Virsoem 245 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VİRSOEM 245 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her film tablet, 245 mg tenofovir disoproksil'e eşdeğer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:

Her film tablet 200 mg laktoz monohidrat içerir.

Her film tablet gliserol triasetat içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film tablet.

Mavi film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:

VİRSOEM, yetişkinlerde;

• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerindeyükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığıolan,

• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu

• dekompanse karaciğer hastalığı olan

kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

1/48

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B'si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B'si bulunannükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

VİRSOEM, 12 ila <18 yaşlarındaki adolesanlarda hepatatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:

VİRSOEM, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

VİRSOEM, faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (>100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedaviedilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (<10,000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) VİRSOEM'in eklendiğiçalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

VİRSOEM, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşımdaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde deendikedir.

HIV-l enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için VİRSOEM 'in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesinedayanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama ş ekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, VİRSOEM en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

2/48

Uygulama ş ekli:

Yetiş kinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veyaHBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır(bkz. Bölüm4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildiktensonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBsserokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta içinuygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirmeyapılması önerilmektedir.

Atlanan doz

Hasta VİRSOEM dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse VİRSOEM'i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planınadevam etmelidir. Hastanın VİRSOEM dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zamangeçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlamaplanına devam etmelidir.

Hasta VİRSOEM 'i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VİRSOEM'i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz almasıgerekmez.

Özel popülasyonlara iliş kin ek bilgiler:

Böbrek bozukluğu

Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

3/48

Yetişkinler

Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafifböbrek bozukluğu (keratinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisideğerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovirdisoproksil fumarat yanlızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığıdüşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda dozaralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını destekleınektedir.

Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek dozfarmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalardadoğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamalarıuygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavibulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

4/48

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yolaçabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonuyakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olanhastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

VİRSOEM, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon:

12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg) tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (>35 kg) tablet. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.l)

12 yaş altı <35 kg ağırlığındaki HIV veya HBV ile enfekte çocuklar:Geriyatrik popülasyon :

Yaşlılar:4.3 Kontrendikasyonlar

VİRSOEM, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

5/48

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (Bkz.

HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir.

Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

VİRSOEM, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmam alıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarakrapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozundabirlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüleretkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg'lık azalmış didanozin dozajı, HIV-lenfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlıkoranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

6/48

Yetiş kinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler:

Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm4.8).

Renal izleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilkyılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliğiriski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerindesorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkatedilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) veya kreatininin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kandapotasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir haftaiçinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/l) altına düşen yetişkinhastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, aınfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımından kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonlarıher hafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOATl) l ve 3 yada 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrektaşıyıcısı (hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renaleliminasyonundan sorumlu olabilir.

7/48

Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımlarıkaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu(kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovirdisoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, dozaralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik etkileri:

HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubundakalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemikmineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler,144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür.Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı orandadaha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleriaçısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan)proksimal böbrek tübülopatisi ile iliş kili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemikanormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pedivatrik popülasvonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bunedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi,

8/48

tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaş ım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-l04-0352 klinik çalışmasında HIV-l ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaş ındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir(bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3.0 mg/dL (0.96 mmol/l) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikle uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fuinarat tedavisi sırasındaböbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

VİRSOEM kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığıve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz.

9/48

Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child- Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verilerikısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından dahayüksek risk teş kil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renalparametreler yakından izlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B'deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8).Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikleserum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşliketmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu içindaha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleş mesi:

Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, ş iddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA'sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuşhastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvartakibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanmasıgerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrasıhepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden antihepatit B tedavisininkesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

10/48

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon:

Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-I ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:

Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmaküzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviralkombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığındaartış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalardakaraciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesidüşünülmelidir. Ancak, ALT'deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin birparçası olabileceği unutulmamalıdır.

