Kartiazem 60 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KARTİAZEM 60 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Diltiazem hidroklorür 60 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohi drat 125.0 mg

Sodyum nişasta glikolat 7.5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, bombeli ve çentikli tabletler (tabletler 2 eşit doza bölünebilir)

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Anjina pektoris'in önlenmesinde ve uzun süreli tedavisinde endikedir. Akut anjina ataklarında endike değildir.

Hafif ve orta derecede arteriyel hipertansiyonda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

KARTİAZEM tabletin dozu hastaya ve hastalığın şiddetine göre ayarlanır.

Yetişkinler:

Anjina tedavisinde başlangıç dozu günde üç veya dört defa 30 mg tablettir. Hipertansiyon tedavisinde başlangıç dozu günde iki defa 60-120 mg'dır. Gerekli durumlarda doz kademeliolarak günde 2 kez 120 mg veya günde 2 kez 180 mg'a artırılabilir. Özellikle stabil olmayananjinası bulunan bazı hastalarda 480 mg/gün'e kadar dozlarda yarar sağlanmıştır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Tabletler bir miktar su ile aç karnına yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği ve geriyatrik popülasyon:

Başlangıç dozu günde 2 kez 60 mg diltiazemdir. Gerekli durumlarda, doz kademeli olarak artırılabilir ancak hastaların dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. 120 mg almakta olan hastalardadoz günde bir kez 240 mg'a artırılabilir.

1/10

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KARTIAZEM aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Diltiazeme ve içerdiği yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlı hastalarda,

- Ventriküler pace-maker kullanılmayan hasta sinüs sendromu vakalarında,

- Ventriküler pacemaker kullanılmayan ikinci ya da üçüncü derece AV blok bulunanhastalarda,

- Ciddi hipotansiyonda (sistolik kan basıncı 90 mmHg altında olan hastalarda),

- Akut miyokard infarktüsü ve pulmoner konjesyon bulunan hastalarda,

- Gebelikte, çocuk doğurma potansiyeli olanlarda,

- Konjestif kalp yetmezliğinde,

- Ciddi bradikardide (40 bpm altında),

- Ciddi aortik stenozda,

- Dantrolen infüzyonu ile birlikte kullanımında (Bkz. Bölüm 4.5),

- İntravenöz formları kardiyojenik şokta, ventriküler taşikardi bulunan hastalarda, WPWsendromu veya kısa PR sendromu gibi ek ileti yolunun neden olduğu atriyal fibrilasyon veyaatriyum flateri bulunan hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

•

Kardiyak iletim:

Azalmış sol ventriküler fonksiyonu, bradikardi (şiddetlenme riski), uzamışPR aralığı veya elektrokardiogramda birinci derece AV bloğu saptanmış (şiddetlenme veseyrek olarak tam blok riski) hastalarda yakın izleme gereklidir.

Diltiazem, AV nodal iletiyi ve AV düğümde refrakter periyodu uzatır. Bu etki nadiren sinüs ritminde ikinci ya da üçüncü derece AV blok ile sonuçlanabilir. Diltiazemin kardiyak iletimietkilediği bilinen ilaçlar ile eş zamanlı uygulaması, aditif etkiler ile sonuçlanabilir.

•

Konjestif kalp yetmezliği:

Diltiazemin izole hayvan doku preparatlarında negatif inotropiketkisi bulunmakla beraber, ventriküler fonksiyonu normal olan insanlarda ve miyokardın riskaltında olduğu hastalarda (örn. şiddetli KKY, akut Mİ ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi)kardiyak indekste bir azalma ve buna uygun olarak kontraktilite (dp/dt) üzerinde negatifetkiler görülmemiştir.

Ventriküler fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda diltiazem tek başına veya diğer beta-blokörlerle birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlı olduğundan bu tür hastalarda dikkatli olunmalıdır.

•

Hipotansiyon:

Kan basıncında diltiazeme bağlı olarak ortaya çıkan düşüşler, bazensemptomatik hipotansiyona neden olabilir.

