 31 11/ 10^l

^a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadanayrılan hastalar da paydaya eklenir.

^b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

^c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'nin üzerinde olan hastalar dahildir.

^e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

23

^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

¹ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

^J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

¹ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

n/a = uygulanamaz

İkili başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99'unda(93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta sirozolan 94 hastanın (Ishak fibroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişimyaşamamış ve %72'si (68) ise 240. hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüşile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif)

245 mg
tenofovir
disoproksil
(fumarat

olarak)

n = 250^c

10 mg adefovir
dipivoksilden
245 mg
tenofovir
disoproksile
(fumarat

olarak) geçiş^c

n = 125^d

245 mg
tenofovir
disoproksil
(fumarat

olarak)

n = 176^c

10 mg adefovir
dipivoksilden
245 mg
tenofovir
disoproksile
(fumarat

olarak) geçiş^c

n = 90^d

Histolojik

Cevap^a,b(%)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

^a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştırEmtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17hasta).

^b Knodell fıbrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme

^c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

24

^d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir kolunarandomize edilen yetişkin hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45logıo kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalıkverilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 log₁₀kopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların%61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:kıyaslakıyaslakıyasla

tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (<169 kopya/ml [<29IUlml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir(p=0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksileyoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonrakarşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artıtenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın(n=45) emtrisitabin+tenofovir disoproxil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğinive etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hasta]arın ortalama Child-Pugh-Turcotte(CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log₁₀ kopya/ml ve ortalama Serum ALT değeri61 U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudindeneyimi, hastaların %20 'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan9'unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortakbirincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serumkreatininde > 0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'likdoğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

25

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyaslaTablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

	174-0108 Çalışması
Parametre	Tenofovir disoproksil 245 mg (fumaratolarak) (n=45)	Emtrisitabin 200 mg/ tenofovir disoproksil245 mg (fumaratolarak) (n=45)	Entekavir (0.5 mg veya 1 mg) n=22
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ileortaya çıkan AEnedeniyle çalışmailacının kalıcı olarakkesilmesi) n (%)^a	3 (%7)	2 (%4)	2 (%9)
Serum kreatininde başlangıca göre > 0.5mg/dl'lik doğrulanmışartış veya < 2 mg/dl'likdoğrulanmış serumfosfat n (%)^b	4 (%9)	3 (%7)	1 (%5)
HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%)	31/44 (%70)	36/41 (%88)	16/22 (%73)
ALT n (%) Normal ALT	25/44 (%57)	31/41 (%76)	12/22 (%55)
CPT'de başlangıca göre > 2 puanlık düşüş n (%)	7/27 (%26)	12/25 (%48)	5/12 (%42)
CPT skorunda başlangıca göreortalama değişim	-0.8	-0.9	-1.3
MELD skorunda başlangıca göreortalama değişim	-1.8	-2.3	-2.6

^a entekavir kolu

ile

birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri =0.622,
^b entekavir kolu

ie

birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri =1.000,

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş=başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat alan

26

gönüllülerin %76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.

96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim:

245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/-rtL180M) olan HBeAgpozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift kör birçalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur:Başlangıçta gönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBVDNA düzeyi 6.5 log₁₀kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA<400 kopya/ml ve 83 gönüllüden52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomizeedilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda (%l5) HBeAgkaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür.Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitifgönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%l3) HBeAg kaybı görülmüş ve 68gönüllüden 7'sinde (%l0) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksilfumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyongörülmemiştir. Emtrisitabin artr tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen birgönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US- 1740102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdakibaşlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir.

48 (n= 39), 96 (n=24),144. (n=6), 192 (n= 5), 240. (n= 4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olantüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipikdeğerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonungelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n= 16), 96 (n=5), 144. (n=1), 192(n=2) ve 240. (n=1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumaratalmıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç vetedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda

27

tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırkenson zaman noktalarında HBV DNA düizeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikilibaşlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur.Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asitsubstitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamnivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n=6) ve 72, haftada (n=5) HBV DNA'sı > 400kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-lÇalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNAdüzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratın plaseboya kıyasla bir faydasıgösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalıfarmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz.bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksilfumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundakiergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olaraktanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında,KMY Z skorları toplam vücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n=48) yeya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n=49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki haslaların %83'ü ve stavudin. veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.48. haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüdetenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyibırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %94'ünde <400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.

