Hepazec 550 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

HEPAZEC 550 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken madde

Rifaksimin.............................550 mg

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablette;

Sodyum nişasta glikolat................13.75mg

Disodyum EDTA.......................6.14 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Pembe renkli, oval şekilli, çentiksiz film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLERa

4.1. Terapötik endikasyonlar

18 yaş ve üzerindeki hastalarda aşikar (overt) hepatik ensefalopati epizodlarının tekrarının azaltılmasında ve diyare ağırlıklı irritabl bağırsak sendromunun tedavisindeendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktorun önerisine bağlı olarak dozların miktarı ve sıklığı değiştirilebilir.

Önerilen doz:

HEPAZEC 550 mg tablet günde iki kez kullanılır. Klinik yarar ilaçla 6 ay boyunca tedavi sonucunda oluşur. 6 aylık tedavinin dışındaki tedavide hepatik disfonksiyonun ilerlemesiile ilgili bireysel yarar ve risklerin dengesi düşünülmelidir.

HEPAZEC 550 mg tablet diyare ağırlıklı irritabl bağırsak sendromunda 14 gün boyunca günde üç kez kullanılır. Semptomları tekrarlayan hastalarda iki kez aynı doz rejimi iletekrar tedavi edilebilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir. Yiyeceklerle veya aç kamına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda rifaksimin uygulanmasına dair klinik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, farklı dozaj uygulanmasına gerek yoktur.

1/12Pediyatrik popülasyon

HEPAZEC'in güvenliliği ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda tespit edilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı ve genç hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından farklılık göstermediğinden; yaşlılarda farklı dozaj uygulanmasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Rifaksimine, diğer rifamisinlere veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.

Kısmi de olsa intestinal obstrüksiyon veya ağır intestinal ülserasyon lezyonları olan hastalarda HEPAZEC kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Clostridium diffıcile

ilişkili diyare:

Clostridium difficiledifficile''difficile,C. difficile'nmC. difficile'ycCandida albicans,Candida albicansİlaca dirençli bakteri gelişimi:

Rifaksimin tedavisi süresince, özellikle uzun süreli tedavi düşünüldüğünde, olası enfeksiyon ve bakteriyel direnç indüksiyonu göz önüne alınmalıdır. Plaseboylakarşılaştırmalı bir çalışmada 6 aylık rifaksimin tedavisini takiben plasebo grubundaherhangi bir vaka görülmezken bu bakteriye karşı etkili olmasına rağmen rifaksimingrubunda 2

Clostridium difficiledifficile)

enfeksiyonu vakası gözlenmiştir.Gastrointestinal kanalda anaerobik koşullarda gram negatif ve gram pozitif bakterilerindirençli mutantlarının seleksiyonunun çok düşük olacağına inanılsa da bu durumunmeydana gelmeyeceği kesinlikle dışlanamaz. Bu nedenle hastalarda özellikle uzun sürelirifaksimin tedavisi düşünüldüğü zaman dikkatli olunmalıdır. Rifaksimin ile kısa dönem(5 gün) tedaviden sonra bakteriyel direnç gelişen vakalarda tedavi kesildikten sonra bu

2/12

dirençli bakterilerin hızla kaybolduğu gözlenmiştir fakat uzun süreli tedaviler için böyle bir veriye ulaşılamamıştır. Anaerobik bakterilerde, özellikle gram negatif basillerde,rifaksimine karşı yeniden duyarlılık gelişimi anaerobik türlere göre daha uzun süredegerçekleşmektedir.

Şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği:

Rifaksiminin sağlıklı gönüllülerde güvenli olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte karaciğer sirozu bu ilacın farmakokinetiğini önemli derecede etkiler. Ciddi karaciğeryetmezliği olan hastalarda sistemik maruziyet artmıştır. Kontrol grubu ilekarşılaştırıldığında; karaciğer sirozu hastalarındaki plazma ilaç konsantrasyonu on katavaran oranlarda artış göstermiştir. Ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda gözlenensistemik maruziyete artış; hayvan toksikoloji çalışmalarında görülmemiştir. MELD(Model for End-Stage Liver Disease) skoru <25 olan hastalar için klinik denemelersınırlıdır. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh C) ve MELD skoru>25 olan hastalarda HEPAZEC dikkatli kullanılmalıdır.