11/48

Lipodistrofi

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının,

in vitroin vivoİn uteroİn utero

olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçiş ini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

12/48

İmimin Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Osteonekroz:

Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun sureli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Yaş lılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

VİRSOEM, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

VİRSOEM, gliserol triasetat içerir. Baş ağrısı, mide bulantısı ve ishale sebebiyet verebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileş imler ve diğer etkileş im ş ekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

13/48

İn vitro

deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileş imlerinin potansiyelinin düşük olduğusöylenebilir.

Eşzamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar

VİRSOEM, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

VİRSOEM, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1 ).

Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler

Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportırproteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn.sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikteuygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarınıarttırabilir.

Yakın veya eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir,pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örneklerbunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4 ).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki ant iretroviral ajanlar arasındaki etkileş imler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış "t" ile,düşüş "|" ile, değiş im olmaması "^" ile, günde iki kez "b.i.d." ile ve günde bir kez "q.d." ilegösterilmektedir).

14/48

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileş imler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsindendoz) İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin'deki ortalama değiş im yüzdesi 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikteuygulamaya ilişkin öneri ANTİ-ENFEKTİFLER Antiretroviraller Proteaz inhibitörleri Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./l 00 q.d./300 q.d.) Atazanavir: EAA:j%25 Cmaks: | %28 Cmin: j % 26 Tenofovir: EAA: t%37 Cmaks: t % 34 Cmin: t %29 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovirmaruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrekfonksiyonu yakındanizlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.) Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PKparametreleri üzerinde anlamlıbir etki bulunmamaktadır.Tenofovir: EAA: t%32Cmaks:-^- Cmin: t %51 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovirmaruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d./300 q.d.) Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerindeanlamlı bir etki yoktur.Tenofovir: EAA: t %22Cmin: t %37 Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovirmaruziyetindeki artış, böbrekbozuklukları dahil, tenofovirleilişkili advers olaylarıgüçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ). NRTI'lar

15/48

Didanozin	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması didanozinesistemik maruziyette %40-60artışa neden olur; bu dadidanozine bağlı adversreaksiyon riskini arttırabilir.Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrekolarak rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumaratve didanozinin günlük 400 mgdozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani,etkin) didanozini arttıranintrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındakianlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiylebirlikte uygulanan 250 mg'lıkazalmış didanozin dozajı, HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için testedilen birkaç kombinasyondakiyüksek viroloj ik başarısızlıkoranları raporlarıylailişkilendirilmektedir.	Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikteuygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ).
Adefovir dipivoksil	EAA: ~ Cmaks: ^	Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksilleeşzamanlı olarakuygulanmamalıdır (bkz.bölüm 4.4 ).

16/48

Entekavir	EAA: ~	Tenofovir disoproksil fumarat
	Cmaks: ^	entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarakanlamlı farmakokinetiketkileşimler bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar

Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonalkontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyonda kullanımGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hormonal ilçlarla etkileş ime ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonragebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlıetkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığıgöstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir.(bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumaratkullanımı göz önünde bulundurulabilir.

17/48

Laktasyon dönemi

Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. VİRSOEM ile tedavi esnasında emzirmenindurdurulması gerekmektedir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Tenofovir disoproksil fumarat'ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratüzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000) veya "bilinmiyor" (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmaktadır. Çünkü, pazarlama sorası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleriyapılamayabilir.

Güvenlilikprofilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. VİRSOEM alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm4.4).

18/48

HIV-1:

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir.Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaş ık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlıolarak tedaviyi bırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofiyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8

Belirli advers reaksiyonlarınaçıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, VİRSOEM ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakalarıseyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ).

Hepatit B:

Hastaların yaklaş ık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfektehastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydanagelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo 1'de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmaları:

Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) tedavisi alan, tedavideneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-körkarş ılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

19/48

Hepatit B klinik çalışmaları:

HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n =426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karş ılaştırmalı,kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedaviile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyletutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 haftaboyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmadadeğerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde >0.5 mg/dl'likdoğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl 'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır;birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıfarklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16'sı(7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4'ü (2/45) ve entekavirgrubunun %14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksilfumarat grubunun %13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun%13'ü (6/45) ve entekavir grubunun %9'unda (2/22) serum kreatininde >0.5 mg/dL'likdoğrulanmış artış veya < 2 mg/dL'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellülerkarsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ).

