Thalidomide Celgene 50 Mg Kapsül-üretim Yeri Wales-ingiltere Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

THALIDOMIDE CELGENE® 50 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

50 mg talidomid

Yardımcı madde:

Propilen glikol y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Üzerinde “Thalidomide CELGENE 50 mg” yazan beyaz, opak sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

65 yaş üzeri ve otolog transplantasyon şansı olmayan Multipl Miyelom (MM) hastalarında veya 13. delesyonu saptanan MM hastalarında çoklu ajanlı kemoterapi şeması yanında ilkbasamakta THALIDOMIDE CELGENE® (talidomid) veya yine uygun kombinasyonkemoterapi şemasıyla bortezomib eklenebilir.

Diğer tüm MM hastalarında en az 2 kür VAD (vinkristin, adriablastin, dekzametazon) ve/veya MP (melfalan, prednizon) tedavisi sonrası hastalık progresyonu geliştiğinde THALIDOMIDECELGENE® (talidomid) veya bortezomib tedavileri başlanabilir.

Talidomid, daha önceki konvansiyonel tedavilere yanıt vermemiş miyelodisplastik sendrom hastalarının tedavisinde endikedir.

Talidomid Eritema Nodosum Leprosum'un (ENL) orta dereceden şiddetliye kadar kutanöz tutulumunun akut tedavisinde endikedir. Talidomid, daha önce talidomid ile tedavi ediliptekrarlayan ENL hastalarının tedavisinde de endikedir.

THALIDOMIDE CELGENE®, THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programına göre reçete edilir ve kullanılır (bkz. Bölüm 4.4).

1/21

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Talidomid tedavisinin immunomodülatör ve kemoterapötik ilaç tedavisinde ve talidomid tedavisinin riskleri konusunda deneyimli hekimler tarafından yapılması esastır.

Gün içindeki merkezi sinir sistemi etkilerini azaltmak için (örneğin, uyku hali, sedasyon) talidomid normal olarak yatmadan önce tek doz olarak alınır. Aç veya tok karnına alınabilir.

Multipl Miyelom (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Tedavinin gereken toplam süresi, hastanın toleransına ve hastalığın ilerlemesine göre her hasta için ayrı ayrı belirlenmelidir.

Daha önceden tedavi edilmemiş multipl miyelom hastaları

• Melfalan ve prednizon ile birlikte kullanım: Önerilen günlük talidomid oral dozu 200 mg'dır. Maksimum 6 haftalık 12 tedavi siklusu (42 gün) kullanılmalıdır.

Tablo 1: Melfalan ve prednizon ile birlikte kombinasyon olarak verilecek talidomid başlangıç dozları

Ya ş Toplam Nötrofil sayısı(W Trombosit sayısı (W Talidomida,b Melfalanc,d,e Prednizonf < 75 > 1,500 ve > 100,000 Günlük 200 mg Günlük 0.25 mg/kg Günlük 2 mg/kg < 75 < 1,500 ila > 1,000 veya > 50,000 ila < 100,000 Günlük 200 mg Günlük 0.125 mg/kg Günlük 2 mg/kg > 75 > 1,500 ve > 100,000 Günlük 100 mg Günlük 0.20 mg/kg Günlük 2 mg/kg > 75 < 1,500 ila > 1,000 veya > 50,000 ila < 100,000 Günlük 100 mg Günlük 0.10 mg/kg Günlük 2 mg/kg a Talid omid her 42 gün lük sik us boyunca 1. günden 42. güne kadar yatmadan önce günde bir defa

alınır. b Talidomidin sedatif etkisinden ötürü, yatmadan önce alınmasının genel olarak ilaca karşı tolerabiliteyi artırdığı bilinmektedir. c Melfalan her 42 günlük siklusta 1. günden 4. güne kadar günde bir defa alınır. d Melfalan dozu: Orta (kreatinin klerensi >30 ila <50 mL/dk) veya ciddi (kreatinin klerensi:<30mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda % 50 oranında azaltılır. e Maksimum günlük melfalan dozu: 24 mg (75 yaş ve altı hastalarda) veya 20 mg (75 yaş üstü hastalarda). f Prednizon her 42 günlük siklusta 1. günden 4. güne kadar günde 1 defa alınır.

Zayıf performans gösteren yaşlı hastalar için, hastaya günde 50 mg talidomid ile başlanarak ve 4 haftalık bir sürede bu dozu 200 mg'a kadar artırarak hastanın toleransı iyileştirilebilir.

2/21

Hastalar tromboembolik olaylar, periferal nöropati, döküntü /deri reaksiyonları, bradikardi, senkop, uyku hali, nötropeni ve trombositopeni için izlenmelidir (bkz. 4.4 ve 4.8). AmerikanUlusal Kanser (NCI) Enstitüsü'nün Ortak Toksik Kriter (CTC) derecesine göre dozgeciktirilmesi, azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

En az 2 kür VAD ve/veya MP tedavisi sonrası hastalık progresyonu gelişen diğer tüm MM hastaları

200 mg günlük oral doz olarak başlanmalı, tolerans ve toksisiteye göre haftada 100 mg arttırılarak maksimum 400 mg günlük doz şeklinde uygulanmalıdır. Tolerans ve gözlenentoksisiteye bağlı olarak, daha düşük idame dozları kullanılabilir.

Eritema Nodosum Leprosum (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Talidomid, akşamları yemekten en az 1 saat sonra, oral yoldan günlük 400 mg tek doz olarak başlanmalıdır. Bu doz, klinik cevaba bağlı olarak 1-4 hafta devam edilmeli ve her 2 haftadabir 100 mg kadar azaltılarak 50 mg idame dozuna ulaşılmalıdır. Toplam tedavi süresi,hastalığın geçmişine, ENL şiddetine ve ENL tekrarlarının sıklığına bağlı olarak her hasta içinayrı ayrı belirlenmelidir. Minimum 7 haftalık toplam tedavi süresi önerilmektedir. Ağırlığı 50kg'dan az olan hastalar için başlangıç dozu, günlük 300 mg olmalıdır.