• Akut karaciğer hasarı:

Nadir durumlarda o uygulamasından sonra alkalen fosfataz, LDH,SGOT ve SGPT gibi enzimlerde anlamlı yükselmeler ve akut karaciğer hasarı ile uyumludiğer bazı olaylar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar ilacın kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

2/10

•

Renal veya hepatik yetmezlik:

Renal veya hepatik yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılardadiltiazemin plazma konsantrasyonlarının arttığı gözlenebilir. Kontrendikasyonlar ve önlemlerdikkatle izlenmeli, tedavinin başından itibaren özellikle kalp atışları takip edilmelidir.

Diltiazem karaciğerde metabolize edilerek böbrekler ve safra yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek ya da karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda diltiazem dikkatle kullanılmalıdır.

• Dermatolojik olaylar:

Dermatolojik olaylar geçici olabilir ve diltiazem kullanımına devamedilmesi durumunda dahi ortadan kalkabilir. Ancak eritema multiforme ve/veya eksfoliyatifdermatite kadar ilerleyen bazı dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Dermatolojikreaksiyonların kalıcı olması durumunda ilaç uygulaması durdurulmalıdır.

• Akut porfirili hastalarda diltiazemin güvenli olmadığı düşünülmektedir.

• Genel anesteziden önce, anestezist devam eden diltiazem tedavisi hakkındabilgilendirilmelidir.

• Diltiazem gibi kalsiyum kanal bloke edici ajanlar depresyon dahil ruhsal durumbozukluklarıyla ilişkilendirilebilir.

• Diğer kalsiyum kanal antagonistleri gibi diltiazemin bağırsak hareketleri üzerine inhibitöretkisi vardır. Bu sebeple bağırsak tıkanıklığı gelişmesi riski olan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.

• Her bir KARTİAZEM tablet 125.00 mg laktoz monohidrat içerdiğinden nadir kalıtımsalgalaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemiolan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen birlikte kullanımlar:

Dantrolen (infüzyon): İntravenöz verapamil ve dantrolen eş zamanlı uygulandığında hayvanlarda letal ventriküler fibrilasyon görülmüştür. Bu sebeple bir kalsiyum antagonisti vedantrolenin kombinasyonu tehlikelidir (Bkz. Bölüm 4.3)

Dikkat gerektiren birlikte kullanımlar:

• Lityum: Lityumla indüklenen nörotoksisite artış riski.

• Nitrat türevleri: Hipotansif etkiler ve solgunlukta artış (aditif vazodilatatör etkiler):Kalsiyum antagonistleri ile tedavi edilen bütün hastalarda, kademeli olarak artan dozlardanitrat türevlerinin kullanılmasına dikkat edilmelidir.

• Teofilin: Dolaşımdaki teofilin düzeyinde artış.

• Alfa antagonistler: Antihipertansif etkilerde artış: Alfa antagonistlerle eş zamanlı tedavihipotansiyon oluşturabilir veya artırabilir. Diltiazemle bir alfa antagonistin kombinasyonusadece kan basıncı sıkı bir şekilde takip edildiğinde düşünülmelidir.

3/10

• Amiadaron, digoksin: Bradikardi riskinde artış: Özellikle yaşlı hastalarda ve yüksek dozlarkullanıldığında diltiazemle birlikte kombinasyonlarına dikkat edilmelidir. Diğer kalsiyumantagonistlerle ortak olarak diltiazem digoksinin plazma düzeylerinde hafif artışlara nedenolabilir.

• Beta-blokörler: Ritim bozuklukları (belirgin bradikari, sinüs arresti), sino-atriyal ve atro-ventriküler kondüksiyon bozuklukları ve kalp yetmezliği (sinerjik etki) olasılığı. Böyle birkombinasyon özellikle tedavinin başlangıcında yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonualtında kullanılmalıdır.

• Diğer antihipertansif ilaçlar: Diğer antihipertansif ilaçlarla (örn.: beta-blokörler, diüretikler,ACE inhibitörleri) veya hipotansiyona neden olan aldeslökin ve antipsikotikler gibi ilaçlarlaeş zamanlı kullanım antihipertansif etkinin artmasına sebep olabilir.