20/48

Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar:

Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksilfumarat (n = 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121)tenofovir disoproksil fumarata karş ı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalanciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10),yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000) veya çok seyrek(<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalış ma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla iliş kilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık	Tenofovir disoproksil fumarat
Metabolizma ve beslenme bozuklukları:
Çok yaygın :	Hipofosfatemi1
Yaygın olmayan:	hipokalemi1
Seyrek:	laktik asidoz3
Sinir sistemi bozuklukları:
Çok yaygın:	baş dönmesi
Yaygın:	baş ağrısı
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın:	ishal, kusma, bulantı
Yaygın:	karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz
Yaygın olmayan:	Pankreatit3
Hepatobiliyer bozukluklar:
Yaygın:	transaminazlarda artış
Seyrek:	hepatik steatoz3, hepatit
Deri ve subkütan doku bozuklukları:
Çok yaygın:	döküntü
Seyrek:	anjiyoödem

21/48

Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu bozuklukları: Yaygın olmayan: rabdomiyoliz1, kas güçsüzlüğü1 Seyrek: osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur) 1 2, miyopati 1 Renal ve üriner bozukluklar: Yaygın olmayan: yüksek kreatinin Seyrek: akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), nefrit (akutinterstisyel nefrit dahil) 2, nefrojenik diabetes insipidus Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları: Çok yaygın: asteni Yaygın: yorgunluk

1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığınyokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez. 2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalardaveya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi,randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319) tenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir. 3 Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

Seçilen advers reaksiyonların açıklamasıHIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu:

VİRSOEM böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilik profilinin özeti ).

HIV-1

Didanozinle etkileşim:

Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat iledidanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatitve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lipidler, lipodistrofi ve metabolik anormallikler:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibimetabolik anormallikler ile iliş kilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi

22/48

(buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karş ılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çokdaha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da,karş ılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçükortalama artış lar göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntıfırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmunbozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değiş kendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz:

Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali:

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile iliş kili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri:

Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6'sında tedavisırasında ULN'nin (normalin üst limiti) >10 katı ve baş langıç değerinin >2 katı olan ALTyükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALTyükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki >2 log₁₀

23/48

kopya/ml'lik duşuşle ilişkilendirilmiştir. Tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri:

HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtıgörülmüştür (bkz. bölüm 4.4 ).

Diğer özelpopülasyonlar:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya daplasebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı birrandomize çalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1 ).

Pediyatrik hastalarda-kemik mineral yoğunluğunda (KMY) KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenenKMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekteçocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorlarıstavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz.bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila <12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı adversreaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronikhepatit B'li 106 pediyatrik hastada (12 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma(GS-US-174-0115 çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alanpediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovirdisoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

24/48

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla dahadüşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar:

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, VİRSOEM ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJK ÖZELLKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Sistemik kullanım için antiviral, nukleozid ve nukleotid ters transkriptaz inhibitörleriATC kodu: J05AF07

25/48

Etki Mekanizması ve farmakodinamik etki

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olanetkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilenhücresel enzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovirdifosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'ler)10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovirdifosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerek HIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNAzincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, b ve y'nın zayıf birinhibitörüdür. 300 mmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,

in vitro

tayinlerde,mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etkigöstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler

HIV in-vitro anti-viral aktivite:in vitro

aktivite gösterir.

Direnç:in vitro

olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik).K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ).

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesideğerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV'leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunuiçeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese edenhastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığınıgöstermiştir.

