Asist Cold C 600 Mg/600 Mg/300 Mg Toz İçeren Saşe Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ASİST COLD C 600 mg/600 mg/ 300 mg toz içeren saşe

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Asetilsistein 600 mg

Parasetamol 600 mg

Askorbik asit 300 mg

Yardımcı madde(ler):

Aspartam 125 mg

Sukroz 1683 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Toz içeren saşe.

Karakteristik portakal, çok hafif kükürt kokulu sarı toz içeren saşe

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

ASİST COLD C ateş, eklem ağrısı, burun tıkanıklığı ile beraber solunum yollarında yoğun kıvamlı balgam oluşumunun eşlik ettiği soğuk algınlığı ve gribal enfeksiyonlarının kısa süreli (3gün) semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde, yetişkinlerde ve 14 yaş üzerindeki ergenlerde ve erişkinlerde günde 1-2 defa bir ASİST COLD C saşe kullanılmasıönerilir. Dozlar arasındaki süre 4 saatten az olmamalıdır.

Uygulama şekli:

ASİST COLD C oral kullanım içindir.

ASİST COLD C çözelti haline getirildikten sonra aç veya tok karnına alınabilir.

Bol sıvı alımı ASİST COLD C'nin mukolitik etkisini destekler.

Tedavi süresi aksi belirtilmedikçe 4-5 günden daha uzun olmamalıdır.

İlacın hazırlanması;

Bir saşe içeriği su bardağı içerisine boşaltılarak üzerine yarısına dek (100 mL) içme suyu eklenir. Karıştırılarak tamamen çözünmesi sağlanır. Hazırlandıktan sonra oral yoldan hemenkullanılmalı, kalan bölümü atılmalıdır.

1 / 19
Sulandırılmış sıvının görünüşü: Opalesan görünümlü, karakteristik kokulu (portakal), çözelti.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Şiddetlikaraciğer ve böbrek yetmezliklerinde ise kullanılmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

14 yaş altındaki çocuklarda, ASİST COLD C'nin güvenliliği ve etkililiğideğerlendirilmemiştir. Bu nedenle bu yaşgrubu çocuklarda kullanımı

önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Asetilsisteinin yaşlıhastalardaki güvenlilik ve etkililik

incelenmemiştir. Bu nedenle ASİST COLD C'nin geriyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Asetilsisteine, askorbik aside, parasetamole veya ASİST COLD C'nin diğer bileşenlerine karşı alerji varsa,

• Şiddetli karaciğer (Child-Pugh kategorisi>9) böbrek yetmezliği olanlarda,

• Asidüri veya normal idrar pH'sı ve oksalüri ile birlikte görülen böbrek taşı vakalarında,

• Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda,

• Hiperoksalüri olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Asetilsistein

• Asetilsistein uygulamasından sonra bronşiyal sekresyonlarda belirgin bir artış olabilir. Bu durumda eğer öksürük refleksi veya öksürük yeterli değilse hava yolunun açık tutulmasınadikkat edilmelidir. Astımlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

• Asetilsistein kullanımıyla bağlantılı olarak Stevens-Johnson sendromu ve Lyell's sendromugibi şiddetli cilt reaksiyonlarının oluşumu nadiren bildirilmiştir. Eğer kütanöz ya da mukozaldeğişiklikler ortaya çıkarsa zaman kaybetmeden bunun asetilsistein ile ilgisi araştırılmalı vegerektiğinde ilacın kullanımı sonlandırılmalıdır.

• Kullanıma hazırlarken özellikle atopik kişiler ve astımlı hastalar tarafından ASİST COLD C'nin inhale edilmemesine dikkat edilmelidir.

• Seyrek olarak gastrointestinal sistemde irritasyona yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu nedenleülserli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

• Kronik karbamazepin tedavisi gören epileptik hastalarda asetilsistein tonik-klonikkonvülsiyonlara neden olabilir.

• ASİST COLD C daha fazla nitrojenli maddenin sağlanmasından kaçınmak amacıyla karaciğer ve böbrek yetmezliği olanlarda uygulanmamalıdır

Askorbik asit

• Diyabetik hastalarda askorbik asit kullanımı, idrarda glukoz tayini testlerinde yanlışsonuçların elde edilmesine neden olabilir. Ancak, kan şekeri düzeyleri üzerinde herhangi bir

2 / 19

etkisi yoktur. Bu nedenle, bu tür testlerin yapılmasından birkaç gün önce askorbik asit kullanımı kesilmelidir.