Elektrolit düzensizlikleri:

Rifaksimin tedavisi esnasında serum sodyum ve potasyum konsantrasyonlarında anlamlı artışlar rapor edilmiştir. Elektrolit düzensizliklerinin hepatik ensefalopati gelişimiyleilişkili olduğu sirotik hastalarda, bu tür değişiklikler için dikkat edilmesi ve önlemalınması gerekir.

K Vitamini sentezi:

Beş gün boyunca günlük 800 mg dozunda rifaksimin tedavisiyle, fekal

Escherichia coliDiğer rifampisin türevleriyle birlikte kullanım:

Mevcut verilerin yetersiz olması nedeniyle ve bağırsak florasında şiddetli bozulmayla birlikte bilinmeyen sonuçlara neden olma potansiyelinden dolayı rifaksiminin diğerrifampisinlerle birlikte kullanılması önerilmez.

Östrojen içeren oral kontraseptiflerle birlikte kullanım:

Her ne kadar çok sık rapor edilmese de, bağırsak florası üzerine etkisinden dolayı oral östrojenik kontraseptiflerin etkinliği rifaksimin kullanımından sonra azalabilir. Eğeröstrojen içeriği 50 pg'dan az olan bir oral kontraseptif kullanılacaksa, ek bir kontraseptifönlemin alınması önerilir.

P-Glikoprotein inhibitörleri ile birlikte kullanımı:

Rifaksiminin P-Glikoprotein inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, rifaksimine sistemik maruziyeti önemli derecede artırır. Siklosporin gibi P-glikoprotein inhibitörleri ile eşzamanlı rifaksimin kullanımında dikkatli olmak gereklidir. Hepatik yetmezliği olan

3/12

hastalarda; azalmış metabolizmanın potansiyel additif etkisi ve P-glikoprotein inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, rifaksimine sistemik maruziyeti daha çok artırabilir.

İdrarda renk değişikliği:

Diğer tüm rifamisin türevlerinde olduğu gibi rifaksiminin sistemik absorpsiyonu da ihmal edilebilir düzeylerdedir (%1'den az). Her ne kadar ilacın absorpsiyonu çok düşükdüzeylerde de olsa, hastalar ilaca bağlı olarak idrarda kırmızımsı renk değişikliğiolabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sistemik bakteriyel enfeksiyon tedavisini başka bir rifampisin türeviyle alan deneklerde rifaksimin kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

İn vitroİn vitro

indüksiyon çalışmalarında rifaksimin CYP1A2 ve CYP2B6'yıindüklememiş fakat CYP3A4'ü zayıf bir şekilde indüklemiştir.

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç etkileşim çalışmalarında, rifaksiminin CYP3A4 substratlarının farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemediği gözlenmiştir. Fakathepatik yetmezliği olan hastalarda rifaksimin kullanımında sağlıklı gönüllülere göre dahayüksek sistemik maruziyet görülmektedir. Bu nedenle hepatik yetmezliği olan hastalardarifaksimin ile eşzamanlı kullanılan CYP3A4 substratlarının (örn. varfarin,antiepileptikler, antiaritmikler, oral kontraseptifler) maruziyeti azalabilir.

Uluslararası normalize oranlarındaki artış ve azalış varfarinden korunan ve rifaksimin reçete edilen hastalarda bildirilmiştir. Birlikte uygulama gerekli ise, uluslararasınormalleştirilmiş oran rifaksimin eklenerek ya da kesilerek dikkatlice izlenmelidir. Oralantikoagülanların doz ayarlamaları gerekebilir.