• Diğer antiaritmik ajanlar: Diltiazemin antiaritmik etkilerinden dolayı, diğer antiaritmikajanlarla eş-zamanlı kullanımı önerilmemektedir (kardiyak advers etkilerin artışında aditifrisk). Bu kombinasyon sadece yakın klinik izleme ve EKG monitorizasyonu altındakullanılmalıdır.

• Karbamazepin: Dolaşımdaki karbamazepin düzeylerinde artış: Plazma karbamazepindüzeylerinin ölçülmesi ve gerekli ise dozun ayarlanması önerilmektedir.

• Rifampisin: Rifampisinle başlangıç tedavisinden sonra diltiazem plazma düzeylerindeazalma riski: Hasta, rifampisin tedavisi başladığında veya sonlandırıldığında dikkatleizlenmelidir.

• H

2

antagonistleri (simetidin, ranitidin): Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış.Diltiazem almakta olan hastalar H2 antagonisti ile tedaviye başladığında veyasonlandırıldığında dikkatle izlenmelidir. Diltiazem dozunun ayarlanması gerekebilir.

• Proteaz inhibitörleri (atazanavir, ritonavir): Plazma diltiazem konsantrasyonlarında artış.

• Siklosporin: Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde artış. Siklosporin dozunun azaltılması,renal fonksiyonların izlenmesi, dolaşımdaki siklosporin düzeylerinin ölçülmesiönerilmektedir, böylece kombine tedavi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonra dozayarlanabilir.

Dikkate alınması gereken genel bilgiler:

• Aditif etki potansiyelinden dolayı, kardiyak kontraktilite ve/veya kondüksiyonu etkilediğibilinen diğer ajanlarla eş zamanlı diltiazem alan hastalarda tedbirli ve dikkatli titrasyongereklidir.

• Diltiazem CYP3A4 ile metabolize olur. Daha güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile birliktekullanımda diltiazemin plazma konsantrasyonunda orta derecede artış (2 kattan daha az)bildirilmiştir. Diltiazem ayrıca bir CYP3A4 izoformu inhibitörüdür. Diğer CYP3A4substratları ile birlikte kullanımı kombine edilen ilaçların her birinin plazmakonsantrasyonunda artışa sebep olabilir. Diltiazemle birlikte bir CYP3A4 indükleyicisininkullanımı diltiazemin plazma konsantrasyonunun azalmasına neden olabilir.

• Diltiazemin bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulanması plazma diltiazemkonsantrasyonlarında azalmaya sebep olabilir.

• Barbitüratlar (fenobarbital, primidon): CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımdiltiazemin serum düzeyleri azaltabilir.

• Fenitoin: CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım diltiazemin serum düzeyleriazaltabilir.

4/10

• Benzodiazepinler (midazolam, triazolam): Diltiazem, midazolam ve triazolamın plazmakonsantrasyonlarını artırır ve yarılanma ömürlerini uzatır. CYP3A4 yolağıyla metabolize olankısa etkili benzodiazepinler diltiazem kullanan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

• Kortikosteroidler (metilprednisolon): Metilprednisolon metabolizmasının (CYP3A4) ve P-glikoproteinin inhibisyonu. Metilprednisolon tedavisine başlanırken hasta dikkatleizlenmelidir. Metilprednisolon dozunda ayarlama yapılması gerekebilir.

• Statinler: Diltiazem bir CYP3A4 inhibitörüdür ve bazı statinlerin EAA'larını anlamlıderecede artırdığı gösterilmiştir. CYP3A4 ile metabolize olan statinlere bağlı miyopati verabdomiyaliz riski diltiazem ile eş zamanlı kullanımda artabilir. Mümkünse, CYP3A4 ilemetabolize olmayan bir statin diltiazemle birlikte kullanılabilir, aksi takdirde olası bir statintoksisitesine karşı belirti ve semptomlar için yakın izleme gereklidir.

• Diltiazem imipraminin ve muhtemelen diğer trisiklik antidepresanların plazmakonsantrasyonunu artırır.

• Diltiazem diüretiklerle birlikte güvenle kullanılmaktadır. Bu kombinasyonu alan hastalardadüzenli takip önerilmektedir.

