Tiroxan 12.5 Mg/50 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİROXAN 12.5 mg/50 mL İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tirofiban...........................................................0.25 mg/mL

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat dihidrat....................................2.7 mg/mL

Sodyum klorür.................................................8 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi.

TİROXAN seyreltilmek için hazırlanmış konsantre, steril, renksiz bir çözelti olup 50 mL'lik flakonlarda kullanıma sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik Endikasyonlar

TİROXAN kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olan ve/veya kardiyakenzimleri yükselmiş hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek için endikedir.TİROXAN tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomlarıbaşladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek hastalardır.(örn, erken PTCA uygulaması ihtimali olan hastalar) (ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).TİROXAN asetilsalisilik asit (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmaküzere tasarlanmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından uygulanmalıdır.

Sayfa 1 / 22

TİROXAN kullanılmadan önce seyreltilmelidir.

Pozoloji

Aşağıdaki tablo vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir. TİROXAN konsantresi,

kullanma talimatları

kısmında belirtildiği üzere, TİROXAN çözeltisiile aynı etkinlik görülene kadar seyreltilmelidir.

Hastanın	0.4 ^g/kg/dk Yükleme dozuçoğu hastalar		0.4 ^g/kg/dk Yükleme dozuAğır böbrekyetmezliği		25 ^g/kg Bolus dozÇoğu hastalar		25 ^g/kg Bolus dozAğır böbrekyetmezliği
ağırlığı (kg)	30 dk. Yüklemeinfüzyonhızı (mL/saat)	İdame infüzyon hızı (mL/saat)	30 dk. Yüklemeinfüzyonhızı (mL/saat)	İdame infüzyon hızı (mL/saat)	Bolus (mL)	İdame infüzyon hızı (mL/saat)	Bolus (mL)	İdame infüzyon hızı (mL/saat)
30-37	16	4	8	2	17	6	8	3
38-45	20	5	10	3	21	7	10	4
46-54	24	6	12	3	25	9	13	5
55-62	28	7	14	4	29	11	15	5
63-70	32	8	16	4	33	12	17	6
71-79	36	9	18	5	38	14	19	7
80-87	40	10	20	5	42	15	21	8
88-95	44	11	22	6	46	16	23	8
96-104	48	12	24	6	50	18	25	9
105-112	52	13	26	7	54	20	27	10
113-120	56	14	28	7	58	21	29	10
121-128	60	15	30	8	62	22	31	11
129-137	64	16	32	8	67	24	33	12
138-145	68	17	34	9	71	25	35	13
146-153	72	18	36	9	75	27	37	13

Sayfa 2 / 22

Uygulama sıklığı ve süresi:

ST yükselmesiz akut koroner sendromu (NSTE-AKS) için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiografi çekilmesi planlanmayanhastalarda, TİROXAN 30 dakika süreyle 0.4 gg/kg/dk başlangıç infüzyon hızıyla intravenözyolla verilir. Başlangıç infüzyonunun sonunda, TİROXAN'a 0.1 gg/kg/dk idame infüzyonhızıyla devam edilmelidir. TİROXAN fraksiyonlanmamış heparin (Genellikle TİROXANtedavisinin başlaması ile birlikte intravenöz bolus olarak 5000 ünite (U), daha sonra normalinyaklaşık iki katı tutulması gerekli aktivite tromboplastin zamanına (APTT) göre titre edilerekyaklaşık 1000 U/saat olarak devam edilir) ve kontrendike olmadıkça ASA'yı içeren amabununla sınırlı olmayan oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.

Perkütan koroner girişim (PKG) yapılan hastalar:

3 dakikalık bir sürenin üzerinde 25 gg/kg başlangıç bolusu kullanan sonrasında dakikada 0.15 gg/kg bir hızda 18-24 saat boyuncave 48 saate kadar kesintisiz infüzyon olacak şekilde verilen tirofiban tedavisi ile kliniketkinlik göstermiştir. TİROXAN fraksiyonlanmamış heparin ve kontrendike olmadığı süreceASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan (bkz. bölüm 5.1) oral antiplatelet tedavisi ileberaber verilmelidir.