Bir

in vitro

çalışmada, rifaksiminin p-glikoproteinin (p-gp) orta derecede substratı olduğu ve CYP3A4 ile metabolize edildiği ileri sürülmüştür. Rifaksiminin CYP3A4 enziminiinhibe eden ilaçlarla birlikte kullanımının rifaksimine sistemik maruziyeti artırıpartırmadığı bilinmemektedir.

Sağlıklı kişilerde, tek doz rifaksimin (550 mg) ile güçlü bir p-glikoprotein önleyici olan siklosporin (600 mg) eş zamanlı uygulanması, rifaksimin Cmaks ve

AUCoo

değerlerindeortalama 83 kat ve 124 kat artış ile sonuçlanmıştır. Sistemik maruziyetteki artışın klinikönemi bilinmemektedir.

4/12

İn vitro

çalışmalarda taşıma sistemleri seviyelerinde meydana gelen potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleri incelenmiştir ve bu çalışmalar rifaksimin ile p-gp ve diğer taşıma proteinleriile atılan diğer bileşikler arasında klinik etkileşimin beklenmediğini ortaya koymaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda özel önerileri destekleyen veriler mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkiliolduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebelerde rifaksimin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir ya da çok kısıtlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya dadoğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir (Bkz. kısım 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

HEPAZEC'in risk/yarar oranı doktor tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmeli ve bunun sonucuna göre kullanımına karar verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Rifaksiminin ya da metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirilen çocuklardaki potansiyel risk göz ardı edilemez. Emzirmenin ya daHEPAZEC tedavisinin kesilmesine ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısındanzararı ve HEPAZEC tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Rifaksiminin insanlardaki üreme yeteneği üzerine etkisi hakkında bir çalışma bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, rifaksiminin üreme yeteneği ve fertilite üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerine etkiler

Klinik çalışmalarda baş dönmesi yaptığı rapor edilmiştir fakat bu etki ihmal edilebilir. Bu nedenle araç ve makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkilerKlinik çalışmalar

Rifaksiminin remisyon gösteren hepatik ensefalopati hastalarındaki güvenliği iki çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalardan bir tanesi; randomize, çift kör, plasebokontrollü faz 3 çalışması olan RFHE3001 çalışması ve diğeri de uzun süreli, açık etiketlibir çalışma olan RFHE3002 çalışmasıdır.

5/12

RFHE3001 çalışmasında 6 ay boyunca günde 2 kez 550 mg rifaksimin kullanan 140 hasta ile plasebo alan 159 hasta karşılaştırılırken; RFHE3002 çalışmasında 322 hastanın (152hasta RFHE3001 çalışmasından) % 66'sı 12 ay boyunca, %39'u ise 24 ay boyunca günde2 kez 550 mg rifaksimin ile tedavi edilmiştir (ortalama maruziyet 512.5 gündür).

Ek olarak, üç destekleyici çalışmada toplam 152 hepatik ensefalopati hastası, 14 gün kadar süreyle günde 600 ila 2400 mg arasında değişen dozlarda rifaksimin tedavisialmıştır.

Aşağıdaki tabloda, plasebo kontrollü RFFIE3001 çalışmasından, uzun süreli çalışma olan RFHE3002 çalışmasından ve pazarlama sonrası elde edilen ve rifaksimin ile tedavi edilenhastalarda >%5 insidansta ve plasebo alan hastalardan daha yüksek insidansta (>%1)ortaya çıkan tüm advers reaksiyonlar gösterilmiştir:

Advers olaylar sistem organ sınıfı ve sıklığa göre şu yaklaşımla sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1000 - <1/100); seyrek(>1/10000 - <1/1000); çok seyrek (<1 /10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Clostridium enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu, kandidiyazis Seyrek: Pnömoni, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Anemi

Bilinmiyor :Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Anafilaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan :Anoreksi, hiperkalemi