• Askorbik asit, demir absorbsiyonunu arttırdığından yüksek dozlar hemokromatoz, talasemi,polisitemi, lösemi ya da sideroblastik anemili hastalarda tehlikeli olabilir.

• Askorbik asidin yüksek dozlarının, orak hücreli anemi hastalarında orak hücre krizleri ile ilişkili olduğu ortaya konulmuştur.

• Teorik olarak askorbik asidin yüksek dozları ürik asit atılımı üzerindeki etkisinden dolayı duyarlı hastalarda gut artritine neden olabilir.

• Askorbik asidin yüksek dozları üriner oksalat seviyelerini yükseltir ve böbrekte kalsiyumoksalat tuzlarının oluşumuna sebep olabilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan veya böbrek taşıöyküsü olan hastalar bu etkiye daha duyarlı olabilir.

• Hemodiyaliz hastalarında plazma oksalik asit düzeylerinde artmaya neden olabilir.

• Diyabetlilerde bir hafta günde 500 mg askorbik asit verildiğinde, kontrol altındaki bazı diyabetlilerin kontrolden çıktığı görülmüştür.

• Askorbik asidin hızla çoğalan ve geniş şekilde yayılmış tümörleri şiddetlendirebildiği düşünülmektedir.

Parasetamol

• Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikâyesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonuoluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması vealternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi birdaha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum, ciddi veölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) veakut jeneralize egzantematöz püstüloz (AGEP) dâhil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

• Anemisi olanlar, akciğer hastaları, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için,yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyontetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi<10 mL/dakika) halinde,doktorun parasetamol kullanımının yarar/ risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Dozayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

• Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli olarak aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir.

• 12-48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancakklinik semptomlar dozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

• Kronik günlük dozlarda ve akut yüksek dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

• Hepatotoksisite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya dadaha uzun süreli alınmamalıdır. Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pughkategorisi <9) olan hastalar, parasetamolü dikkatli kullanmalıdır.

• Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT)düzeyi yükselebilir.

• Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyonrezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitlidurumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

3 / 19

• Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz riskiniarttırabilir.

• Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttırabilir.

• Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:

• Derin, hızlı ve zorlanarak nefes alıp vermek

• Mide bulantısı ve kusma

• İştahsızlık

• Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

• Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yolaçabilir.

• Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

• Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolüdikkatli kullanmalıdırlar.

• Orta düzeyde alkol ile birlikte eş zamanlı parasetamol alınması, karaciğer toksisitesi riskindebir artışa yol açabilir. Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

• Parasetamol içeren diğer ilaçların ASİST COLD C ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

• 3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının ve/veya ateşin azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

ASİST COLD C her dozunda 125 mg aspartam içerdiğinden fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

ASİST COLD C sükroz içermektedir bu nedenle nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorbsiyon veya sükraz - izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Asetilsistein

• Antitüssifler:

Asetilsistein ve antitüssiflerin birlikte kullanılması halinde, öksürük refleksinin azalmasına bağlı olarak solunum yollarındaki sekresyonda belirgin artış olabilir. Bu yüzden, bu tip kombinasyontedavisi kesin tanı üzerine yapılmalıdır.

• Antibiyotikler:

Sahip olduğu serbest sülfidril grubu nedeni ile asetilsistein çeşitli penisilinler, tetrasiklinler, sefalosporinler, aminoglikozitler, makrolidler ve amfoterisin B ile etkileşime girebilir. Bu ilaçlarasetilsisteinle eş zamanlı olarak kullanılmamalı, gerekli ise uygulama aralığı en az 2 saatolmalıdır. Amoksisilin, doksisiklin, eritromisin veya tiamfenikol ve sefuroksim ile herhangi birgeçimsizlik bildirilmemiştir.

• Diğer İlaçlar:

Asetilsistein ile birlikte kullanıldığında nitrogliserinin vazodilatör ve trombosit agregasyonunu inhibe edici etkisinde bir artış olabileceği bildirilmiştir.

Kronik karbamazepin tedavisi gören epileptik hastada asetilsisteinin karbamazepin kan düzeyini düşürerek tonik-klonik konvülsiyona neden olduğu bildirilmiştir.

4 / 19
Aktif kömür asetilsisteinin emilimini etkileyebileceği için birlikte kullanımları önerilmez. Askorbik asit

• Askorbik asit ile bazik ilaçların (örneğin; amfetamin), trisiklik antidepresanların birlikte kullanılması terapötik etkiyi azaltır.