26/48

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekteyetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalamaCD4 hücre sayımı 427 hücre/mm³, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4log₁₀ kopya/ml (hastaların %78'inin 5,000 kopya/ml'den az viral yükü vardır) ve önceki HIVtedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopikanalizi, hastalarının %94'ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1direnç mutasyonlarının bulunduğunu, %58'inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48'inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitorleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, log₁₀ plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG

24

), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alankiş iler için -0.03 log₁₀ kopya/ml ve -0.61 log₁₀ kopya/ml'dir (p < 0.0001). CD4 sayımı icin 24.haftada (DAVG₂₄) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değiş imde 245 mg tenofovirdisoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm³'e karş ı plasebo için -11 hücre/mm³, p değeri= 0.0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür(DAVG₄₈ -0.57 log₁₀ kopya/ml'dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml'nin altındaolan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18'dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyonhalinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak)etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279hücre/mm³'tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 log₁₀ kopya/ml'dir,hastaların %19'unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18'inde AIDS vardır. Hastalarbaşlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43'ünün

27/48

başlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml'dir ve %39'unun CD4 hücre sayımı <200 hücre/ml'dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolundasırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80'dir. 144. haftada, HIV-1RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml'nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda%64 ve %63'tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değiş im her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) vestavudin gruplarında sırasıyla -3.09 log₁₀ ve -3.09 log₁₀ kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm³).144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değiş im her iki tedavi grubunda da benzerkalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 log₁₀ kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlıbir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalardaefavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyonoluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundasekiz hastada K65R'yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7'si tedavinin ilk 48 haftasında vesonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65Rgözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkinbaşka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBVile ilgili veriler

İn vitro HBV antiviral aktivitesi:in vitro

antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC₅₀ değerleri 0.14 ila 1.5pmol/l aralığındadır, CC 50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri >100 pmol/l'dir.

28/48

Direnç:ilişkili hiçbir HBV mutasyonu

tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin vetelbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese edenHBV suşları, tenofovire karş ı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılıkgöstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V vertM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karş ı doğal tip virüsün 0.6 ila

6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlarırtA181V ve rtN236T'yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüslertenofovire duyarlı kalmıştır; EC₅₀ değerleri doğal t ip virüsün 1.5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatifkronik hepatit B'li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile dirençmutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplaradayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103):

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift körçalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastadagerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375(randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri <400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarş ılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla

29/48

hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşmeolarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2 ).

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48.haftadaki etkililik parametreleri

	174-0102 Çalıması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalıması (HBeAg Pozitif)
Parametre	245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak)n=250	10 mg adefovir dipivoksiln= 125	245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n=176	10 mg adefovirdipivoksiln=90
Tam Cevap (%)a	71*	49	67*	12
Histoloji
Histolojik Cevap (%)b	72	69	74	68
Başlangıca HBV DNA azalmasıC (log10 kopya/ml)	-4.7*	-4.0	-6.4*	-3.7
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml)	93*	63	76*	13
ALT (%) Normalize ALTC	76	77	68*	54

30/48

Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon Geçerli değildir Geçerli değildir 22/21 18/18 HBsAg Kaybı/Serokonversiyon 0/0 0/0 3*/l 0/0

* adefovir dipivoksile karşıp<0.05, a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, b Knodell fibrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, c Başlangıçtaki HBV DNA'sına göremedyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA'sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkıyansıtır, d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT'si başlangıçta ULN'ninüzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayinininölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT'sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49'uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73'ü ve dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69'u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozidtedavisi almış hastaların %90'ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88'i, <400 kopya/ml'lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Baş langıçta ALT'si normal hastalarıntamamı ve başlangıçta ALT'si anormal hastaların %88'i < 400 kopya/ml'lik HBV DNAsupresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim:

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketlitenofovir disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-31/48

0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların %78'i ve %65'i çalışmaya 288. haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240. ve 288 haftasındaki etkililik parametreleri

32/48

¹ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.

^J 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. ^k Bu gruptaki bir hasta, 240. Hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihteçalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.

¹ 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli. ^m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.ⁿ Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplananverilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir.n/a = uygulanamazTablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192, 240 ve 288. haftasındaki etkililik parametreleri

33/48

^f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. ^g Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplananverilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından l44 haftalık açık etiketli.