Miyelodisplastik sendrom (

Yetişkinlerde ve ergenlik çağındakilerde dozaj):

Başlangıç dozu olarak 100 mg talidomid gece yatmadan önce alınır. Yan etki görülmemesi ve ilacın iyi tolere edilmesine bağlı olarak 2 hafta sonra 200 mg ve 1 ay sonra 300 mg talidomiddozu uygulanır.

Tedavi sırasında doz ayarlaması:

Hastalar, tromboembolik olaylar; periferal nöropati, döküntü/deri reaksiyonları; bradikardi ve uyku haline karşı izlenmelidirler (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Oluşan toksisitenin derecesine bağlı olarak dozaj geciktirilebilir veya azaltılabilir.

Tromboembolik Olaylar:

Özellikle ilave olarak trombotik risk faktörü taşıyan hastalara tedavinin en azından ilk 5 ayı içinde tromboprofilaksi uygulanmalıdır. Düşük molekül ağırlıklı heparin veya varfarin gibiprofilaktik antitrombotik tıbbi ürünler tavsiye edilmelidir. Risk faktörü taşıyan her bir hastadikkatle değerlendirildikten sonra, antitrombotik profilaktik ürünlerin verilmesi kararıalınmalıdır (bkz. 4.4, 4.5 ve 4.8).

Hasta, talidomid tedavisi sırasında herhangi bir tromboembolik olay yaşarsa, tedavi durdurulur ve standart antikoagülasyon tedavisine başlanır. Hasta, antikoagülasyontedavisinde stabilize edildiğinde ve tromboembolik olayın herhangi bir komplikasyonuortadan kalktığında, yarar-risk değerlendirmesine göre talidomid tedavisine orijinal dozdatekrar başlanabilir. Hasta, talidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devametmelidir.

3/21

Nötropeni

Özellikle nötropeniye daha yatkın olan hastalarda beyaz kan hücresi sayımı ve farklılaşması, onkoloji kılavuzlarına uygun olarak sürekli izlenmelidir. NCI CTC (Ulusal Kanser Enstitüsügenel toksisite kriterleri) derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veyasonlandırılması gerekebilir.

Trombositopeni

Onkoloji kılavuzlarına uygun olarak trombosit sayımı, sürekli izlenmelidir. NCI CTC derecesine göre dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir.

Periferik nöropati:

Periferik nöropatiye bağlı doz değişimleri Tablo 2'de tanımlanmaktadır.

Tablo 2: Multipl miyelom teşhisi sonrası ilk tedavisinde nöropatiye ilişkin tavsiye edilen THALIDOMIDE CELGENE® doz değişimleri _

Nöropatininiddeti Doz deiimi ve rejim Fonksiyon kaybı olmayan Derece 1 (parestezi, halsizlik ve/veya refleks kaybı) Hastanın klinik inceleme ile izlenmesine devam edilir. Hastanın durumu kötüleşirse%50'ye kadar doz azaltılır. Bununla birliktedozun azaltılması sonrasında semptomlariyileşmeyebilir. Derece 2 ( fonksiyonların engellenip, günlük yaşam aktivitelerinin engellenmemesi) Doz azaltılır veya tedavi kesilir ve hasta klinik ve nörolojik inceleme ile izlenmeyedevam edilir. Hiçbir iyileşme yoksa veyanöropati ilerliyorsa, tedavi kesilmelidir. Eğerhasta nöropati semptomları Derece 1 veyadaha iyiye gerilerse ve yarar/zarar oranıuygun ise, tedaviye tekrar başlanabilir. Derece 3 ( günlük yaşam aktivitelerinin engellenmesi) Tedavi kesilmeli Derece 4 ( sakat bırakan) Tedavi kesilmeli

Uygulamaekli:

Aç veya tok karnına alınabilir. Kapsüller bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır. Ezilmemeli ve çiğnenmemelidir. Gece yatmadan önce tek doz halinde alınmalıdır. Buhastanın diğer zamanlara göre kendini daha az uykulu hissetmesini sağlar.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

THALIDOMIDE CELGENE®'in pediyatrik popülasyonda multipl miyelom endikasyonunda kullanımı yoktur.

18 yaş altındaki gençlerde kullanılmamalıdır.

4/21

Geriyatrik popülasyon:%

50 doz azaltılması ile birlikte önerilen melfalan başlangıç dozu0.1 mg/kg ila 0.2 mg/kg'dır. 75 yaş üstü hastalarda maksimum günlük melfalan dozu 20mg'dır (bkz. Tablo 1).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir spesifik çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonları için herhangibir doz önerisi mevcut değildir. Ciddi organ yetmezliği olan hastalar istenmeyen etkilerbakımından dikkatle izlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Talidomide veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırıduyarlılığı olan hastalar,

- Gebe kadınlar (bkz. Bölüm 4.6),

- THALIDOMIDE CELGENE gebelik önleme programının tüm koşullarına uymadığı takdirde, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6),

- Gereken kontraseptif yöntemleri kullanmak istemeyen veya kullanamayan hastalar(bkz. Bölüm 4.4),

4.4. Özel kulanım uyarıları ve önlemleri

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler

Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, kadın hastaların ya da erkek hastanın eşinin çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülmelidir:

• Yaş > 50 ve doğal olarak >1* yıl amenore durumunda,

• Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

• Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

5/21

• XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

* Kanser tedavisinden sonra görülen amenore çocuk doğurma potansiyelini ortadankaldırmaz.