• Estrojenlerle birlikte kullanımı ile “estrojen” etkisi artabilir.

• Demir absorbsiyonunu arttırdığından, yüksek dozda demir yüklenmesine neden olabilir.

• Salisilatlar barsak duvarından aktif transportu azaltır.

• Asetil salisilik asit ve barbitüratlar askorbik asidin idrar yoluyla atılımını arttırır.

• Varfarin ile hipoprotrombinemik etkiyi azaltarak etkileşir.

• Dikumarol kullanan hastanın askorbik asit alımından sonra protrombin zamanının kısaldığı istisnai bir vaka mevcuttur.

• Askorbik asit ile vitamin B12'nin birlikte alınması vitamin B12'nin inaktivasyonu ilesonuçlanır.

• Alüminyum içeren antiasitlerle birlikte kullanılması alüminyum absorbsiyonunu ve ürineralüminyum eliminasyonunu arttırabilir. Antiasitlerle askorbik asidin eş zamanlı kullanımıönerilmez. Bu duruma özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkat edilmelidir.

• Askorbik asit kan ve idrar örneklerinde glukoz, kreatin ve ürik asidin biyokimyasaltayinlerine zarar verebilir.

• Hemodiyaliz hastalarında plazma oksalik asit düzeylerinde artmaya neden olabilir.

• Levodopa ile birlikte kullanıldığında levodopanın oluşturduğu kusmayı azalttığı bildirilmiştir.

• Diyabetlilerde bir hafta günde 500 mg askorbik asit verildiğinde, kontrol altındaki bazı diyabetlilerin kontrolden çıktığı görülmüştür.

• Askorbik asit desferrioksamin ile eş zamanlı verildiğinde demirin atılımını arttırabilir. Eş zamanlı tedavi alan hastalarda kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliği durumlarıgörülmüştür.

• Alkol askorbik asidin kandaki seviyesini azaltabilir.

• Askorbik asidin kronik veya yüksek dozlarda kullanımı, eş zamanlı kullanımda disülfiram-alkol etkileşimini engelleyebilir.

• Günlük 1 gram dozajda askorbik asit, oral kontraseptif preparatlardan etinil estradiolünbiyoyararlanımını arttırır. Böylece düşük doz kontraseptifler, daha yüksek dozlulara farmasötikve toksikolojik özellikler bakımından benzer hale gelir. Bu etki özellikle askorbik asit desteğineson verildiğinde önem kazanır, çünkü bu durumda hormon emilimindeki düşüş ani kanama vehatta kontrasepsiyonda bozulmaya neden olabilir. Ayrıca oral kontraseptifler askorbik asidinserum seviyesini düşürür.

• Askorbik asidin yüksek dozları asidik ilaçların beklenmeyen renal tübüler reabsorbsiyonuna neden olabilecek şekilde idrarın asidik olmasına yol açar. Böylece asidik ilaçların kan düzeyleriartarak istenmeyen etkileri ortaya çıkarabilir. Bazik ilaçların ise terapötik etkisinde azalmaya yolaçacak şekilde reabsorbsiyonda azalma gösterirler.

Parasetamol

Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

5 / 19

Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçlarıntek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğerhasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınmasıda karaciğer hasarına neden olabilir.

Parasetamol kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksisite riskini artırabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındakietkileşimler, “uluslararası normalleştirilmiş oran” (International Normalized Ratio, INR)değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oralantikoagülan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamolkullanmamalıdır.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT-zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen etkilerde artışayol açmaktadır.

Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

St. John's Wort (Hypericum perforatum - sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Asetilsistein çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya doğum kontrolü (kontrasepsiyon) üzerinde etkisi olduğunu gösteren çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılanaraştırmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Asetilsisteinin

6 / 19

kullanımı sırasında hamile kalan kadınlarla ilgili veri bulunmamaktadır. Asetilsisteinin doğum kontrol hapları ile etkileşimi bildirilmemiştir.

Parasetamolün doğurganlık üzerine etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Yine de çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Askorbik asidin yüksek dozları ile etinil estradiol içeren oral kontraseptifler birlikte kullanıldıktan sonra askorbik asit desteğine son verildiğinde kontrasepsiyonda bozulma olabilir(Bkz. bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik döneminde asetilsistein ve askorbik asit kullanımı hakkında yeterli deneyim olmadığından, ASİST COLD C gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Parasetamol plasentayı geçer ve fötal dolaşımda maternal dolaşımdakine benzer düzeylere ulaşır. Bununla beraber, parasetamol terapötik dozlarının kısa süreli olarak anne tarafından alınmasınıninsanda teratojenik etkilerle ilişkili olmadığına dair epidemiyolojik kanıtlar vardır.