Seyrek :Dehidrasyon

Psikiyatrik Hastalıklar

Yaygın :Depresyon

Yaygın olmayan :Konfüzyonal durum,anksiyete, insomnia, hipersomnia

Sinir sitemi hastalıkları

Yaygın : Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın olmayan : Denge bozukluğu, amnezi, konvülsiyon, dikkat bozukluğu,

hipoestezi, bellek bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

6/12Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın :Dispne

Yaygın olmayan : Plevral efüzyon

Seyrek :Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Üst abdominal bölgede ağrı, abdominal şişkinlik, diyare, bulantı,

kusma, asit

Yaygın olmayan : Abdominal ağrı, özofageal varis kanaması, ağız kuruluğu, mide rahatsızlığı

Seyrek :Konstipasyon

Hepato-biliyer hastalıklar

Bilinmeyen : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın : Kaşıntı, döküntü

Bilinmiyor : Dermatit, egzema

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın : Kas spazmı, artralji

Yaygın olmayan : Miyalji

Seyrek : Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Dizüri, pollaküri

Seyrek : Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Periferal ödem

Yaygın olmayan : Ödem, ateş

Seyrek : Asteni

Araştırmalar

Bilinmiyor : Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) anormalliği

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan : Düşme

Seyrek : Kontüzyon, prosedürel ağrı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

7/12

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakası rapor edilmemiştir. Seyahat diyaresi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, 1800 mg/gün'e kadar olan dozlar hastalar tarafından herhangi bir klinikbelirti ortaya çıkmadan tolere edilmiştir. Hatta normal bağırsak florasına sahiphastalarda/deneklerde 7 gün süreyle günde 2400 mg dozunda rifaksimin verilmiş veyüksek doz ile alakalı herhangi bir klinik semptom gözlenmemiştir.

Rifaksimin doz aşımının tedavisinde semptomatik tedavilerin ve uygun destekleyici tedavilerin uygulanması önerilir.

5. FARMAKOLOJİKÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntestinal antiinfektif, antibiyotik ATC kodu: A07AA11

Etki mekanizması

Rifaksimin, geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Rifamisin SV (sodyum tuzu) 'nin yarı-sentetik bir türevidir; rifamisin grubu antibiyotiklerin diğer üyeleri gibi bakteriyel DNA bağımlı RNA polimeraz enziminin beta alt ünitesine geri dönüşümsüz bir şekilde bağlanırve sonuç olarak bakteriyel RNA ve protein sentezini inhibe eder. Enzimle geridönüşümsüz bir şekilde bağlanma nedeniyle rifaksimin duyarlı bakterilere karşıbakterisittir.

Rifaksiminin antimikrobiyal etki spektrumu geniştir; etki spektrumu, amonyum üreten türler de dâhil olmak üzere, gastrointestinal enfeksiyonlardan sorumlu hem gram-negatifhem de gram-pozitif aerob ve anaerob bakterilerin çoğunu içine alır. Rifaksimin, üre-deaminasyonunu sağlayan bakterilerin bölünmesini ve çoğalmasını inhibe eder. Busayede hepatik ensefalopatinin patogenezinde önemli bir rolü olduğuna inanılan amonyakve diğer bileşiklerin üretimini azaltır.

Direnç mekanizması

Rifaksimine direnç gelişimi; primer olarak bakteriyel RNA polimeraz ile kodlanan

rpoB

geninde meydan gelen reversibl kromozomal tek basamaklı değişimle gerçekleşir.

Seyahat diyaresine yakalanan hastaların bağırsak florasındaki duyarlılıkta meydana gelen değişiklikleri araştıran klinik çalışmalarda, üç gün boyunca rifaksimin ile tedavi edilenhastaların Gram-pozitif (örn.

enterococci)E.coli)

organizmalarında ilaçdirencinin meydana gelmediği tespit edilmiştir. Normal intestinal bakteriyel floradadirenç gelişimi, sağlıklı gönüllülerde ve inflamatuvar bağırsak hastalığı olan hastalardayapılan; tekrarlayan, yüksek doz rifaksimin tedavisiyle araştırılmıştır. Bu çalışmalardarifaksimine dirençli suşlar gelişmiştir fakat bu dirençli suşlar stabil kalamamış,

8/12

gastrointestinal kanalda kolonize olamamış ve rifaksimine duyarlı suşların yerini alamamıştır. Tedavi kesildiğinde, dirençli suşlar hızla kaybolur.