Danışmanlık

Çocuk doğurma potansiyeli olan

kadınlar

için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça talidomid

kullanımı kontrendikedir:

• Doğmamış çocuk için teratojenik riski anlaması,

• Tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanmasıgerektiğini anlaması,

• Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenoresi olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerilere uymalıdır,

• Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilir nitelikte olması,

• Gebeliğin potansiyel sonuçları ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

• Negatif bir gebelik testini takiben talidomid tedavisine başlaması gerektiğini anlaması,

• Her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gerektiğini anlaması ve kabul etmesi,

• Talidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

Talidomid semende bulunduğu için, kullanan

erkek hastalar

aşağıdaki koşullara mutlaka uymalıdır:

• Gebe bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

• Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor şunları sağlamalıdır:

• Hastanın, THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programının koşullarına uygunolması,

• Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları anlamış olması.

Doğum Kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, talidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; cinselilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili doğumkontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir

6/21

korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler etkili doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

• Subkutan hormonal implant,

• Levenorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

• Medroksiprogesteron asetat depo,

• Tubal sterilizasyon,

• Sadece vazektomi yapılmış erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

• Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin; desogestrel).

Multipl miyelomlu hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oralkontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöztromboembolizm riski kombine oral kontrasepiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyuncasürer.

Gebelik testi

Minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyleve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurmapotansiyelindeki kadınları da kapsar.

Tedaviye başlamadan önce

Tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testi, talidomidin reçetelendiği konsültasyon sırasında veya en az 4 hafta boyunca etkili bir koruma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoragelmesinden önceki 3 gün içinde yapılmalıdır. Bu test, hasta talidomid ile tedaviyebaşladığında gebe olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi

Tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Gebelik testi ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacakdoktora gelmesinden önceki 3 gün içinde yapılmalıdır.

Erkekler

Talidomid semende bulunduğu için, erkek hastalar eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumundatedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyuncaprezervatif kullanmalıdır.

İlacın reçetelenmesi ve hastaya ulaşmasındaki sınırlamalar

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için, THALIDOMIDE CELGENE reçeteleri 4 haftalık tedavi süresi ile sınırlı olmalı ve tedavinin devamı için yeni bir reçete yazılmalıdır.

7/21

İdeal olarak, gebelik testi, ilacın reçetelenmesi ve hastaya verilmesi aynı günde olmalıdır. Talidomid hastaya en geç reçete yazıldıktan sonraki 7 gün içinde verilmelidir.

Diğer tüm hastalar için, THALIDOMIDE CELGENE reçetesi en fazla 12 hafta ile sınırlı olmalı ve yeni bir reçete ile tedavinin devamı yapılmalıdır.

Ek önlemler

Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar, tedavi süresince veya talidomidin kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar kan ve sperm bağışı yapmamalıdırlar.

Eğitim malzemeleri

Ruhsat sahibi, talidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak ve önemli ek güvenlilik bilgilerini sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi teminedecektir. THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programı, talidomidin teratojenitesiile ilgili uyarıları yapmakta, tedavi başlamadan önce kontrasepsiyon ile ilgili önerilersunmakta ve gebelik testine olan ihtiyaçla ilgili rehberlik sağlamaktadır. THALIDOMIDECELGENE Gebelik Önleme Programında belirtildiği gibi teratojenik risk ve gebeliktenkorunma önlemleri hakkında hasta için tüm bilgiler çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarave uygunsa erkek hastalara doktor tarafından verilmelidir.

Amenore:

Talidomid kullanımı, amenoreyi de içeren menstrüel bozukluklar ile ilgili olabilir. Hastanın tıbbi olarak gebe olmadığı doğrulanana kadar talidomid tedavisi sırasında görülen amenoreningebelikten kaynaklandığı düşünülmelidir. Talidomidin neden olabileceği amenore net birmekanizmayla açıklanmamıştır. Rapor edilen olaylar, multipl miyelom dışındakiendikasyonlar için talidomid alan, tedavi başladıktan sonra 6 ay içinde amenore gelişen vetalidomid kullanımının durdurulmasıyla amenoresi kaybolan, genç (premenapozal) kadınlarda(medyan yaş 36 yıl) görülmüştür. Hormon değerlendirilmesiyle belgelenen vaka raporlarında,amenore, azalan estradiol seviyeleri ve artan FSH/LH seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Ektetkik yapılan vakalarda antiover antikorları negatif ve prolaktin düzeylerinin normal sınırlariçerisinde olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler hastalıklar:

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörleri olan ve talidomide alan hastalarda Miyokard infarktüs (MI), rapor edilmiştir. Daha önce tromboz geçirmiş vakalar dahil olmak üzere , MI için bilinen riskfaktörleri olan hastalar, yakından takip edilmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerini(örneğin; sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) en aza indirmek için önlemalınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Talidomid ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi) ve arteriyel tromboembolizm (miyokard infarktüsü veserobrovasküler olay gibi) riski artmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

8/21

Risk tedavinin ilk 5 ayı boyunca en yüksek düzeyde görülmektedir. Tromboprofilaksi ve dozlama/antikoagülasyon tedavisi önerileri bölüm 4.2'de verilmektedir.

Daha önceden tromboembolik olaylar yaşanmış olması veya eritropoietik maddelerin veya hormon replasman tedavisi gibi diğer maddelerin birlikte uygulanması da bu hastalardatromboembolik olay riskini arttırabilir. Dolayısıyla, bu maddeler prednizolon ve melfalan ilebirlikte talidomid alan multipl miyelom hastalarında dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.Özellikle, 12 g/dL'nin üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunda eritropoietik maddelerkesilmelidir. Tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örneğin; sigara kullanımı, hipertansiyon vehiperlipidemi) en aza indirmek için önlem alınmalıdır.

Hastalara ve doktorlara tromboembolizm belirtilerini ve semptomlarını gözlemeleri önerilmektedir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacak şişmesi gibi semptomlargörülmesi halinde tıbbi bakım desteği istemeleri söylenmelidir.

Periferik nöropati:

Periferik nöropati, talidomid tedavisinin geri dönüşümsüz zararlara sebep olabilen, yaygın olarak görülen ve potansiyel olarak riskli bir yan etkisidir (bkz. Bölüm 4.8). Yapılan bir faz 3çalışmasında, nöropati ilk olarak 42.3 hafta sonra görülmüştür.