• Diltiazem hidroklorür tedavisine anestezi sırasında sorunsuz olarak devam edilmiştir ancakanestezist hastanın bir kalsiyum antagonisti aldığı konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz.Bölüm 4.4). Kardiyak kontraktilite, kondüktivite ve otomatisitenin depresyonu, anesteziklerleilişkili vasküler dilatasyon gibi kalsiyum kanal blokörleriyle artabilir.

• Kalsiyum kanal blokörleri glukoz toleransını bozabilirler.

• Diltiazem ve alkol kombinasyonunun aditif vazodilatör etkisi olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyel bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Etkin doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Diltiazemin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm5.3). KARTIAZEM'in gebelik döneminde kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Diltiazem düşük miktarlarda sütle atılmaktadır. Emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Eğer diltiazem kullanımı medikal açıdan gerekli ise, bebeğin beslenmesi için alternatif bir yöntemuygulanmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Belirli hayvan türlerinde (sıçan, fare, tavşan) yapılan çalışmalarda diltiazem ile üreme toksisitesi görülmüştür.

5/10

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilen advers etkilere bakıldığında (örn: sersemlik (yaygın), halsizlik (yaygın)) araç ve makine kullanma yeteneği değişebilir ancak yürütülen bir çalışma olmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm ilaçlar gibi KARTİAZEM'in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Sinirlilik, uykusuzluk

Bilinmiyor: Ruhsal durum değişiklikleri (depresyon dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Bilinmiyor: Ekstrapiramidal sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Atrioventriküler blok (birinci, ikinci veya üçüncü derece olabilir; dal bloğu olabilir), palpitasyon

Yaygın olmayan: Bradikardi

Bilinmiyor: Sinoatriyal blok, konjestif kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kızarma

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Bilinmiyor: Vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, gastrik ağrı, bulantı Yaygın olmayan: Kusma, diyareSeyrek: Ağız kuruluğuBilinmiyor: Gingival hiperplazi

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerde artış (AST, ALT, LDH, ALP artışı)

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eritem

6/10

Seyrek: Ürtiker

Bilinmiyor: Fotosensitivite (güneşe maruz kalan deri bölgelerinde likenoid keratoz dahil), anjionörotik ödem, kabartı, eritema multiform (Steven Johnson's sendromu ve toksikepidermal nekroliz dahil), terleme, eksfoliatif dermatit, akut jeneralize ekzantematöz püstül,ateşle birlikte veya ateş olmadan nadiren görülen deskuamatif eritem

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Periferal ödem Yaygın: Halsizlik

Literatürlere göre vazodilatasyonun etkileri, özellikle ayak bileği ödemi, doza bağlıdır ve yaşlılarda daha sık görülür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Fare ve sıçanlarda intravenöz oral LD50 değerleri sırasıyla 415-740 mg/kg ve 560-810 mg/kg aralığında ölçülmüştür. Köpeklerde 50 mg/kg'dan yüksek olduğu düşünülmektedir.Maymunlarda 360 mg/kg dozda letalite görülmüştür.

İnsandaki toksik doz bilinmemektedir. Geniş metabolizmasına bağlı olarak diltiazemin standart bir dozundan sonra kan düzeyleri 10 kata kadar değişebilir, bu da doz aşımıvakalarında kan düzeylerinin yararlı durumunu sınırlandırabilir.

1 g'dan 18 g'a kadar miktarlarda diltiazemin doz aşımı vakaları bildirilmiştir. Sonucu bilinen vakaların birçoğu iyileşmiştir. Fatal sonucu olan vakalarda çoklu ilaç alımı olmuştur.

Diltiazemin bilinen farmakolojik etkileri ve/veya bildirilen klinik deneyimlere göre aşağıdaki önlemlerin alınması düşünülebilir:

Bradikardi:

Atropin uygulanmalıdır (0.60 - 1.0 mg). Vagal blokaja yanıt yoksa dikkatle izoproterenol uygulanmalıdır.