28

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurgaKMY Zskoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise-0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki(randomize fazın sonu) ortalama değişimler,tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomberomurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplamvücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudintedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen birgönüllüde48. haftadaanlamlı(>%4) lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veyazidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için -0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göredüzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında,tenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyleçalışmadan çekilmiştir (medyantenofovir disoproksil fumaratamaruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B:72.haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaimmün-aktif hastaların (HBV DNA > 10⁵ kopya/ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında(27/28) ve plasebo grubundaki haslaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/mlolmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundakiimmün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur. kopya/ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96'sında(27/28) ve plasebo grubundaki haslaların %0'ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/mlolmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundakiimmün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY'sinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alangönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omulga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764)ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26(0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundakiortalama (SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) veplasebo alan gönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalamadeğişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan

29

gönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur

. KMY Z skorlarında boy ve ağlrlığa göre düzeltilme

yapılmamıştır.5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfektehastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması,sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ngsaat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama(varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir C_maks, EAA ve C_min değerleriyle sonuçlanmıştır.Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veyayiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovirdisoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksekyemek, tenofovir EAA'sında yaklaşık %40 ve C_maks'ta yaklaşık %14'lük bir artışla oralbiyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikteuygulanmasının tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovirdisoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C_maks 213 ila 375 ng/ml arasındadeğişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 pg/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

Biyotransformasyon:

İn vitroin vivoinvitro

ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur.Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir

30

disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'ideğişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğutahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak)olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin terminal yanlanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) l ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığınıve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ileidrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1:

Tenofovir'in kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı >35 kg olan 8 HIV-l ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) C_maks ve EAAsırasıyla 0.38±0.13 mcg /ml ve 3.39 ± 1.22 mcg • saat / ml'dır. Oral yoldan günlük 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovirmaruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olantenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 1 8 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, gündebir kez tenofovir disoproksil 245 ıng (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

31Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonrabelirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dakolduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrekyetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonunormal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (% CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dakolan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45)ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı dozönerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğiolan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerineyol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları, sırasıyla,ortalama C_maks 1,032 ng/ml ve ortalama EAA_0-48 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovirdisoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veyason dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalardatenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virusü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir dozayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olanhastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) C_maks ve EAA_0-m değerleri sırasıyla 223 (%34.8)ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

32

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek vekemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonundaazalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineralyoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda veköpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın > 5 katfazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyettesubkutan dozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular KMY'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinalemilininin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitifsonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kimik iliği mikronükleus tayininde negaitftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pekolası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelikveya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen,tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisiteçalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği için yardımcı maddeler:

Prejelatinize nişasta (glutensiz), Kroskarmelloz sodyum, Laktoz monohidrat, Mikrokristalin selüloz, Magnezyum stearat (E 572).

Film kaplama bileşenleri:

Laktoz monohidrat, hipromelloz (E 464), titanyum dioksit (E 171), gliserol triasetat (E1518) ve indigo karmin alüminyum lak (E 132).

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister (30 veya 90 film kaplı tabletlik)

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

33 7. RUHSAT SAHİBİ

EİP Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş.

Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No: 5 Levent 34394, İstanbulTel: 0212 350 80 00Faks: 0212 350 84 64

8. RUHSAT NUMARASI

246/53

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 29.11.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Doro 245 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

HIV-1 enfeksiyonu:

1

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama şekli:

Yetişkinler:

Atlanan doz

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

2

Böbrek bozukluğu

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Karaciğer yetmezliği:

3

Pediyatrik popülasyon:

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar:4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

4

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Renal izleme

Renal Yönetim

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Böbrek bozukluğu

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

5

Kemik etkileri:

Pedivatrikpopülasvonda böbrek ve kemik etkileri

Böbrek etkileri

Renal izleme

Renal yönetim

Birlikle uygulama ve böbrek toksisite riski

Böbrek bozukluğu

6

Kemik etkileri

Karaciğer hastalığı:

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

7

Laktik asidoz:

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

Mitokondriyal disfonksiyon

in vitroin vivoİn utero

8

İn utero

İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis jiroveci

Osteonekroz:

Yaşlılar

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

9

Didanozin

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Diğer etkileşimler

Tablo l: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri

EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değişim yüzdesi

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

10