¹ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

.^J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. ^k 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından l92 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksiI fumarat.^l Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fuııarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplananverilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.^m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.ⁿ 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.n/a = uygulanamaz

İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Baş langıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve baş langıçta siroz olan hastaların %99'unda(93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta sirozolan 94 hastanın (Ishak fibroz skoru 5 veya 6) %26'sı (24), Ishak fibroz skorunda değişimyaşamamış ve %72'si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlıkdüşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6: Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. Haftadaki histolojik cevap (%)

	174-0102 Çalıması (HBeAg Negatif)		174-0103 Çalıması (HBeAg Pozitif)
	245 mg tenofovir	10 mg adefovir	245 mg	10 mg
	disoproksil	dipivoksilden	tenofovir	adefovir
	(fumarat olarak)	245 mg	disoproksil	dipivoksilden
	n=250c	tenofovir	(fumarat	245 mg
		disoproksile	olarak)	tenofovir
		(fumarat olarak)	n=176c	disoproksile
		geçişc		(fumarat
		n= 125d		olarak) geçişc n=90d
Histolojik Cevapa,b (%)	88	85	90	92
	[130/148]	[63/74]	[63/70]	[36/39]

34/48

^a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastalan kapsamıştır. Emtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariçtutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17 hasta).

^b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme ^c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksilfumarat.

^d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, IIIV-l ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim:

48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir kolunarandomize edilen yetişkin hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45log_ıo kopya/ml'dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalıkverilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA'sında -5.74 log_ıokopya/ml'lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların%61'inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim:kıyaslakıyaslakıyasla

tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55'inde (29/53) saptanmayan HBV DNA(<169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir(p = 0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksileyoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonra

35/48

karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreliçalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim:

GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın (n= 45) emtrisitabin+tenofovir disoproksil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğini veetkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovirdisoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte(CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA'sı 5.8 log₁₀ kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudindeneyimi, hastaların %20'sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan9'unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortakbirincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serumkreatininde >0.5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde <2 mg/dl'likdoğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları <9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74'ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94'ü (33/35), 48 haftatedaviden sonra HBV DNA <400 kopya/ml elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata

kıyasla

emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonucavarılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7 ).

36/48

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalıması Parametre Tenofovir disoproksil 245 mg (fumaratolarak)n=45 Emtrisitabin 200mg/ tenofovir disoproksil245 mg (fumaratolarak)n= 45 Entekavir (0.5 mg veya l mg) n=22 Tolere edilebilirlik baarısızlıı (tedavi ileortaya çıkan AEnedeniyle çalımailacının kalıcı olarakkesilmesi) n (%)a 3 (%7) 2 (%4) 2 (%9) Serum kreatininde baIangıca göre0.5mg/dl'lik dorulanmıartıveya <2 mg/dl'likdorulanmıserumfosfatn (%)b 4 (%9) 3 (%7) 1 (%5) HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%) 31/44 (%70) 36/41 (%88) 16/22 (%73) ALT n(%) Normal ALT 25/44 (%57) 31/41 (%76) 12/22 (%55) CPT'de balangıca göre2 puanlık düü ş n (%) 7/27 (%26) 12/25 (%48) 5/12 (%42) CPT skorunda balangıca göreortalama deiim -0.8 -0.9 -1.3

37/48

MELD skorunda -1.8 -2.3 -2.6 baş langıca göre ortalama değiş im

a entekavir kolu ileile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karş ılaştırıldığı p değeri = 1.000,

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim

Tedaviyi yarıda bırakma/geciş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50'si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksilfumarat alangönüllülerin %76'sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52'si (11/21) 168. haftada HBVDNA <400 kopya/ml elde etmiştir.

96.haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalarda deneyim:

245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi(HBV DNA >1000 IU/ml) ve lamivudine dirence iliş kin genotipik bulgu (rtM204I/V +/-rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n = 280) randomize, çift kör birçalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ileilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 veemtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomizeedilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur:Başlangıçta gönüllülerin %52.5'i HBeAg negatif, %47.5'i HBeAg pozitif, ortalama HBVDNA düzeyi 6.5 log₁₀ kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.