Yüksek derece AV Blok:

Bradikardi gibi tedavi edilmelidir. Sabit yüksek-derece AV blok durumunda kardiyak 'pacing' tedavisi uygulanmalıdır.

Kalp yetmezliği:

İnotropik ilaçlar (izoproterenol, dopamin veya dobutamin) ve diüretikler uygulanmalıdır.

7/10

Hipotansiyon:

Vazopresörler (dopamin veya levarterenol bitartrat) uygulanmalıdır.

İntravenöz kalsiyum uygulamasının, doz aşımındaki diltiazemin farmakolojik etkilerini geri çevirmesi çelişkili bulunmuştur. Bildirilen az sayıdaki vakada, kalsiyum kanal blokörleri iledoz aşımına bağlı hipotansiyon ve bradikardi, başlangıçta atropin uygulamasına karşıdirençliyken, intravenöz kalsiyum uygulanması sonrası daha fazla cevap verir hale gelmiştir.Bazı vakalarda, intravenöz kalsiyum 5 dakikalık süre içinde uygulanmış ve gerektiğinde 10-20dakikada bir tekrarlanmıştır (1 g kalsiyum klorür ya da 3 g kalsiyum glukonat). Kalsiyumglukonat aynı zamanda saatte 2 g olarak 10 saat süreyle sürekli infüzyon şeklinde deuygulanmıştır. 24 saat ya da daha uzun bir süre için kalsiyum infüzyonu uygulamasıgerekebilir. Hastalar hiperkalsemi belirtileri bakımından izlenmelidir.

Asıl tedavi ve dozaj konusunda, klinik durumun ciddiyetine ve hekimin deneyimlerine göre karar verilmelidir.

Diltiazemin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile atılmadığı görülmüştür. Sınırlı sayıdaki veriler doz aşımından sonra plazmaferez ya da kömür hemoperfüzyonunun diltiazemineliminasyonunu hızlandırdığını düşündürmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif kalsiyum kanal blokörleri (Direkt kardiyak etkililer), benzotiyazepin türevleriATC kodu: C08DB01

Diltiazem hidroklorür bir kalsiyum antagonistidir.

Diltiazem kalsiyumun voltaja bağlı kalsiyum kanallarından vasküler düz kas hücrelerine ve miyokardiyal hücrelere girişini seçici olarak azaltır. Bu durum kontraktil proteinlerinaktivasyonunu sağlayabilen intraselüler kalsiyum konsantrasyonunu düşürür. Diltiazemarterlerde dilatasyona yol açarak miyokarda sunulan oksijen miktarını artırır.

Diltiazem tek başına veya bir beta-blokör ajanla birlikte verildiğinde, ventriküler fonksiyonu korunan hastalarda sadece hafif negatif inotropik etkiler bildirilmiştir. Ayrıca, kalp atım hızınıdüzenleyerek ve sistemik vasküler direnci böylece oksijen gereksinimini azaltarak kardiyakyükü düşürür.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Diltiazem oral uygulamayı takiben gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen absorbe olur, ancak karaciğerde yüksek oranda ilk-geçiş metabolizmasına maruz kalır.

Dağılım

:

Diltiazem %70-80 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Diltiazemin dağılım hacmi yaklaşık 305 L'dir. İn vitro çalışmalar, alfa1-asit glikoproteinin ilacın yaklaşık %40'ını klinikönemi olan konsantrasyonlarda bağladığını ileri sürmektedir. Albumin ilacın yaklaşık olarak%30'una bağlanırken diğer bileşenler geri kalan bağlanma fraksiyonuna bağlanırlar.Kompetitif in vitro bağlanma çalışmaları, digoksin, fenitoin, hidroklorotiyazid, indometazin,

8/10

fenilbutazon, propranolol, salisilik asit, tolbutamid veya varfarinin terapötik konsantrasyonlarının diltiazemin bağlanmasını değiştirmediğini göstermiştir.

10.5 - 21.0 mg doz aralığında aralığında doz arttırılsa bile görünür dağılım hacmideğişmemiştir (360 - 391 L).