Eğer hastada periferik nöropati görülürse, bölüm 4.2'de verilen doz ve değişiklik programı takip edilmelidir.

Hastaların nöropati semptomları için dikkatlice izlenmesi önerilmektedir. Semptomlar parestezi, diastezi, rahatsızlık, koordinasyon bozukluğu veya halsizliktir.

Hastalarda talidomid tedavisi başlamadan önce klinik ve nörolojik incelemelerin yapılması ve tedavi sırasında rutin izlemenin düzenli olarak yapılması önerilmektedir. Nöropati ile ilişkiliolabilecek ilaçlar, talidomid alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Talidomid, mevcut nöropatiyi şiddetlendirebilir ve bu yüzden bu tip hastalarda yararları risklerinden daha ağır basmıyorsa kullanılmamalıdır.

Senkop, bradikardi ve atrioventriküler blok:

Hastalar senkop, bradikardi ve atrioventriküler blok için izlenmelidir. Dozun azaltılmasına veya tedavinin kesilmesine gerek duyulabilir.

Hematolojik hastalıklar:

Nötropeni

MPT (Melfalan, Prednizon, Talidomid) alan multipl miyelom hastalarında, yan etki olarak bildirilmiş evre 3 veya 4 nötropeni insidansı, MP (Melfalan, Prednizon) alanlara göre dahafazladır (IFM 99-06 çalışmasına göre %42.7'ye karşı %29.5). Pazarlama sonrası deneyimleregöre talidomid kullanımı ile birlikte febril nötropeni ve pansitopeni gibi yan etkiler raporedilmiştir. Hastalar izlenmelidir ve dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılmasıgerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Trombositopeni

MPT alan multipl miyelom hastalarında evre 3 veya 4 trombositopeni, rapor edilmiştir. Hastalar izlenmelidir ve dozun geciktirilmesi, azaltılması veya sonlandırılması gerekebilir(bkz. Bölüm 4.2). Özellikle kanamaya sebep olabilecek ilaçların birlikte kullanılması

9/21

durumunda hastalar ve doktorların peteşi, epistaksis ve gastrointestinal kanamayı da içeren kanama belirti ve semptomlarına karşı dikkatli olmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatik hastalıklar:

Anormal karaciğer test sonuçları gibi hepatik bozukluklar bildirilmiştir. Hepatoselüler ve kolestatik anormallikler arasında spesifik bir şekil saptanamamıştır. Bazı vakalarda her iki türanomali de gözlenmiştir. Reaksiyonların çoğunluğu, tedavinin ilk 2 ayı içerisinde oluşmuşturve talidomidin kesilmesinden sonra tedaviye gerek duymadan kendiliğinden ortadankalkmıştır. Özellikle daha önce karaciğer hastalığı olanlarda veya karaciğer fonksiyonlarınınbozulmasına neden olabilecek ilaçların birlikte kullanılması durumunda, hastaların karaciğerfonksiyonları dikkatlice izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Cilt reaksiyonları:

Eğer herhangi bir zamanda hasta Stevens-Johnson sendromu gibi toksik bir cilt reaksiyonu yaşarsa, tedavi kalıcı olarak kesilmelidir.

Uyku hali:

Talidomid, sık sık uyku haline neden olur. Hastalar, uyuşukluğun problem olabileceği durumlardan kaçınmaları ve hekim önerisi olmaksızın uyuşukluğa neden olan diğer ilaçlarıalmamaları konusunda uyarılmalıdırlar. Hastalar dikkatle izlenmelidir ve dozun azaltılmasıgerekebilir.

Hastalar dikkat gerektiren tehlikeli işlerin yapılması için gerekli olan mental ve/veya fiziksel yeteneklerinin olumsuz etkilenebileceği konusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.7).

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü (burden) olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Şiddetli enfeksiyonlar:

Hastalar, sepsis ve septik şok da dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonlar açısından dikkatle izlenmelidir.

Akut myeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS):

Daha önceden tedavi edilmemiş ve Melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu (MPT) alan MM hastalarında, sürmekte olan bir klinik çalışmada AML ve MDS'in önemliistatistiksel artışı gözlenmiştir. Risk zaman içinde artmış ve 2 yıl sonrasında yaklaşık %2 ve 3yıl sonrasında yaklaşık %4 olmuştur. İkinci primer malin tümörlerde insidans artışı,lenalidomid alan, yeni MM teşhisi konmuş hastalarda da gözlenmiştir. İnvazif ikinci primermalin tümörler arasında, melfalan lenalidomid kombinasyonu alan veya yüksek doz melfalanve otolog kök hücre transplantasyonu uygulanan hastalarda MDS/AML vakaları gözlenmiştir.

Melfalan ve prednizon kombinasyonu ile birlikte talidomid tedavisine başlamadan önce, talidomid ile elde edilen yarar ve AML ve MDS riski değerlendirilmelidir. Doktorlar, standartkanser izleme prosedürleri kullanarak hastaları tedavi öncesinde ve sonrasında dikkatledeğerlendirmelidirler.

10/21

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Sağlıklı kişilerde ve multipl miyelom hastalarında yapılan çalışmalar, böbrek veya karaciğer fonksiyonu ile talidomidin önemli bir oranda etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).Bununla birlikte, bu durum, böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda ayrıntılı olarakincelenmemiştir; bu nedenle ağır böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar yan etkileriçin dikkatlice izlenmelidir.

Alerjik reaksiyonlar:

Alerjik reaksiyon/ anjiyoödem vakaları rapor edilmiştir. Cillte bir döküntü oluşursa talidomid kullanımına son verilmeli ve sadece uygun klinik değerlendirme sonrasında tekrarbaşlanmalıdır. Anjiyoödem oluşursa, talidomid kullanımına tekrar başlanmamalıdır.