96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126'sında (%89) HBV DNA <400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49'unda (%62) ALTnormalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 haftatedaviden sonra 139 gönüllüden 120'sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83gönüllüden 52'sinde (%63) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumaratarandomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10'unda(%15) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7'sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonugörülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitifgönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9'unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68gönüllüden 7'sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksilfumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs'ye serokonversiyon

38/48

görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.

Klinik Direnç:

Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102,n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdakibaşlangıca göre genotipik değiş imler açısından değerlendirilmiştir.

48 (n = 39), 96 (n = 24),144. (n = 6), 192 (n = 5), 240. (n = 4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olantüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipikdeğerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonungelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) veHBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göregenotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144. (n = 1), 192(n = 2) ve 240. (n = 1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tum hastalarda yapılantenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovirdisoproksilfumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumaratalmıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç vetedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlardatenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonubelirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ileilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırkenson zaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6'sı için, ikilibaşlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur.

39/48

Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n =5) HBV DNA'sı > 400kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata dirençile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1:Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNAdüzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratın plaseboya kıyasla bir faydasıgösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalıfarmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir

(bkz.bölüm 5.2 ).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat veplasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksilfumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundakiergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>%4 kaybı olaraktanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında,KMY Z skorları toplam vücut icin lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veyazidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyuncaorijinal rejimlerine devam etmeye (n = 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83'ü ve stavudin veya zidovudin tedavi

40/48

grubundaki hastaların %92'sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur. 48. haftada <400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüdetenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyibırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovirdisoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91'i ve stavudin veya zidovudin tedavigrubundaki hastaların %94'ünde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.

Pediyatrik hastalarda KMY'de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksilfumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurgaKMY Zskoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama totalvücut KMYZskoru ise-0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki(randomize fazın sonu) ortalama değişimler,tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomberomurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksilfumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplamvücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudintedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen birgönüllüde48. haftadaanlamlı(> %4) lomber omurga KMY kaybıgörülmüş, stavudin veyazidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için -0.338 azalmış tır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göredüzeltilme yapılmamış tır.

GS-US-104-0352 çalış masında,tenofovir disoproksil fumaratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4'ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyleçalış madan çekilmiş tir (medyantenofovir disoproksil fumaratamaruziyet 104 hafta).

Kronik hepatit B:

GS-US-174-0115 Çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA >10⁵ kopya/ml, yüksek serum ALT (>2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALTdüzeyleri geçmişi] 12 ila < 18 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovirdisoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyuncatedavi edilmiştir. Gönüllüler daha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemişolmalıdır; ancak interferon bazlı rejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksilfumarat içermeyen başka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 ay

41/48

önce) almış olabilir. 72. Haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88'inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/54) HBV DNA < 400kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %31'e (13/42) kıyasla, tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki hastaların %74'ü (26/35) 72. Haftada normalize edilmiş ALT'ye sahip olmuştur.Daha önce nükleoz(t)id almamış (n = 20) ve nükleoz(t)id almış (n = 32) hastalarda(lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilenyanıt karş ılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış hastaların %95'i,nükleoz(t)id almış hastaların %84'ü ve lamivudine dirençli hastaların %83'ü, 72. HaftadaHBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t )id almış olan 32hastanın 31'i daha önce lamivudin almıştır.

72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavigrubunda immün-aktif hastaların%96'sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların %0'ında (0/32) HBV DNA <400kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34'e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumaratgrubundaki immün-aktif hastaların %75'i (21/28) 72. haftada normal ALT'ye sahip olmuştur.

Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMYsinde %6'lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alangönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764)ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26(0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundakiortalama (SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) veplasebo alan gönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalamadeğişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alangönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur.

KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilmeyapılmamış tır.