TİROXAN tedavisine başlama ve tedavi süresi

NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, tanı konmasıyla beraber dakikada 0.4gg/kg TİROXAN yükleme dozu başlatılmalıdır. Önerilen süre en az 48 saattir. TİROXAN vefraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiyografi sırasında devam edilebilir veanjiyoplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idame ettirilmelidir. Hastaklinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafından hiçbir koroner girişimprosedürü planlanmıyorsa, infüzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi 108 saati aşmamalıdır.NSTE-AKS tanısı konan ve invaziv bir yol ile tedavi edilen hastada tanıdan sonraki 4 saatiçinde anjiografi çekilirse, PKG'nin başlangıcında, 18-24 saat boyunca ve 48 saate kadarsüren, 25 gg/kg TİROXAN bolus dozu başlatılmalıdır.

Eş zamanlı tedavi (fraksiyonlanmamış heparin, oral antiplatelet tedavisi)

Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 5000 U, İ.V. bolus ile başlanır ve daha sonra saatte 1000 U idame infüzyonuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katıdüzeyinde APTT'yi sürdürmek için titre edilir.

Sayfa 3 / 22

Kontrendike olmadıkça, tüm hastalar TİROXAN'a başlamadan önce ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan, oral antiplatelet ilaçları almalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Bu ilaca en azından TİROXAN infüzyonu süresince devam edilmelidir.

Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA'dan sonra kesilmeli ve pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğünde kılıflarçıkarılmalıdır (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Uygulama şekli:

TİROXAN konsantresi kullanılmadan önce seyreltilmelidir:

1. 250 mL'lik steril

%

0.9'luk serum fizyolojik ya da % 5 dekstroz şişesinden 50 mL dışarıçekiniz ve 50 |ig/mL konsantrasyonuna ulaşmak için bunun yerine 50 mL TİROXAN (50mL'lik 1 flakon) ekleyiniz. Uygulamadan önce flakonu iyice çalkalayınız.

2. Yukarıdaki doz tablosuna uygun şekilde kullanınız.

Parenteral ilaçlar kullanımdan önce, solüsyon ve torba uygun olduğu takdirde, gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir.

TİROXAN sadece intravenöz yoldan verilmelidir ve aynı infüzyon tüpünden fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanabilir.

TİROXAN'ın steril ekipman kullanılarak kalibre edilmiş infüzyon setiyle uygulanması önerilir.

Başlangıç dozu infüzyon süresinin uzamamasına ve hastanın vücut ağırlığına dayalı idame dozu infüzyon hızları hesaplanırken hata yapılmamasına dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi<30 ml/dk) TİROXAN dozu % 50 azaltılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Sayfa 4 / 22

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıt yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda TİROXAN kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

TİROXAN, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP üb/IIIa reseptör antagonistinin daha önce kullanımısırasında trombositopeni geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.

Trombosit agresyonunun inhibisyonu kanama riskini artırdığından TİROXAN aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi,

• Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn, neoplazm, arteriyovenöz malformasyon,anevrizma),

• Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinik yöndenanlamlı kanama (örn, gastrointestinal kanama),

• Malign hipertansiyon,

• Son altı haftada önemli travma veya majör cerrahi müdahale,

o

• Trombositopeni (trombosit sayısı < 100,000/mm ), trombosit fonksiyon bozuklukları,

• Pıhtılaşma bozuklukları (örn, protrombin zamanı normalin>1.3 katı veya INR(Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) > 1.5),

• Ağır karaciğer yetmezliği.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

TİROXAN'ın fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.