Parasetamol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/ doğum ya da doğumsonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Laktasyon dönemi

ASİST COLD C' nin etkin maddelerinden asetilsisteinin süte geçip geçmediği bilinmemektedir fakat askorbik asit ve parasetamol süte geçmektedir. Bu nedenle laktasyon döneminde ASİSTCOLD C kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Oral asetilsistein uygulanan sıçanlarla fertilite çalışmaları, perinatal ve postnatal çalışmalar yürütülmüştür. Bu çalışmaların sonucunda asetilsisteinin, gonadal fonksiyonda, fertiliteoranında, doğum, emzirme veya yenidoğan hayvanların gelişiminde herhangi bir bozukluğa yolaçmadığı görülmüştür.

Askorbik asidin üreme yeteneği/fertiliteyi etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisiniaraştıran yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bazı çalışmalarda non-steroidal antiinflamatuvarilaçların fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonucavarılmamıştır.

7 / 19

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bazı hastalarda parasetamol kullanımına bağlı olarak baş dönmesi veya somnolans görülebilir. Parasetamol kullanan hastaların uyanık kalmalarını gerektiren faaliyetler sırasında dikkatliolmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Askorbik asidin yüksek dozların nadiren diüretik ve/veya diyare yapan etkisi olabilir. Güncel veriler, uzun süre yüksek dozlarda askorbik asit kullanımının oksalat kristali oluşumuna yolaçmadığını göstermektedir.

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Farklı organ sistemlerinde;

Çok yaygın [> 1/10], yaygın [> 1/100 ila < 1/10], yaygın olmayan [> 1/1000 ila < 1/100], seyrek [> 1/10.000 ila <1/1000], çok seyrek [< 1/10.000], bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Asetilsistein ve askorbik asit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Glikoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) eksikliğinde hemoliz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar (kaşıntı, ürtiker, ekzantem, raş, bronkospazm, anjiyoödem, taşikardi ve hipotansiyon).

Çok seyrek: Şoka kadar gidebilen anafilaktik reaksiyonlar.

Solunum yolları bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, bronkospazm (özellikle bronşiyal astımla birlikte hiperreaktif bronşiyal sistem hastalıkları olanlarda rastlanmaktadır).

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Stomatit, mide yanması, mide bulantısı, kusma ve diyare

Böbrek ve idrar hastalıkları

Seyrek: İdrar yapmada güçlük

Bilinmiyor: Böbrek taşı oluşumu, hiperoksalüri, diürez

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Ateş

Ayrıca, çok seyrek olarak aşın duyarlılık reaksiyonları kapsamında asetilsistein kullanımına bağlı hemoraji oluşumu bildirilmiştir. Trombosit agregasyonunda azalma olabilir.

Parasetamolün istenmeyen etkileri genellikle hafiftir. 10 g'ın üzerinde alınması durumunda toksisite görülmesi muhtemeldir.

8 / 19

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve pansitopeni gibikan sayımı değişiklikleri

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

Çok seyrek: Agranülositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaksi Çok seyrek: Lyell sendromu

Bilinmiyor: Bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, ensefalopati, insomni, tremor

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Üst solunum yolları enfeksiyon belirtileri

Seyrek: Analjezik astım sendromu da dâhil astım ve bronkospazm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, flatulans, karın ağrısı, konstipasyon Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanamaSeyrek: İshal

H hepatobilier hastalıklar

Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut jeneralize egzantematöz püstüloz, eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu (SJS) ve toksikepidermal nekroliz (fatal sonuçlar dâhil)

Bu belirti ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakojilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]

; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

9 / 19

4.9. Doz aımı ve tedavisi

Asetilsistein:

Asetilsisteinin oral farmasötik formları ile bugüne kadar toksik aşırı doz vakası bildirilmemiştir. 11.6 g asetilsistein/gün ile 3 aydan daha uzun süreli tedavilerde hiçbir yan etki gözlenmemiştir.500 mg/kg'a kadar oral asetilsistein kullanımı ile herhangi bir intoksikasyon belirtisinerastlanmamıştır. İntravenöz asetilsistein tedavilerinden elde edilen deneyimlere göreasetilsisteinin insanlardaki günlük maksimum dozu 30 g'dır.

