Plaron 250 µg/5 Ml I.v. Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLARON 250 jug/ 5 ml I.V. enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ml çözelti 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56.15 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir.

Her bir PLARON 5 ml'lik çözelti flakonu, 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280.75 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir.

207,50 mg

2,50 mg

18,50 mg7,80 mg

k.m (pH ayarlayıcı olarak kullanılır.)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PLARON yetişkinlerde;

• İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı vekusmanın önlenmesinde

• Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı vekusmanın önlemesinde endikedir

1/13

4.2 Pozoloji ve uygulama ŞekliPozoloji/uyguluma sıklığı ve süresi:

PLARON yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün,bir sağlık

profosyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

PLARON tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır.

PLARON'nin ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluylaarttırılabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir. PLARON 30 saniye içinde enjekte edilmelidir.

Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler:Böbrek /Karaciğer yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik Popülasyon:

Çocuklarda güvenliği ve etkinliği katlanmamıştır. Mevcut veriler bölüm 5.1 ve bölüm 5.2'de açıklanmaktadır. Ancak pozoloji için herhangi bir öneri bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon:

Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Palonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takipedilmelidir. Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekaletkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir.

Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin verileriçin sağlıklı gönüllülerde bir çalışma yürütülmüştür. (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler)

Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veye

2/13

QT aralığı uzaması oluşumu olan eğilimi görülen hastalarda palonosetron kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde ve ailesinde QT uzaması geçmişi bulunanhastaları, elektrolit bozuklukları ,konjestif kalp yetmezliği ,bradiaritmi, iletim bozukluklarıbulunan hastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolitanormalliklerine neden olan digger tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3antagonisti uygulanmadan önce hipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir.

Tek başına veya diğer serotoneıjik ilaçlar [Selektif serotinni geri alım inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5-HT3 antagonistlerikullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotinin sendromu gibibelirtiler için hastanınn uygun şekilde gözlenmesi önerilir.

PLARON başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir flakonunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esnasında “sodyum” içermez.

PLARON 207,50 mg mannitol içermektedir, ancak bu miktar herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Palonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile, esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir.

İn vitro

çalışmaları baz alındığında, kliniktekullanılan konsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya dainhibe etmez.

Kemoterapötik ajanlar

: Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin,doksorubisin ve mitomisin C).

Metoklopramid: K

linik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile, bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemlibir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler: F

armakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron,selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin,kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında,palonosetron klerensi üzerinde hiçbir önemli etki görülmemiştir.

Kortikosteroidler: P

alonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.

Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI):

5-HT3 antagonistleri ile birlikte digger serotoneıjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.

3/13

Diğer ilaçlar:

Palonosetron analjezikler, antiemetik, antispazmodikler ve antikolinerjik ilaçlar ile güvenli olarak uygulanabilir.

4.6 Gebelik ve Laktasyon

Genel Tavsiye:

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınlar/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Gebelik Dönemi:

Doktor tarafından gerekli görülmediği sürece PLARON gebe kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.Plasental transfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler eldeedilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi:

Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu sebeple PLARON ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ya da makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araçve makine kullanırken ya da işletirken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

250 mikrogramlık bir dozda 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, en sık rastlanan advers etkiler, 60 hastada baş ağrısı (% 9), 29 hastada konstipasyon (% 5) olarakgözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler PLARON ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir.

Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir:

Çok yaygın (>1/10)

Yaygın (>1/100 ila <1/10)

4/13

Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)

Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000)

Çok seyrek (<1/10.000)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*ve şok* Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi,

anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan:Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol,miyokard iskemisi, sinüs

taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Konstipasyon, diyare

Yaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans

Hepato- bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü

5/13

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı)

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması *Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.tick.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 6 mg'a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuşturve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. PLARON ile muhtemel olmayan aşırı dozvakasında destekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmalarıgerçekleştirilmemiştir, ancak, büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin PLARON dozaşımında etkili bir tedavi olması muhtemel değildir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler,Serotonin(5HT3)

Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin <50mg/m2, karboplatin, siklofosfamid <1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/ m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapialan 1132 hastailegerçekleştirileniki

randomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250mikrogramve750

mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg

6/13

dolasetron (yarı- ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırmıştır.

Sisplatin >60mg/m², siklofosfamid >1500 mg/m² ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada,1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mgondansetron ile karşılaştırmıştır. Deksametazon, hastaların %67'sine kemoterapiden önceprofilaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0120 saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindekiçalışma sonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetronile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi^a

	PLANOSETRON 250 mikrogram(n=189)	Ondansetron 32 miligram(n=185)	Delta
	%	%	%
Tam Cevap ( Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb
0- 24 saat	81.0	68.6	12.4	(% 1.8, % 22.8)
24- 120 saat	74.1	55.1	19.0	(% 7.5, % 30.3)
0- 120 saat	69.3	50.3	19.0	(% 7.4, % 30.7)
Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıc			an daha fazlası c	eğil)p- değeric
0- 24 saat	76.2	65.4	10.8	NS
24- 120 saat	66.7	50.3	16.4	0.001
0- 120 saat	63.0	44.9	18.1	0.001
Bulantı yok (Li	kert skalası) p-değeric
0- 24 saat	60.3	56.8	3.5	NS
24- 120 saat	51.9	39.5	12.4	NS
0- 120 saat	45.0	36.2	8.8	NS

^a Tedavi etme amaçlı grup

^b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. PLARON ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15'den büyüktür.