Sayfa 5 / 22

Tirofıbanm enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Tirofibanın enoksaparin ile birlikte uygulanması, tirofiban ile fraksiyonlanmamışheparin ile birlikte uygulanmasına göre kutanöz ve oral kanama olaylarının (TIMI kanamalarıhariç**) sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Özellikle anjiyografi ve/veya PCI (Perkütan koronergirişim) ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalarda tirofiban veenoksaparinin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanama olayları riskindeki artış gözardıedilemez. Tirofiban ile enoksaparin kombinasyonunun etkinliği belirlenmemiştir. Tirofibanındiğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkinliğiaraştırılmamıştır.

** TIMI majör kanamaları, odağı belli veya belirsiz > 50 g/L hemoglobin düşüşü, intrakraniyal kanama veya kardiyak tamponad olarak tanımlanır. TIMI minör kanamaları,bilinen bir bölgeden kanama veya spontan gözle görünür hematüri, hematemez veyahemoptizi ile > 30 g/L fakat < 50 g/L hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır.

Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili deneyim yeterli değildir ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, TİROXAN aşağıdakidurumlarda önerilmez:

• Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon, organbiyopsisi veya litotripsi

• En az 6 hafta en fazla 3 ay önce geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahi müdahale

• Son 3 ayda aktif peptik ülser

• Kontrol edilemeyen hipertansiyon (> 180/110 mm Hg)

• Akut perikardit

• Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi

• Kuşkulanılan aort diseksiyonu

• Hemorajik retinopati

• Dışkıda gizli kan veya hematüri

• Trombolitik tedavi (bkz. bölüm 4.5)

• Önemli derecede kanama riskini artıran ilaçların eş zamanlı kullanımı (bkz. bölüm 4.5)Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn, EKG'de yeni patolojik Q dalgaları veyayükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokard enfarktüsü)tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda TİROXAN kullanımıönerilmez.

Sayfa 6 / 22

Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu yapılması gerekiyorsaveya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsa TİROXAN infüzyonu derhaldurdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan yapılan hastalarda etkinlik verileri sınırlıdır.

Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda TİROXAN kullanımı önerilmez.

Diğer dikkat edilecek hususlar ve ölçümler

Tirofibanın tekrarlanan uygulanmaları ile ilişkili veriler yetersizdir.

TİROXAN ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, TİROXAN'ın kesilmesi düşünülmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.9). Majörveya kontrol edilemeyen kanama durumlarında TİROXAN derhal kesilmelidir.

TİROXAN aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:

• Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az),

• TİROXAN uygulamasından önceki 24 saat içinde kompres edilemeyen bir damara giriş,

• Yakın tarihte epidural prosedür (lumbar ponksiyon ve spinal anestezi dahil),

• Ağır akut veya kronik kalp yetmezliği,

• Kardiyojenik şok,

• Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği,

o

• Trombosit sayısı <150,000 mm , bilinen koagülopati, trombosit fonksiyon

bozukluğu veya trombositopeni hikayesi,

• Hemoglobin konsantrasyonu < 11 g/dL veya hematokrit <

%

34.

Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, sulfinpirazon ve prostasiklin eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Doza bağlı etkinlik

Tirofibanın 10 pg/kg bolus uygulaması, absiksimab ile kıyaslandığında 30 günde klinik olarak ilgili sonlanım noktalarında daha kötü olmadığını göstermesi bakımından başarısız olmuştur(bkz. bölüm 5.1).