Semptomları:

Doz aşımı mide yanması, kusma ve diyareye yol açabilir. Emzirilen bebeklerde hipersekresyon tehlikesi vardır.

Askorbik asit:

Askorbik asit, doz aşımında glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda asidoza veya hemolitik anemiye neden olabilir. Yüksek doz aşımı böbrek yetmezliği, diyare, hiperoksalüri,böbrek taşı oluşumu, idrar söktürücü gibi etkileri de ortaya çıkabilir.

Tedavi:

Semptomlara yönelik tedavi uygulanır. Gastrik lavaj yapılabilir.

Askorbik asit doz aşımında hasta diyalize alınabilir.

Parasetamol:

Yetişkinlerde 10 gramdan fazla kullanılması halinde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı sirotik olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırı dozutakiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha seyrektir. Karaciğer hücre hasarı ile birlikteparasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarılanmaömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. ¹⁴C-aminopirinden sonra ¹⁴C0₂ atılımındaazalma bildirilmiştir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarılanma ömrü veyakonvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ilekaraciğer hücre hasarı arasındaki ilişkiyi daha iyi gösterir.

Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayıfulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sıkdeğildir. Seyrek olarak, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesinekarşın renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkolalımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten,parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkilerbildirilmiştir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının, dozla ilişkili komplikasyonudur.Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin zamanı 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat kliniksemptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün içinde belirgin olmayabilir.

10 / 19

Tedavi:

Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorbsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takibenintravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktifkömür ile konjugasyon yapılmışsa metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamolkonsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatotoksisite riskinibelirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadarölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamoliçeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlıolabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliğitedavisi uzmanlık gerektirir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Asetilsistein

Farmakoterapötik grubu: Mukolitik ATC kodu: R05CB01

Asetilsistein doğal bir aminoasit olan L-sisteinin N-asetillenmiş türevine verilen isimdir. Asetilsistein mukolitik bir ajandır. Asetilsistein sahip olduğu sülfidril grubu ile mukusglikoproteini içindeki disülfit bağlarını kopararak mukoid ve mukopürülan sekresyonlar üzerinemukolitik etki gösterir. Bu etki en iyi pH 6-8 arasında görülmektedir. Dokularda özellikleakciğer dokusunda yüksek konsantrasyonda bulunur. Solunum yollarında toplanan balgamınyoğunluğunu ve yapışkanlığını azaltır, su gibi akıcı hale getirir. Bronşiyal sekresyonlarınatılımını ve solunumu kolaylaştırarak akciğer fonksiyonlarının düzenlenmesine yardımcı olur.

Asetilsistein proteinleri depolimerize etmez, fibrin ve diğer canlı dokular üzerine etkisi yoktur. DNA üzerine etkisizdir.

Asetilsistein antioksidan bir maddedir. Asetilsistein akciğer ve karaciğerde glutatyon sentezine sistein vericisi olarak katılır ve glutatyon sentezini arttırır. Asetilsistein ve glutatyon özellikleakciğerde enfeksiyonlar esnasında nötrofillerin oluşturduğu, sigara dumanı ve diğer zararlımaddelerin solunmasıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerini bağlar ve muhtemel hücrehasarını önleyerek koruyucu bir etki gösterir.

Asetilsisteinin parasetamol (asetaminofen) zehirlenmesinde karaciğer hasarını azaltıcı etkisi vardır. Normalde parasetamol karaciğerde metabolize edilirken az bir bölümü sitokrom P450enzim sistemi ile reaktif bir ara metabolite dönüşür. Bu ara metabolite glutatyon ile konjugeedilerek idrarla atılır. Parasetamol yüksek dozda alınırsa reaktif ara metabolitin oluşumu artar veglutatyonun azalmasıyla ara metabolitin inaktivasyonu azalır. Bu durumda uygulananasetilsistein karaciğer hücrelerinde glutatyonu normal düzeylere getirerek ve reaktif metabolitebağlanarak olası karaciğer hücre hasarını önler.

11 / 19
Askorbik asit
Farmakoterapötik grubu: Askorbik Asit (Vitamin C) (Yalın)

ATC kodu: A11GA01

C Vitamini suda çözünen bir vitamin olup, antioksidandır. Organizmanın düşük C vitamini stoklama kapasitesi dikkate alındığında, yeterli miktarların düzenli olarak alınması insanlar içinçok önemlidir. C vitamininin vücutta birçok işlevi bulunmaktadır.