Diğer uyarılar:

Hastalar sadece reçetelendiği şekilde THALIDOMIDE CELGENE® kullanmaları ve talidomidlerini başkalarıyla paylaşmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Bu ürün her dozunda yeteri miktarda propilen glikol içerir. Propilen glikol miktarından dolayı herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Talidomid sitokrom P450 izoenzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bu nedenle klinik olarak CYP enzim sistemi ile metabolize olan tıbbi ürünler ile önemli etkileşimleri olası değildir. Primerklerens mekanizması non-enzimatik hidroliz olan talidomidin ilaç-ilaç etkileşmepotansiyelinin düşük olduğu varsayılmaktadır.

Diğer ilaçların sedatif etkilerinin artışı:

Talidomid, sedatif özellikleri nedeniyle, anksiyolitiklerin, hipnotiklerin, antipsikotiklerin, H1 reseptör blokörü antihistaminiklerin, morfin türevlerinin, barbitüratların ve alkolün sedatifetkilerini artırabilir.

Talidomid uyuşukluk yapan tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde önlemler alınmalıdır.

Bradikardi etkisi:

Talidomidin bradikardiyi indükleme potansiyeline bağlı olarak, torsades de pointes'e neden olan ilaçlarla, beta blokör veya antikolinesteraz ajanlar gibi aynı farmakodinamik etkiye sahiptıbbi ürünler ile kullanıldığında önlem alınmalıdır.

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler:

Periferik nöropatiye neden olduğu bilinen ilaçlar (örneğin vinkristin ve bortezomib) talidomid alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdırlar.

Oral kontraseptifler:

Talidomid hormonal kontraseptiflerle etkileşmez. 10 sağlıklı kadında, 1.0 mg noretindron asetat ve 0.75 mg etinil estradiol içeren tek bir doz uygulaması sonrasında noretindron veetinil estradiol'ün farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Talidomidin 200 mg/gün değerinekadar olan sabit dozların kullanıldığı, talidomidle birlikte veya talidomidsiz çalışmalarda eldeedilen sonuçlar benzerdir. Ancak kombine hormonal kontraseptifler venöz tromboembolikriski artan hastalarda önerilmemektedir.

11/21

Varfarin:

Sağlıklı gönüllülerde 200 mg talidomidin günde 4 defa 4 gün boyunca çok doz uygulanması ile Uluslararası Normalize Edilmiş Oran Parametresinde (INR) bir etki görülmemiştir.

Ancak varfarin kortikosteroidlerle kullanıldığında potansiyel olarak metabolizmasının

hızlanmasına bağlı olarak talidomid - prednizolon tedavisinde olduğu gibi tedavi bitiminden sonraki ilk haftalar boyunca da, kanser hastalarında trombozis riskinin artmasından dolayı,INR değerlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Digoksin:

Talidomid digoksin ile etkileşmez. 18 sağlıklı gönüllü erkekte 200 mg talidomidin çoklu doz uygulanmasının digoksinin tek doz farmakokinetiği üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Bunaek olarak 0.5 mg digoksinin tek doz uygulanmasının talidomidin farmakokinetiği üzerindebelirgin bir etkisi yoktur. Multipl miyelom hastalarında etkinin farklı olup olmayacağıbilinmemektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, talidomid tedavisinden 4 hafta önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonra 4 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar(bkz. Bölüm 4.4). Talidomid tedavisi sırasında bir hastada gebelik oluşur ise, talidomidtedavisine derhal son verilmelidir. Hasta veya gebe partner, değerlendirme ve konsültasyoniçin teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veya jinekoloğa yönlendirilmelidir.

Talidomid semende bulunduğu için, erkek hastalar eşlerinin gebe olması ya da çocuk doğurma potansiyelinin olup herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumundatedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyuncaprezervatif kullanmalıdır.

Eğer talidomid alan bir erkek hastanın kadın partnerinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve konsültasyon için teratolojide uzman olan bir doğum uzmanına veyajinekoloğa yönlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

THALIDOMIDE CELGENE Gebelik Önleme Programında verilen koşullar yerine getirilmediği sürece, talidomid, gebelik sırasında ve çocuk doğurma potansiyeli olankadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Talidomid, güçlü bir teratojendir, çok sık görülen (yaklaşık %30) ciddi ve hayatı tehdit edici doğum anomalileri şunlardır: alt veya üst ekstremitelerde ektromeli (ameli, fökomeli,hemimeli), dış kulak yolunun anormal mikrotiası (olmaması veya eksik olması), orta ve içkulak lezyonları (az sıklıkta), oküler lezyonlar (anoftalmi, mikroftalmi), konjenital kalprahatsızlığı, renal anormallikler. Diğer anormallikler de daha az sıklıkta gözlenmiştir.

12/21

Laktasyon dönemi

İnsanlarda talidomidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda talidomid anne sütüne geçmektedir. Bu yüzden talidomid tedavisisırasında emzirme işlemine son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığıgözlemlenmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Talidomidin, araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede etkisi vardır. Ancak talidomid yorgunluk, baş dönmesi, bulanık görme ve uyku haline neden olabilir (bkz. Bölüm4.8). Hastalar, talidomid tedavisi sırasında araç ve makine kullanmamaları veya tehlikeligörevler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Hastaların çoğunda yan etki beklenir. Talidomidin melfalan ve prednizon ile birlikte kullanımıyla ilişkili en yaygın gözlenen istenmeyen etkiler: nötropeni, lökopeni, kabızlık,uyku hali, halsizlik, parestezi, periferik nöropati, anemi, lenfopeni, trombositopeni, başdönmesi, diastezi, titreme ve periferik ödem.

Yukarıda özetlenen yan etkilere ilave olarak, diğer klinik çalışmalarda deksametazon ile birlikte talidomid kullanılmasının çok yaygın yan etki olan yorgunluğa; yaygın yan etkilerolan geçici iskemik olay, senkop, vertigo, hipotansiyon, değişken ruh hali, anksiyete, bulanıkgörme, bulantı ve dispepsiye; ve yaygın olmayan yan etkiler olan serobrovasküler olay,divertiküler perforasyon, peritonit, ortostatik hipotansiyon ve bronşite yol açtığı gösterilmiştir.