Sayfa 7 / 22

Yaşlı hastalar, kadın hastalar ve vücut ağırlığı düşük hastalar

Yaşlı ve/veya kadın hastalarda kanama komplikasyonlarının insidansı sırasıyla genç veya erkek hastalara göre daha düşüktür. Vücut ağırlığı düşük hastalarda, kanama insidansı vücutağırlığı daha fazla olan hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenlerle TİROXAN bu hastalardadikkatli kullanılmalı ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Klinik çalışma bulgularına göre kanama riski kreatinin klerensi azaldıkça ve dolayısıyla plazmadan tirofiban klerensi azaldıkça artmaktadır. Buna bağlı olarak böbrek fonksiyonuazalmış hastalar (kreatinin klerensi < 60 mL/dk) TİROXAN tedavisi sırasında kanama içindikkatle takip edilmeli ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir. Ağır böbrek yetmezliğindeTİROXAN dozu düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Femoral artere giriş

TİROXAN tedavisi sırasında kanama oranları anlamlı olarak artar; bu artış özellikle femoral arter bölgesinde kateter kılıfının girdiği yerde olmaktadır. Damara girerken sadece femoralarterin ön duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. Arter kılıfları pıhtılaşma normaledöndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğündeçıkarılabilir (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Giriş kılıfı çıkarıldıktan sonra hemostaz yakın gözetim altında, dikkatle sağlanmalıdır.

Genel hemşirelik bakımı

TİROXAN tedavisi sırasında vasküler girişler ve kas içi enjeksiyonlar en aza indirilmelidir. İntravenöz giriş sadece vücudun kompres edilebilen bölgelerinde yapılmalıdır. Tüm damaragiriş yerleri dokümante edilmeli ve yakından takip edilmelidir. Üriner kateterler, nazotrakealintübasyon ve nazogastrik tüplerin kullanımı dikkatle ele alınmalıdır.

Laboratuvar değerlerinin takibi

TİROXAN tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı, hemoglobin ve hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Daha sonra tedaviye başladıktan sonraki 2-6 saatte ve ardından tedaviboyunca en azından her gün bu kontroller yapılmalıdır (veya belirgin bir azalma kanıtı varsadaha sık aralıklarla). Daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri alan hastalarda (çaprazreaksiyon gelişebilir), trombosit sayısı derhal ölçülmelidir (örn, tekrar kullanımdan sonra

o

uygulamanın ilk saatinde) (ayrıca bkz. bölüm 4.8). Trombosit sayısı 90,000/mm 'ün altına

Sayfa 8 / 22

düşerse, psödotrombositopeniyi dışlamak için ek trombosit sayımı yapılmalıdır. Trombositopeni doğrulanırsa TİROXAN ve heparin kesilmelidir. Hastalar kanama yönündenizlenmeli ve gerekirse tedavi edilmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.9).

Ek olarak, aktif tromboplastin zamanı (APTT) tedaviden önce belirlenmeli ve heparinin antikoagülan etkileri, APTT ölçümlerinin tekrarı ile dikkatle kontrol edilmeli ve doz uygunşekilde ayarlanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2). GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri gibi,hemostazı etkileyen diğer preparatlarla birlikte heparin uygulanırken yaşamı tehdit edenkanamaların görülme potansiyeli vardır.

Bu tıbbi ürün her bir 50 mL'lik flakon içerisinde yaklaşık 189 mg sodyum içermektedir, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik vebiyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

TİROXAN ile ASA'nın (asetilsalisilik asit veya aspirin) birlikte uygulanması

ex vivo

adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi,trombosit agregasyonunun inhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır.TİROXAN ile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanını tek başınafraksiyonlanmamış heparine göre daha fazla uzatır.

TİROXAN'ın fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel ile eşzamanlı kullanımıyla, sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel'in beraber kullanılmasında benzer birkanama insidansı vardır. (bölüm 4.4 ve 4.8' de bakınız).

TİROXAN kanama zamanını uzatmış ancak TİROXAN ile tiklopidinin birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.

Varfarinin, TİROXAN ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir.

TİROXAN, trombolitik tedavide [tirofiban uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynı anda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım (ör.,

Sayfa 9 / 22

oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP Ilb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları)] önerilmez. Bu durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili yeterli deneyim yoktur, ancakkanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tirofiban için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Tirofiban almış gebe kadınlarda klinik veriler mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişme üzerine etkilerbakımından sınırlı bilgiler verilmiştir. Kesin gerekli olmadıkça TİROXAN gebeliktekullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilerolduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Tirofibanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar tirofibanın sıçan sütüne geçtiğini göstermektedir. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da TİROXAN tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkinkarar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve TİROXAN tedavisinin emziren anneaçısından faydası dıkkate alınmalıdır.