Antioksidan: Çeşitli etmenler, lipit peroksitlenmesi yoluyla hücre membranlarının hasarına yol açabilecek serbest radikalleri inaktif hale getirerek hücreyi korur.

Kollajen üretimi: C vitamini, prolinden hidroksiprolin üretiminde anahtar bir rol oynar ve bu değişim, fonksiyonel olarak aktif kollajen oluşumu için gereklidir. Eksikliğinde; kollajenoluşumundaki bozukluklara bağlı olarak yara iyileşmesinde gecikme, kemik büyümesindedüzensizlikler, damar frajilitesi ve diş oluşumunda bozukluklar oluşur.

Karnitin sentezi: Mitokondriden enerji üretiminde önemli bir madde olan karnitinin sentezi için C vitamini çok önemlidir. C vitamini eksikliğinde karnitin sentezi azalmasına bağlı kasgüçsüzlüğü görülebilir.

Kolesterol yüksekliği: Yetersiz miktarda C vitamini alımı ile birlikte kolesterol düzeyinin yükseldiği gözlenmiştir. Ek C vitamini alımı ile kolesterolün safra asitlerine dönüşümü artarak,kolesterol miktarının normale dönüşebildiğine dair bulgular vardır.

Kortizon sentezi: C vitamini, kortizon sentezini hızlandırarak organizmanın strese karşı daha güçlü yanıt sergilemesine yol açabilir.

Katarakt: C vitamini, serbest radikalleri inaktive ederek katarakt oluşum riskini azaltabilir. Bağışıklık sistemi: C vitamininin lökosit hareketliliğini arttırdığı gösterilmiştir. Yeterli Cvitamini düzeyi, normal bağışıklık sistemi işlevleri için gereklidir.

Demir emilimi: C vitamini, yiyeceklerden demir emilimini arttırdığından, besinlerden alınan demir miktarını arttırır ve demir eksikliği anemisine karşı koruyucu bir etki gösterir.

Aşağıdaki tabloda, sağlıklı bireylerin “günlük ihtiyacı karşılamak üzere gereksinim duydukları minimum miktarlar-“RDI (Recommended Daily Intakes)”-ve “günlük maksimum müsaadeedilebilecek toplam miktarlar (üst limit)” belirtilmiştir.

3 yaşına kadar 4-6 yaş 7-10 yaş Erişkin kadın Erişkin erkek Gebelik dönemi Emzirme dönemi C vitamini (Askorbikasit) (mg) 15 400* (1-3yaş) 25 650* 25-45 650-1200* 45-75 1200-2000* 45-90 1200-2000* 80-85 1800-2000* 115-120 1800-2000*

ve koyu renk; üst limiti ifade etmektedir.

Zehirlenme belirtilerinin görülebileceği miktar C vitamini için bildirilmemiştir ve müstahzarın herhangi bir birim dozları ile zehirlenme belirtisi görülmemektedir.

12 / 19

Parasetamol:

Farmakoterapötik grup: Analjezik ATC kodu: N02BE01

Parasetamol analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkilerinin, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostoglandin sentezinin inhibisyonuna bağlıolduğu düşünülmektedir. Parasetamolün periferik siklooksijenaza oranla santral siklooksijenazüzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik veantipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf antiinflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum;inflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitleriçermesi ve bu hücresel peroksitlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyleaçıklanabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Asetilsistein

Emilim:

Asetilsistein gastrik ve intestinal sıvılarda stabildir ve ağız yoluyla uygulamadan sonra hızla absorbe edilir, günde 2 kez uygulanan 600 mg ile günde 1 kez uygulanan 1200 mg'ın ağızyoluyla uygulama sonrası biyoyararlanımları benzerdir. Aç veya tok karnına uygulamadanetkilenmez. Uygulama sonrası 30-60 dakikada doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır.

Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak oral asetilsisteinin biyoyararlanımı çok düşüktür (Yaklaşık %10).