Baş langıçtan 72. Haftaya kadar tüm vücut ve lumbar omurga KMYsindekiortalama yüzde artışı, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde sırasıyla %2.84 ve%4.95 olmuştur. Tüm vücut ve lumbar omurga KMY'sindeki ortalama yüzde artış ı plaseboalan gönüllüle karşılaştırıldığında sırasıyla %2.53 ve %3.19 daha düşüktür. Tenofovirdisoproksil fumarat grubunda 3 gönüllünün ve plasebo grubunda 2 gönüllünün omurgaKMY'sinde >%4'lük azalma görülmüştür.

42/48

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat,

in vivo

olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen bir ester ön ilaçtır.
Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim:

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfektehastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması,sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng*saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olanortalama (varyasyon katsayısı (CV) %'si) tenofovir C_maks, EAA ve C_min değerleriylesonuçlanmıştır. Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildiktensonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlıkhalindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımıyaklaşık %25'tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA'sında yaklaşık %40 veC_mak_s'ta yaklaş ık %14'lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovirdisoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirinfarmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratınilk dozundan sonra, serumdaki medyan C_mak_s 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım:

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 pg/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine

in vitro

proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2'den daha azdır.

43/48

Biyotransformasyon:

İn vi tro çalışmalar, tenofovir disoproksilfumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratları olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksekkonsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonu ile ilgili CYP450izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) aracı olduğu in vitroilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/l konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak

istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur.Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovirdisoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarakanlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

Eliminasyon:

Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80'i değişmemişhaldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahminedilmektedir. Renal klerensin ise yaklaş ık 160 ml/saat/kg (yaklaş ık 210 ml/dak) olduğutahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübülersekresyonun tenofovirel iminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oraluygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaş ık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ileidrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aş ırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Yalılarda:

Yaş lılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

44/48

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV-1:

Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı >35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) C_maks ve EAAsırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg/ml ve 3.39±1.22 mcg*saat/ml'dır. Oral yoldan günlük 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovirmaruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olantenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila <18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, gündebir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilenmaruziyete benzerdir.

12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonrabelirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dakolduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrekyetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonunormal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dakolan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/ml'den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olanhastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45)ng.saat/ml'ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz

45/48

önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük C_min seviyelerine yolaçması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl <10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla,ortalama C_maks 1,032 ng/ml ve ortalama EAA_0-48 42,857 ng.saat/ml'dir. 245 mg tenofovirdisoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veyason dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi <10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir dozayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olanhastalarda tenofovirin ortalama (CV %'si) C_mak_s ve EAA_0-« değerleri sırasıyla 223 (%34.8)ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml'dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml'dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaş ık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC'lerde yarılanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

46/48

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinikkullanımla alakalı böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır;ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi(maymunlarda) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY-KMY) (sıçanlar veköpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesiçocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın > 5 kat fazlasında oluşmuştur; kemiktoksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutan dozlamayıtakiben (hastaların >40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymun çalışmalarındakibulgular KMY 'daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinal emilimininazalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testindezayıf pozitif sonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleustayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlardagörülmesi pek olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme,doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığınıgöstermiştir. Buna rağmen, tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksikdozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini veağırlığını azaltmıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta (glutensiz), Krospovidon, Laktoz monohidrat, Mikrokristalin selüloz (E460), Magnezyum stearat (E572), Hipromelloz (E464), Titanyum dioksit (E171), Gliseroltriasetat (E1518) ve İndigo karmin alüminyum lake (E132).

47/48

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar

Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir. 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korunması için kutusunda saklayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı bir kapağı ve silika jel nem çekicisi bulunan bir HDPE şişe. Paket büyüklüğü 30 ve 90 tablettir.

6.6. Beş eri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Evren Mah. Cami Yolu Cad. No:50, P.K.:34212,

Güneşli-Bağcılar/İstanbul Tel: +90 212 474 70 50Faks: +90 212 474 09 01

8. RUHSAT NUMARASI

2016/850

9. İLK RUHSAT TARİ Hİ / RUHSAT YENİLEME TARİ Hİ

İlk ruhsat tarihi: 24.11.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİ Hİ

48/48