Deneysel ve klinik veriler,

Mycobacterium tuberculosisNeisseria meningitidis'm

suşlarım barındıran hastalarda yapılan rifaksimin tedavisinin, dirence neden olmayacağımgöstermektedir.

Duyarlılık

Rifaksimin absorbe olmayan bir antibakteriyel ajandır. Bakterilerin rifaksimine duyarlılık veya dirençlerinin doğru bir şekilde tespitinde

in vitro

duyarlılık testleri kullanılamaz.Günümüzde, rifaksimin için duyarlılık testi yapılmasını gerektirecek klinik bir durumudestekleyen yeterli güncel veri bulunmamaktadır.

Rifaksimin,

in vitroEscherichia coli spp, Clostridium spp, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp.in vitro

duyarlı olmasına rağmen, invazif patojenlere karşı klinik olarak etkilideğildir.

Klinik etkinlik

Remisyona girmiş yetişkin hepatik ensefalopati hastalarında günde iki kez verilen 550 mg rifaksimin tedavisinin etkinliği ve güvenliği, bir Faz 3 çalışması olan, 6 aylık, randomize,çift kör, plasebo kontrollü çalışma RFHE3001 ile tespit edilmiştir.

Bu çalışmada 299 hasta, 6 ay boyunca 550 mg rifaksimin (n=140) ya da plasebo (n=159) tedavisi ile randomize edilmiştir. Her iki gruptaki hastaların %90'ından fazlası laktulozile beraber tedavi edilmiştir. MELD skoru >25 olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.Primer sonlamın noktası, hepatik ensefalopati atağının görüldüğü zaman olarakbelirlenmiş ve bu hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. 6 aylık çalışma süresinde, rifaksimingrubundaki 140 hastanın 3Finde (%22) ve plasebo grubundaki 159 hastanın 73'ünde(%46) hepatik ensefalopati atağı görülmüştür. Rifaksimin, plaseboyla karşılaştırıldığında,hepatik ensefalopati atak riskini %58 (p< 0.0001) ve hepatik ensefalopatiyle ilişkilihastaneye yatış riskini %50 (p< 0.013) azaltmıştır.

Rifaksimin tedavisinin uzun dönemdeki etkinliği ve güvenliği, remisyona giren 322 hastada yapılan RFHE3002 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada hastalara enaz 24 ay boyunca günde iki kez 550 mg rifaksimin tedavisi verilmiştir. Çalışmaya katılanhastaların 152 tanesi (rifaksimin grubundan 70 kişi, plasebo grubundan 82 kişi)RFHE3001 çalışmasından alınmış ve 170 hasta yeni hasta olarak alınmıştır. Hastaların %88'inde rifaksimin veya plasebo, laktulozla beraber kullanılmıştır.

Rifaksimin ile 24 ay boyunca yapılan tedavi, (OLE çalışması RFHE3002), hastalarda hepatik ensefalopati atağına karşı korumada veya hastane yükünün azaltılmasındaherhangi bir kayba neden olmamıştır.

9/12

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Sıçanlar, köpekler ve insanlar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalara göre, oral yoldan uygulanan rifaksimin, gastrointestinal kanaldan çok az absorbe olmaktadır(%1'den daha az). Sağlıklı gönüllülerde ve intestinal mukozası zarar görmüş hastalarda(İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı), terapötik dozlarda ve tekrarlayan uygulamalardansonra; plazmada göz ardı edilebilir düzeylerde rifaksimin tespit edilmiştir. (10 ng/mL'denaz). Aynı dozaj rejiminde günde iki kez 550 mg rifaksimin verildiğinde, hepatikensefalopati hastalarında gözlenen ortalama maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık12 kat daha fazladır. Yüksek yağlı bir kahvaltı sonrasında 30 dakika içinde rifaksiminkullanımı ile klinik olarak anlamsız bir sistemik absorpsiyon artışı görülmüştür.