Dağılım:

Dağılım hacmi (Vd) 0,33-0,47 L/kg arasındadır ve öncelikle akciğer, böbrek ve karaciğere geçer. Ağız yoluyla uygulama sonrası kana geçen miktarın %48'i akciğerlerde tespit edilmiştir.Asetilsistein plazma ve akciğerlerde hem serbest hem de disülfit köprüleriyle proteine geridönüşümlü bağlanmış halde bulunur. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %50'dir.Ratlarda asetilsisteinin plasentayı geçtiği ve amniyotik sıvıda bulunduğu saptanmıştır. 100 mg/kgasetilsisteinin oral uygulamadan 0,5, 1, 2 ve 8 saat sonra L-sistein metabolitinin konsantrasyonuplasenta ve fetüste maternal plazma konsantrasyonundan daha yüksektir. İnsanlardaasetilsisteinin kan beyin engelini geçip geçmediğine dair bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Karaciğerde ilk geçişte deasetillenerek sistein açığa çıkar ve bu sistein vücutta sistein amino asidinin normal metabolik seyrine katılır. Karaciğerde ve kanda sistein artışı glutatyon artışına daneden olur.

Eliminasyon:

Asetilsistein esas olarak sülfat ve taurin olarak idrar ve karaciğer yolu ile vücuttan atılır. Asetilsisteinin plazma yarılanma ömrü yaklaşık 2,27 saattir. Karaciğer fonksiyonlarındaki birbozukluk plazma yarı ömrünün 8 saate kadar uzamasına yol açar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

13 / 19

Askorbik asit

Emilim:

Askorbik asit, ağırlıklı olarak ince barsağın üst kısmında sodyuma bağımlı aktif transport mekanizması yoluyla emilir. Askorbik asit yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunda, emilimpasif difüzyon yoluyla olur.

Dağılım:

Askorbik asidin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %24'tür. Serum konsantrasyonları normal olarak 10 mg/L'dir (60 pmol/L). 6 mg/L'nin (35 pmol/L) altındakikonsantrasyonlar, askorbik asit alımının her zaman yeterli düzeylerde olmadığını gösterir. 4mg/L'nin (20 pmol/L) altındaki konsantrasyonlar ise, vitamin alımının yetersiz olduğunugösterir. Klinik skorbütte ise serum konsantrasyonları 2 mg/L'nin (10 pmol/L) altındadır.

Metabolizma:

Askorbik asit, dehidroaskorbik asit üzerinden kısmen oksalik aside metabolize edilir. Ancak, aşırı miktarlarda alındığında, askorbik asit büyük oranda değişmemiş biçimde idrar ve dışkıylaatılır. Askorbik-asit-2-sülfat da bir metabolit olarak idrarda bulunur.

Eliminasyon:

Fizyolojik vücut depoları yaklaşık olarak 1500 mg'dır. Askorbik asidin atılım yarı ömrü; verilme şekli, verilen miktar ve emilim hızı ile ilişkilidir. Yaklaşık 50 mg'lık oral bir askorbik asitdozundan sonra, yarı ömrü yaklaşık 14 gün; 1 g'lık bir dozun verilmesinden sonra ise yaklaşıkolarak 13 saattir. İntravenöz yolla 500 mg sodyum askorbat verilmesinden sonra, yarı ömrüyaklaşık olarak 6 saattir. 1-2 g/gün'den daha düşük miktarlarda askorbik asit alındığında, anaatılım yolu böbreklerdir. 3 g'ı aşan dozlarda ise, artan miktarlar değişmemiş biçimde dışkı ileatılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değil.

Parasetamol

Emilim:

Parasetamolün absorbsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif difüzyon ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorbsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazmaparasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamol değişken bir oranda ilk geçiş metabolizmasınauğradığı için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdekioral biyoyararlanımın uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görülmektedir. Oralbiyoyararlanım 500 mg'lık dozdan sonra %63 iken 1 veya 2 g (tablet formu) dozundan sonrayaklaşık %90'a yükselir.

Dağılım:

Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg'dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine önemli oranda bağlanmaz.Çocuklardaki dağılım kinetiği (Vd/F) erişkinlerdekine benzerdir.

14 / 19

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saat arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır.İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarıminör bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (başlıca CYP2E1 veCYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmişglutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptürik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyükmiktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutatyon azabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalent olarak bağlanan hepatosit asetomidokinonun aşırı birikmesine yol açar.Bu da doz aşımı durumunda görülebilen hepatik nekroza yol açar.