Talidomidin melfalan ve prednizon veya deksametazon ile kombine kullanımıyla ilişkili klinik olarak önemli istenmeyen etkiler, derin ven trombozu ve pulmoner embolizm,bradikardi, periferik nöropati, ortostatik hipotansiyon, Stevens Johnson Sendromu ve toksikepidermal nekroliz de dahil olmak üzere ciddi deri reaksiyonları, senkop, bradikardi veuyuşukluktur. (bkz. 4.2, 4.4 ve 4.5)

Yan etkilerin tablolaştırılmış listesi

Tablo 3, ilaç tedavisi ile ilişkili advers etkileri içermektedir. Sıklıklar esas olarak karşılaştırmalı klinik çalışma araştırmaları sırasında, daha önce tedavi edilmemiş multiplmiyelom hastalarında talidomid ile kombine kullanılan melfalan ve prednizonun etkisiüzerindeki gözlemlere dayanmaktadır. Ana çalışmada belirtilen yan etkilere ek olarak, ilaçtedavisi ile pazarlama sonrası deneyime dayanan yan etkiler Tablo 3'den sonra sunulmuştur.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde, yanetkiler azalan şiddete göre sınıflandırılırlar.

13/21

Tablo 3: Melfalan ve prednizon ile kombine olarak kullanılan talidomid ile görülen yan etkilerin sıklığı.__

Sistem Organ Sınıfı Tüm istenmeyen etkiler Enfeksiyon ve enfestasyonlar Yaygın: Pnömoni Kan ve lenf sistemi hastalıkları Cok yaygın: Nötropeni Lökopeni Anemi Lenfopeni Trombositopeni Psikiyatrik hastalıkları Yaygın: Konfüzyonal durum Depresyon Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Periferik nöropati* Titreme Baş dönmesi Parestezi Diastezi Uyku hali Yaygın: Koordinasyon bozukluğu Kardiyak hastalıklar Yaygın: Kardiyak yetmezlik Bradikardi Vasküler hastalıklar Yaygın: Derin ven trombozu* Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıkları Yaygın: Pulmoner embolizm* İntersitisiyel akciğer hastalığıBronkopnömopatiDispne

* Seçili advers etkilere ilişkin aşağıdaki detaylı bölüme bakınız.

14/21

Sistem Organ Sınıfı Tüm istenmeyen etkiler Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: KabızlıkYaygın:Kusma Ağız kuruluğu Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Toksik deri erüpsiyonu Döküntü Deride kuruluk Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın: Periferik ödem Yaygın: Pireksi Asteni Kendini iyi hissetmeme

* Seçili advers etkilere ilişkin aşağıdaki detaylı bölüme bakınız.

Pazarlama sonrası talidomid ile ilişkili olan kaynak gösterilen çalışmada görülmeyen yan etkiler şunlardır: toksik epidermal nekroliz (bkz. Bölüm 4.4), bağırsak tıkanması, hipotiroidi,cinsel bozukluk, tümör lizis sendromu (bkz. Bölüm 4.4), gastro-intestinal perforasyonlar,alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık, anjiyoödem/ürtiker) (bkz. Bölüm 4.4), duymadazayıflama ya da sağırlık, böbrek yetmezliği, miyokard infarktüsü (bkz. Bölüm 4.4), Parkinsonhastalığı semptomlarının kötüleşmesi, ciddi enfeksiyonlar (örneğin, septik şoku da içeren fatalsepsis) (bkz. Bölüm 4.4), konvülsiyonlar, atriyal fibrilasyon, atrioventriküler blok (bkz.Bölüm 4.4), amenoreyi de içeren menstrüel bozukluklar (bkz. Bölüm 4.4), pankreatit,gastrointestinal kanama (bkz. Bölüm 4.4) , hepatik bozukluklar (bkz. Bölüm 4.4) ve posteriorreversible ensefalopati sendromu (PRES).

Seçili advers etkilerin tanımlanmasıKan ve lenfatik sistem bozuklukları:

Karşılaştırma kolunun bu bozukluklar üzerinde önemli bir etkisi olduğu için, hematolojik bozukluklar için advers reaksiyonlar karşılaştırma koluna göre Tablo 4'de verilmiştir.

15/21

Tablo 4: Melfalan, prednizon (MP) ve melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) kombinasyonları için hematolojik bozuklukların karşılaştırılması (bkz. Bölüm 5.1)_

n (hastaların %'si ) MP (n= 193) MPT (n=124) Sınıf 3 ve 4* Nötropeni 57 (29.5) 53 (42.7) Lökopeni 32 (16.6) 32 (25.8) Anemi 28 (14.5) 17 (13.7) Lenfopeni 14 (7.3) 15 (12.1) Trombositopeni 19 (9.8) 14 (11.3)

*WHO Kriteri

Pazarlama sonrası deneyimde talidomid ile görülen ek ve ana çalışmada görülmeyen yan etkiler, febril nötropeni ve pansitopenidir.

Standart tedavilerin başarısız olmasından sonra multipl miyelom tedavisi ve Eritema Nodosum Leprosum tedavisi

Talidomid kullanımı ile ilişkili en yaygın gözlenen advers reaksiyonlar uyku hali ve duyusal periferik nöropatidir.

Teratojenite:

Esasen fökomeli veya fetüsün ölümü gibi ciddi doğum anomalisi riski oldukça yüksektir. Talidomid, gebelik sırasında hiçbir zaman kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6.).