Dağılım:

Rifaksimin, insan plazma proteinlerine ortalama düzeyde bağlanır.

İn vivo%

67.5 ve karaciğer yetmezliği olan bireylerde ise % 62'dir.

Bivotransformasvon:

Feçes örneklerinde yapılan çalışmalarda rifaksimin, değişmemiş olarak bulunmuştur. Bu durum ilacın gastrointestinal kanaldan geçerken çözünmediğini ya da metabolizeolmadığını gösterir.

Radyo işaretli rifaksiminin kullanıldığı bir çalışmada; oral yoldan uygulanan rifaksiminin % 0.025'i idrardan elde edilmiştir. Uygulanan dozun <%0.01'i, 25-dezasetil rifaksiminolarak elde edilmiştir ve bu molekül insanlarda tanımlanan tek rifaksimin metabolitidir.

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli rifaksiminle yapılan bir çalışmada, ¹⁴C-rifaksiminin sadece ve tamamen feçesle dışarı atıldığı (kullanılan dozun % 96.9'u) gösterilmiştir. İdrardan eldeedilen ^l4C-rifaksimin dozu, uygulanan dozun % 0.4'ünü aşmamıştır.

Doğrusallık-Doğrusal olmayan dıırum:

İnsanların rifaksimine sistemik maruziyetinin oranı ve derecesi, molekülün non-lineer kinetik (doza bağımlı kinetik) özelliğine sahip olduğunu göstermektedir. Bu kinetik,rifaksiminin dissolüsyon-hız limitli absorpsiyon olasılığı ile tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen klinik verilere göre, bu hastalardaki sistemik maruziyet sağlıklı gönüllülere göre daha fazladır. Rifaksiminin sistemikmaruziyeti, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında; hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda 10 kat; orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olanhastalarda 13 kat ve ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda ise 20 kat

10/12

daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda rifaksimine sistemik maruziyetin artması; rifaksiminin gastrointestinal kanaldaki lokal etkisinin ve düşük sistemikbiyoyararlammının yanı sıra sirozlu hastalardan elde edilen rifaksiminin güvenlik verileriışığında değerlendirilmelidir.

Rifaksiminin etkisi lokal olduğundan, doz ayarlanması önerilmez.

Pcdivatrik popülasyon:

Rifaksiminin farmakokinetiği pediyatrik yaş grubundaki hastalarda araştırılmamıştır. Hepatik ensefalopatinin tekrarının azaltılması ve hepatik ensefalopatinin akut tedavisiçalışmaları, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde yapılmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları gibi konvansiyonel çalışmalardan elde edilen preklinik veriler,insanlar için olası tehlikeli bir durum oluşturmamıştır.

Fare embriyofetal büyüme çalışmalarında; 300 mg/kg/gün kadar olan dozlarda (vücut yüzey alanına göre, hepatik ensefalopati için önerilen klinik dozun 2.7 katı) rifaksiminverildiğinde, yavruların normal gelişimini etkilemeyecek şekilde, kemikleşmede hafif vegeçici bir gecikme gözlenmiştir. Tavşanlarda gebelik süresince hepatik ensefelopati içinönerilen klinik dozlara benzer dozlarda oral rifaksimin kullanımında; iskeletdeğişikliklerinin insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların klinik olarak anlamıbilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristal selüloz PH 101 Mikrokristal selüloz PH 200Sodyum nişasta glikolatTalk

Gliserol distearat Kolloidal silikon dioksitHipromelozTitanyum dioksitPropilen glikolKırmızı demir oksitDi sodyum EDTA

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

11/12

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 tabletlik PVC-PE-PYDC/ALU blister ambalajda piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok. No: 10 34885 Sancaktepe /İstanbulTel: 0216 564 80 00Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2016/837

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.11.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

12/12