Eliminasyon:

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5mL/dak/kg'dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat pH 'ya bağlı değildir. Uygulananilacın %4'ten daha azı değmemiş parasetamol halinde atılır. Sağlıklı bireylerde terapötik dozunyaklaşık %85-95'i 24 saat içinde idrar ile atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciğer hücre proteinlerine bağlanması, hepatoselüler hasara sebep olur. Terapötik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafından bağlanır venontoksik konjugatlar oluştururlar. Ancak masif doz aşımı halinde, karaciğerin (glutatyonoluşumunu kolaylaştıran ve teşvik eden) SH-donörleri deposu tükenir; ilacın toksik metabolitlerikaraciğerde birikir ve karaciğer hücre nekrozu gelişir ve bu da karaciğer fonksiyonundabozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş ve cinsiyet:

Askorbik asidin farmakokinetiği üzerinde yaşın etkisi bulunmamaktadır. İnsanlarda cinsiyetin askorbik asidin farmakokinetiğine etkisini inceleyen bir çalışmada cinsiyetle ilgili bazıfarklılıklar bulunduğu ve gözlenen farkların cinsiyetler arasındaki vücut kompozisyon farkları ileaçıklanabileceği belirtilmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (T_1/2) % 80 uzar ve klerens % 30 azalır.

Parasetamolün, hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma ömrü normal bireylerdekine göre benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar(yaklaşık %75). Bununla beraber, yarılanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir;çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamışve glutatyon konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafifkaraciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlıolduğu

kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

15 / 19

Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Parasetamolün, 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarılanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatleri arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyonhızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur.Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda birikenparasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazmadüzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozlarıgerekebilir.

Pedivatrik hastalarda:

N-asetilsisteinin eliminasyon yarı ömrü (T_1/2) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5, 6 saat) daha uzundur. Diğer yaş gruplan için farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeriçocuklardaki veriler, majör metabolitin glukuronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununlaberaber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşailişkin önemli farklılıklar yoktur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanmaömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsizve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlarvardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asetilsistein Akut toksisite

Hayvan deneylerinde akut toksisite düşük bulunmuştur. Doz aşımı tedavisi için bölüm 4.9.'a bakınız.

Kronik toksisite:

Çeşitli hayvan türlerinde bir yıl süreyle yapılan çalışmalarda (ratlar, köpekler) herhangi bir patolojik değişiklik görülmemiştir.

Mutajenik ve tümörojenik potansiyel:

Asetilsisteinin mutajenik etki göstermesi beklenmez. Bakteriyel organizma testlerinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Asetilsisteinin tümörojenik potansiyeli ile ilgili çalışmalaryapılmamıştır.

Reprodüktif toksikoloji:

Oral asetilsistein uygulanan gebe tavşan ve ratlarda organogenez periyodu süresince embriyotoksik çalışmalar yürütülmüştür. Uygulanan dozlar tavşanlarda 250, 500 ve 750 mg/kg,ratlarda 500, 1000 ve 2000 mg/kg'dır. Hiçbir çalışmada deforme olmuş fetüse rastlanmamıştır.

16 / 19

Oral asetilsistein uygulanan ratlarla fertilite çalışmaları, perinatal ve postnatal çalışmalar yürütülmüştür. Bu çalışmaların sonucunda asetilsisteinin, gonadal fonksiyonda, fertiliteoranında, doğum, emzirme veya yenidoğan hayvanların gelişiminde herhangi bir bozukluğa yolaçmadığı görülmüştür.

Askorbik asit

Askorbik asidin tek başına ya da siklofosfamid ile birlikte kullanılması durumunda genotoksik ve embriyoletal etkileri değerlendirildiğinde askorbik asidin tek başına embriyotoksik, sitotoksikve genotoksik aktivite göstermediği saptanmıştır. Sonuçlar erken hamilelik süresince Askorbikasidin mega dozlarının bile genotoksik olmadığını ve siklofosfamid gibi genotoksik ajanlartarafından indüklenen hasara karşı genç embriyoları koruduğunu ileri sürmüştür.

Parasetamol Akut Toksisite

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasınınsebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğansıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD₅₀ değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında,abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/ miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucuolarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir.

Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisiinsidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları sözkonusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada iseparasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerekhamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

17 / 19

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

HPMC

Aerosil

Aspartam (E951)

Beta-karoten

Sükroz

Portakal aroması

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, kuşe kağıdı/AL/LDPE folyodan ısıyla kapatılmış 20 ve 30 saşe, kullanma talimatı ile birlikte sunulur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

HÜSNÜ ARSAN İLAÇLARI A. Ş.

Kaptanpaşa Mah.

Zincirlikuyu Cad. No:184 34440 Beyoğlu-İSTANBULTel: +90 (212) 365 15 00Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

2016/755

18 / 19

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