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar:

Talidomid ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm gibi) ve arteriyel tromboembolizm (miyokard infarktüs veserobrovasküler olay gibi) riskinin arttığı rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Periferik nöropati:

Periferik nöropati, geri dönüşümsüz hasara yol açabilen talidomid ile tedavide yaygın görülen, potansiyel olarak şiddetli bir advers etkidir (bkz. Bölüm 4.4). Periferal nöropati,birkaç ay süreyle kronik kullanım sonrasında genellikle oluşur, bununla birlikte, daha kısasüreli kullanım sonrasında da görülmüştür. İlacın sonlandırılması, doz azaltılması veyakesilmesine yol açan nöropati olaylarının insidansı kümülatif doz ve tedavi süresi ile artar.Semptomlar, talidomid tedavisinden bir süre sonra oluşabilir ve yavaş yavaş ortadankaybolabilir veya hiç kaybolmaz.

Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES)/ Reversible posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

PRES/RPLS vakaları bildirilmiştir. Bu tür vakalara ait belirti ve bulgular arasında bağlantılı hipertansiyonla birlikte veya hipertansiyon olmaksızın görme bozuklukları, baş ağrısı,havaleler ve mental durumda değişiklikler bulunabilir. PRES/RPLS tanısı konulması içinbeyin görüntüleme teknikleri ile konfirmasyon gerekir. Bildirilen vakaların çoğunluğunda

16/21

hipertansiyon, böbrek yetmezliği ve eşzamanlı yüksek doz kortikosteroid ve/veya kemoterapi uygulanması gibi PRES/RPLS açısından risk faktörleri olarak kabul edilen durumlarınbulunduğu belirlenmiştir.

Akut miyeloid lösemi (AML) ve miyelodisplastik sendrom (MDS):

Devam eden bir klinik çalışmada, daha önceden tedavi edilmemiş, melfalan, prednizon ve talidomid kombinasyonu alan multipl miyelom hastalarında AML ve MDS rapor edilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:

Günde 100 mg talidomid ile tedavi edilen 75 yaş üstü hastalarda raporlanan yan etkiler günlük 200 mg ile tedavi edilen 75 yaş ve altı hastalarda görülen yan etki profili ile benzerdir (bkz.Tablo 3). Buna rağmen, 75 yaş üstü hastalarda ciddi yan etki görülme riski potansiyel olarakdaha fazladır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aımı ve tedavisi

14.4 g'a kadar olan dozlarda, literatürde 18 doz aşımı vakası bildirilmiştir. Hiçbir ölümcül sonuç rapor edilmemiştir ve tüm doz aşımı hastaları komplikasyon görülmeksiziniyileşmişlerdir. Talidomid doz aşımı için herhangi bir spesifik antidot yoktur. Doz aşımıdurumunda, hastanın yaşam belirtileri izlenmeli ve kan basıncını ve solunum durumunukorumak için uygun destek bakım yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatörajanlar, diğer

immünosüpresanlar

ATC kodu: L04AX 02.

Talidomidin kiral bir merkezi vardır ve klinik olarak +R ve -S talidomid rasemik karışımı olarak kullanılır. Talidomidin aktivite spektrumu tam olarak karakterize edilmemiştir.

Etki mekanizması:

Talidomid önemli immunomodülatör, anti-enflamatuvar ve potansiyel antineoplastik aktivite göstermektedir.

İn vitro

çalışmalardan ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler, talidomidinimmünolojik, anti-enflamatuvar ve anti-neoplastik etkilerinin, aşırı tümör nekroz faktörü-alfa(TNF-a) üretiminin supresyonu ile lökosit göçünde yer alan seçilmiş hücre yüzey adhezyonmoleküllerinin modülasyonunu azaltması ile ve anti-anjiyojenik aktivite ile ilişkiliolabileceğini akla getirmektedir. Talidomid ayrıca, barbitürat olmayan merkezi olarak aktifhipnotik bir sedatiftir. Herhangi bir anti-bakteriyel etkisi yoktur.

17/21

Klinik etkililik:

IFM 99-06, faz III, randomize, açık etiketli, paralel grup, çok merkezli bir çalışmadan alınan sonuçlar, yeni teşhis edilen multipl miyelom hastalarının tedavisinde talidomid ile melfalan veprednizolon (MPT) birlikte 6 haftalık 12 siklus halinde kullanıldığında hayatta kalmayıuzatıcı avantajı olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, hastalar 65-75 yaş arasındadır, bunların%41'i (183/447) 70 yaş veya daha üzeridir. Ortalama doz 217 mg'dır ve hastaların %40'ındançoğu 9 tedavi siklusu almıştır. Melfalan ve prednizolon her bir 6 haftalık siklusta 1. gündenitibaren 4. güne kadar sırasıyla 0.25 mg/kg/gün ve 2 mg/kg/gün dozuyla verilmiştir.

Protokol analizine ilave olarak, IFM 99-06 çalışması için ilave 15 aylık takip verisi sunan bir güncelleme yürütülmüştür. Ortalama hayatta kalma süresi MPT ve MP gruplarında 51.6 ± 4.5ay ve 33.2 ± 3.2 ay olup, (güven aralığı %97.5, sırasıyla ±0.42; ±0.84'tür). Bu 18 aylık farkMPT kolundaki 0.59'luk ölüm riskinin azalma oranı ile istatistiksel olarak anlamlıdır, (güvenaralığı %97.5, sırasıyla ±0.42; ±0.84 ve p-değeri <0.001'dir.) (bkz. Şekil 1).

Şekil 1: Tedaviye göre hayatta kalma süresi (ay)

O/N = gözlenen toplam olay (ölüm, hastalığın ilerlemesi ve ilerleme olmaksızın ölüm, hastalığın ilerlemesi sonrası ölüm) sayısı/hasta sayısı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Talidomidin gastro-intestinal yoldan emilimi yavaştır. Uygulama sonrası plazmadaki maksimum konsantrasyonuna 1-5 saatte ulaşır. Talidomidin gıda ile beraber verilmesi emilimmiktarını değiştirmez, ancak emilimin başlamasını geciktirir.