Sayfa 10 / 22

Üreme yeteneği/Fertilite

Tirofıbanm farklı dozlarıyla tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üretkenlik performansı etkilenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

Bununla birlikte, insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TİROXAN'ın araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tirofibanın heparin, aspirin ve diğer oral anti-trombosit ajanlarla birlikte kullanıldığında bildirilen en yaygın yan etki genellikle hafif mukokütanöz veya kateterizasyon yerindekanamayı içeren kanama idi. Gastrointestinal, retroperitoneal, intrakraniyal, hemoroidalkanama, spinal bölgede epidural hematom kanama, hemoperikardiyum, pulmoner (alveoler)hemoraji bildirilen istenmeyen etkilerdendir. Tirofıban pivot çalışmalarında TIMI majör veintrakraniyal kanama sırasıyla <

%%

0.1 idi. En ciddi yan etki fatal kanama idi.Tirofibanın uygulandığı pivot çalışmalarda heparin ve tirofiban ile tedavi edilen hastaların

o

%1.5'inde trombositopeni (trombosit sayısı < 90,000 mm ) gelişmiştir. Şiddetli

o

trombositopeni (trombosit sayısı < 50,000 mm ) insidansı % 0.3 olarak bildirilmiştir. Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındaki istenmeyen olaylar;ilaç reaksiyonları (insidans > % 1), bulantı (% 1.7), ateş (% 1.5) ve baş ağrısıdır (% 1.1).

Pazarlama sonrası deneyimler ile bildirilen yan etkilerin yanı sıra klinik çalışmalardan elde edilen deneyimlere dayalı yan etkileri aşağıda listelenmektedir. Organ sistemi sınıflarıiçerisinde, yan etkiler aşağıdaki kategorileri kullanan sıklık başlıkları altında listelenmiştir:Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası vakalar büyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondan gelen spontan raporlardan elde edildiğinden, doğru insidansları belirlemek mümkün değildir. Bu yüzden, buyan etkilerin sıklığı bilinmeyen olarak sınıflandırılmıştır.

Klinik çalışmalardaki ve pazarlaması sonrası elde edilen istenmeyen etkiler:

Sayfa 11 / 22

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

o

Bilinmiyor: Trombosit sayımında akut ve/veya ciddi azalma < 20.000 m

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar dahil şiddetli alerjik reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Bilinmiyor: İntrakraniyal kanama, spinalepiduralhematom

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Hemoperikardiyum

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hematom

Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Hemoptizi, epistaksis Bilinmiyor: Pulmoner (alveolar) hemoraji

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Oral hemoraji, gingival hemoraji Yaygın olmayan: GI hemoraji, hematemezBilinmiyor: Retroperitoniyal kanama

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Ekimoz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ateş

Sayfa 12 / 22

Araştırmalar

Çok yaygın: Dışkıda veya idrarda gizli kan

o

Yaygın: Hematokrit ve hemoglobinde azalma, TS<90.000 mm Yaygın olmayan: TS<50.000 mm³

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Çok yaygın: Ameliyat sonrası hemoraji (Öncelikle kateterizasyon bölgeleri ile ilgilidir.) Yaygın: İntravasküler giriş bölgesinde hemoraji

Seçili advers reaksiyonların açıklanması:

Kanama:

Tirofiban 0.4 |ig/kg infüzyon rejimi ve 25 |ig/kg doz bolus rejimi ile önemli kanama komplikasyonlarının oranı düşüktür ve belirgin olarak artmamıştır.