^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

7/13

Tablo 2: Dolasetron karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia

PLANOSETRON 250 mikrogram(n=185) Dolasetron 100 miligram(n=191) Delta % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok)% 97.5 Clb 0- 24 saat 63.0 52.9 10.1 (% -1.7, % 21.9) 24- 120 saat 54.0 38.7 15.3 (% 3.4, % 27.1) 0- 120 saat 46.0 34.0 12.0 (% 0.3, % 23.7) Tam kontrol (Tamamlanmış ceva p ve hafif bulantıdan daha fazlası değil)p-değeric 0- 24 saat 57.1 47.6 9.5 NS 24- 120 saat 48.1 36.1 12.0 0.018 0- 120 saat 48.1 30.9 10.9 0.027 Bulantı yok (Likert skalası)p- değeri c 0- 24 saat 48.7 41.4 7.3 NS 24- 120 saat 41.8 26.2 15.6 0.001 0- 120 saat 33.9 22.5 11.4 0.014

^a Tedavi etme amaçlı grup

^b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. PLARON ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı

%

-15'den büyüktür.

^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren a grup ve fazdaki hastaların yüzdesi

PLANOSETRON 250 mikrogram(n=223) Ondansetron 32 miligram(n=221) Delta % % % Tam Cevap (Bulantı yok ve kurtarma tedavisi yok)% 97.5 Clb 0- 24 saat 59.2 57.0 2.2 (% -8.8, % 13.1) 24- 120 saat 45.3 38.9 6.4 (% -4.6, % 17.3) 0- 120 saat 40.8 33.0 7.8 (% -2.9, % 18.5) Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil)p- değeric 0- 24 saat 56.5 51.6 4.9 NS 24- 120 saat 40.8 35.3 5.5 NS 0- 120 saat 37.7 29.0 8.7 NS Bulantı yok (Likert skalası)p- değeric 0- 24 saat 53.8 49.3 4.5 NS

8/13

24- 120 saat	35.4	32.1	3.3	NS
0- 120 saat	33.6	32.1	1.5	NS

^a Tedavi etme amaçlı grup

^b Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. PLARON ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı

%

-15'den büyüktür.

^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc' yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarınıbloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma iledeğerlendirilmiştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg' lıktek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg'lık dozlara kadar diğer EKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkininolmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyakrepolarizasyonunda hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş güvenliğive etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş gruplarındaki 72hastada yapılan klinik çalışmada araştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık(12 hasta), 2 yaş ila 11yaş(31 hasta) ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgili sorungörülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni, kemoterapi uygulamasının başlamasından sonrakiilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi ve herhangibir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) veren hastaların oranıydı. 10mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik ,3 mikrogram/kg palonosetronuygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyaslasırasıyla %54.1 ve %37.1 idi. Farmaakokinetik bilgiler bölüm 5.2'de sunulmuştur.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetron güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaş gruplarındaki 150 hastadayapılan klinik çalışmada karşılaştırılmıştır:>28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş(96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorungörülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrası benzerdi (%88'ekıyasla %84)

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız

9/13

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PLARON enjeksiyonluk solüsyon,steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pHdeğeri 4,5- 5,5'dur.

Emilim

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır.Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisininaltında kalan alan (EAA - ra) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde vekanser hastalarında 0.3-90 mikrogram/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben l.gün ila 5.gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı %42 ±%34'dü. 3gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetron 12 sağlıklı gönüllüye intravenözuygulanmasını takiben l.gün ila 3.gün arasındaki ortalama plazma palonosetronkonsantrasyonu artışı %110 ±%45'ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA - ra) 0.75 mg intravenöz tek dozpalonosetron uygulaması ile benzer oldğunu ,ancak 0.75 mgtek doz uygulamanın Cmaks'ınındaha yüksek olduğunu göstermektedir.

Dağılım

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-7.9 L/kg.dır. Palonosetron'un yaklaşık

%

62'si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon

Palonosetron, yaklaşık % 40'ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50'si palonosetron'un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin %1'den daha azına sahip olan iki primer metabolitedönüştüğü metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir.

İn vitro

metabolizmaçalışmaları polonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinik farmakokinetik parametreler,CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecedefarklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak kullanılan konsantrasyonlardasitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon

10 mikrogram/kg [14C]-palonosteron'un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık% 80'i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Buda verilen dozun % 40'ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolusuygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renalklerens 53 ± 29 ml/dk'dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyükolması, plazmada yaklaşık 40 saat'lik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların%10'u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

10/13

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda

: Yaş, palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez.Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet palonosetron'un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar:bölüm 4.2

'ye bakınız.

Böbrek yetmezliği

: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür,ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetikveri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- vere-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyonkanallarını bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda,hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz.

Bölüm 4.6)

.

11/13

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş,endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etkigörülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulananyüksek dozlar sebebiyle ve PLARON'nun insanlarda tek bir uygulama için kullanılması,bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol PF Disodyum edetatSodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratEnjeksiyonluk su

Sodyum hidroksit çözeltisi (pH ayarı için)

Hidroklorik asit çözeltisi (pH ayarı için)

6.2 Geçimsizlikler

PLARON enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

PLARON, 25°C'nin altındaki oda sıcaklıklarında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır.

Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözdürülüp kullanılmamalıdır.

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Flakon açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır. (bkz. Bölüm6.6).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bromobütil silikonize kauçuk tıpa ve alüminyum kapağı olan gri renlkli flip-off kapak, Tip I cam flakon, ambalajında 5 ml çözelti içeren 1 adet flakon şeklinde piyasaya sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler her bir solüsyon atılmalıdır.

12/13

7. RUHSAT SAHİBİ:

Platin Kimya Mümessillik ve Dış Ticaret Ltd. Şti Nöbethane Cad. Demirci İşhanı No:425/28 34420 Sirkeci/İstanbul Türkiye

Tel: 0212 346 07 77 Faks: 0212 347 07 78

8. RUHSAT NUMARASI

2016/655

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

22.09.2016

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

13/13