Dağılım:

(+)-(R) ve (-)-(S) enantiyomerlerin plazma proteinlerine sırasıyla %55 ve %65 oranında bağlandığıbulunmuştur.Talidomid, erkekhastalarınspermlerinde plazmadaki

konsantrasyonuna benzer düzeyde bulunur. Bu nedenle, ilacın bilinen ciddi teratojenik etkileri

18/21

nedeniyle, talidomid ile tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından 1 hafta sonrasına kadar, erkek hastalar ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadın partnerleri risk yönetimprogramında belirtilen uygun kontraseptif metodlarını kullanmaları gereklidir (bkz. Bölüm4.4). Talidomidin dağılımı, yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu ve kanın kimyasaldeğişkenleriyle önemli seviyede etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Talidomid, hemen hemen sadece non-enzimatik hidroliz ile metabolize olur. Plazmada, değişmemiş talidomid, dolaşımdaki bileşenlerinin

%In vitroin vivo

koşullardaki ilişkisi bilinmemektedir.

Eliminasyon:

50 mg ve 400 mg arasındaki tek oral dozlardan sonra talidomidin ortalama eliminasyon yarı-ömrü 5.5-7.3 saattir. 400 mg radyoaktif olarak işaretlenmiş talidomidin tek oral dozundan sonra, 8.günde ortalama geri kazanma uygulanan dozun %93.6'sıdır. Radyoaktif dozunçoğunluğu doz uygulamasından sonra 48 saat içerisinde atılmıştır. Feçes ile atılım küçük ikenesas atılım idrar yolu ile olur (>%90).

Vücut ağırlığı ve tahmin edilen talidomid klerensi arasında lineer bir ilişki vardır; 47 kg-133 kg arasındaki multipl miyelom hastalarında talidomid klerensi yaklaşık 6-12 L/saat arasındadeğişmektedir, bu da her 10 kg vücut ağırlığı artışı için talidomid klerensinde 0.621 L/saatlikartışı temsil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan:

Toplam sistemik maruziyet (EAA), tek doz koşullarında dozla orantılıdır. Farmakokinetiğin zamana bağımlılığı gözlenmemiştir.

Hepatik ve renal yetmezlik:

Karaciğer sitokrom P450 sistemi ile talidomid metabolizması az olarak gerçekleşir ve değişmemiş talidomid böbreklerden atılmaz. Böbrek fonksiyonunun (CLcr) ve karaciğerfonksiyonunun (kanın kimyasal bileşenleri) ölçümleri, talidomidin farmakokinetiğinde böbrekve karaciğer fonksiyonunun en az düzeyde olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, talidomidinmetabolizmasının karaciğer veya böbrek yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. İleridüzeyde böbrek hastalığı olan hastalardan alınan veriler, talidomid farmakokinetiğinde böbrekfonksiyonunun herhangi bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, farmakolojikolarak aktif olan metabolitlerin idrarla atıldığı düşünülürse, ciddi böbrek yetmezliği olanhastaların herhangi bir yan etki için dikkatle takip edilmeleri önerilmektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Erkek köpekte, insana verilen dozun 1.9 katından fazla verildiği takdirde 1 yıl sonra safra kanallarında tıkanma gözlemlenmiştir.

19/21

Fare ve sıçan çalışmalarında trombosit miktarında azalma kaydedilmiştir. Bunun daha sonrada talidomid ile ilişkili olduğu ve insana verilen dozun 2.4 katından fazla verildiğitakdirde ortaya çıktığı belirlenmiştir. Bu azalma klinik belirtilerde görülmemiştir.

Bir yıllık köpek çalışmalarında, 1.8'e eşit veya insana verilen dozun 3.6 katından fazla doz verildiği takdirde dişilerde meme bezlerinde büyüme ve/veya mavi renklenmeler bunun yanısıra uzayan kızışma dönemi gözlemlenmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.

Talidomidin tiroid fonksiyonu üzerindeki etkisi hem sıçan hem de köpekler üzerinde denenmiştir. Köpeklerde hiçbir etki gözlenmezken, dişi sıçanlarda daha fazla olmak üzeregözle görünür doza bağlı toplam ve serbest T4 düzeyinde azalma gözlemlenmiştir.

Standart genotoksisite testlerinde hiçbir mutajenik veya genotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Farelerde, erkek sıçanlarda ve dişi sıçanlarda önerilen başlangıç dozunda tahmin edilen klinikEAA'larının sırasıyla yaklaşık 15,13 ve 39 katında herhangi bir karsinojenite gözlenmemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, talidomidin teratojenik etkilerine türlerin farklı direnç gösterdikleri gözlenmiştir. İnsanlarda, talidomidin teratojen olduğu kanıtlanmıştır.

Tavşanlarda yapılan bir çalışmada, talidomidin erkeklerin testislerinde dejenerasyona neden olmasına rağmen erkek veya kadınlarda fertilite indeksi üzerinde bir etkisi olmadığıgözlemlenmiştir.

500 mg/kg/gün doza kadar talidomid uygulanan tavşanlarda yapılan peri ve postnatal toksisite çalışmaları düşük, artan ölü doğum ve laktasyon sırasında yavrunun yaşayabilirliğininazalması ile sonuçlanmıştır. Talidomid ile tedavi edilen annelerin yavrularında ölü doğumlarartmakta, vücut ağırlıklarındaki artış azalmakta, öğrenme ve hafızada değişiklikler olmakta,fertilite ve gebelik indeksi azalmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta Magnezyum stearat

Kapsül kapağı:

Titanyum dioksit (E 171)

Jelatin

Baskı mürekkebi

Şellak

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

20/216.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajı içinde ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 14 kapsül içeren 2 adet PVC/PCTFE alüminyum blister .

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ER-KİM İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Gaziumurpaşa sok. Bimar Plaza No:38 D:4 Balmumcu 34349 Beşiktaş - İSTANBULTel: (0212) 275 39 69Faks: (0212) 211 29 77

e-mail:erkim-erkim.ilac.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI

116/6

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31/05/2004 Ruhsat yenileme tarihi: 31.05.2009

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

21/21