Biyotransformasyon:

Diltiazem büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Oral uygulamanın ardından diltiazem, konjügasyona ek olarak sitokrom P-450 (oksidatif metabolizma) yoluyla deasetilasyon, N-demetilasyon ve O-demetilasyona uğrar. İnsan idrarında N-monodesmetil diltiazem,desasetildiltiazem, desasetil-N-monodesmetildiltiazem, desasetil-O-desmetildiltiazem vedesasetil-N, O-desmetildiltiazem metabolitleri rastlanmıştır. Metabolitlerinden biri olan,desasetil diltiazemin ana bileşiğin %25-50'si kadar aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir.

Tek doz intravenöz diltiazem uygulamasını takiben, oral uygulamadan sonra plazmada bulunan iki ana metabolit olan N-monodesmetildiltiazem ve desasetildiltiazemin plazmakonsantrasyonları saptanamamıştır. Bununla birlikte, bu metabolitler 24 saatlik sabit hızintravenöz infüzyon uygulaması sonrasında gözlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerdeki kısaintravenöz uygulamanın ardından yapılan toplam radyoaktivite ölçümü, diltiazeminkindendaha yüksek konsantrasyonlara varan, daha yavaş elimine edilen ve toplam radyoaktivite yarıömrü 2 - 5 saat olan diltiazem ile karşılaştırıldığında, toplam radyoaktivite yarı ömürleriyaklaşık 20 saat olan ve tanımlanmamış metabolitlerin olabileceğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Diltiazemin plazma eliminasyon yarılanma süresi yaklaşık 3.4 saattir. Büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilen diltiazemin sistemik klerensi yaklaşık 65 L/saat'tir. Böbrekyetmezliği, hatta en ileri safhadaki böbrek rahatsızlıklarının bile oral uygulamanın ardındandiltiazem atılımını etkilemediği bildirilmektedir. Karaciğer sirozunun diltiazemin görünür oralklerensini azalttığı ve yarı ömrünü uzattığı belirlenmiştir.

Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre diltiazemin sistemik klerensinin düştüğü görülmüştür. 2.5 mg - 38.5 mg aralığında bolus dozlar uygulananhastalarda sistemik klerensortalama 36 L/saattir.24 saat süresince 10mg/saatveya 15

mg/saat devamlı infüzyon uygulanan hastalardadiltiazemin sistemikklerensisırasıyla

ortalama 42 L/saat ve 31 L/saattir.

Atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter bulunan hastalarda, sağlıklı gönüllülere göre diltiazemin sistemik klerensinin düştüğü görülmüştür. 2.5 mg - 38.5 mg aralığında bolus dozlar uygulananhastalarda sistemik klerensortalama 36 L/saattir.24 saat süresince 10mg/saatveya 15

mg/saat devamlı infüzyon uygulanan hastalardadiltiazemin sistemikklerensisırasıyla

ortalama 42 L/saat ve 31 L/saattir.

10.5 - 21.0 mg doz aralığında doz arttıkça sistemik klerens 64 L/saatten 48 L/saate gerilemiş,plazma eliminasyon yarı ömrü ise 4.1 saatten 4.9 saate yükselmiştir.

Oral uygulamayı takiben idrarda %2 - 4 değişmemiş diltiazem bulunur. Hepatik mikrozomal enzimleri indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar diltiazemin atılımını değiştirebilir.

9/10

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan ve tavşanlarda üreme çalışmaları yürütülmüştür. Klinik çalışmalardaki optimum dozun en üst limitinin 4-6 katına kadar olan doz aralıklarında uygulamada embriyo ve fetalölümler görülmüştür. Bu çalışmalar, bir türde veya diğerinde, iskelet, kalp, retina ve dildefetal anormalliklere sebep olan eğilimi ortaya koymuştur. Her bir yavrunun erken dönemağırlıkları ile yavruların sağkalımında azalma, doğum sürelerinde uzama ve ölü doğuminsidansında artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristal selülozSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

50 tablet içeren PVC/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı :

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi

: 34460 İstinye - İstanbul

Tel

: (212) 362 18 00

Faks2128. RUHSAT NUMARASI

153/61

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.10.1990 Ruhsat yenileme tarihi: 24.12.2000

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

10/10