Tirofiban 0.4 |ig/kg infüzyon rejiminin kullanıldığı PRISM-PLUS çalışmasında, TIMI kriterlerine göre majör kanama insidansı heparin ile beraber verilen tirofiban için % 1.4 ve tekbaşına heparin için % 0.8'dir. TIMI minör kanama insidansı heparin ile beraber verilentirofiban için % 10.5 ve tek başına heparin için % 8.0'dir. Kan nakli yapılan hastalarınyüzdeleri heparin ile beraber verilen tirofiban için % 4.0 ve tek başına heparin için % 2.8'dir.

ADVANCE çalışmasından elde edilen veriler, tirofibanın 25 |ig/kg bolus dozu ile kanama vakaları sayısının düşük olduğunu ve plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin bir şekildeartmadığını ileri sürmektedir. Her iki grupta da hiç TIMI majör kanaması ve kan nakli yoktur.Tirofibanın 25 |ig/kg bolus dozu ile görülen TIMI minör kanaması plasebo kolundaki % 1'enazaran % 4 olarak bildirilmiştir (p=0.19).

Trombositopeni:

Tirofiban tedavisi sırasında trombosit sayısında akut azalma veya trombositopeni plasebo grubuna göre daha sık görülmüştür. Bu düşüşler tirofiban kesildikten sonra normale

o

dönmüştür. Trombositlerde akut ve şiddetli azalmalar (trombosit sayısı < 20,000/mm ) daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistlerini tekrar uyguladıktan sonra trombositopeniyaşamamış hastalarda gözlenmiştir ki bunlar; üşüme, düşük dereceli ateş veya kanamakomplikasyonlarıyla ilişkili olabilir.

Sayfa 13 / 22

Alerjik reaksiyonlar:

Anaflaktik reaksiyonları içeren şiddetli alerjik reaksiyonlar (ör; bronkospazm, ürtiker) tirofiban tedavisinin başlangıcında (ilk günde de gözlenmiştir) ve tekrar uygulandığında

o

ortaya çıkmıştır. Bazı olgularda şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı < 10,000/mm ) görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tirofiban ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 pg/kg'a kadar dozlarda veya başlangıç infüzyonu olarak 1.2 pg/kg/dk dozuyla görülmüştür. 1.47pg/kg/dk'ya kadar idame infüzyon hızıyla da doz aşımı gözlenmiştir.

Semptomlar

En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır. Genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür. İntrakraniyalhemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir.

Tedavi

TİROXAN doz aşımı, hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, TİROXAN infüzyonu kesilmelidir. Kan ve/veyatrombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. TİROXAN hemodiyalizle uzaklaştırabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar, antitrombotik ajanlar, Heparin hariç platelet agregasyon inhibitörleriATC Kodu: B01AC17

Sayfa 14 / 22

Tirofiban trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP Ilb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirofiban fibrinojenin GPIIb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerin agregasyonunu bloke eder.

Tirofiban trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu

exvivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiylegösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıçdüzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofibanın plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Tirofiban; 0.4 gg/kg/dk infüzyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların

%ex vivo%

89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırasında 2.9 kat uzatmıştır.İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış ve infüzyon süresince devametmiştir.

Tirofibanın 25 gg/kg bolus dozu (sonrasında 18-24 saat boyunca 0.15 gg/kg/dk verilen idame infüzyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oral antiplatelet tedavisinin varlığında, ışıktransmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğü üzere, tedavinin başlangıcından 15 ila 60dakika sonra % 92 ila % 95 oranlarında ortalama bir azami agregasyonun ADP ile indükleneninhibisyonunu sağlamıştır.

PRISM-PLUS Çalışması

Çift-kör, çok merkezli, kontrollü PRISM-PLUS çalışmasında kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlikettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q- dalgasıoluşturmayan miyokard enfarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofiban ve fraksiyonlanmamışheparinin (n=773) etkinliği, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırılmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

• Tirofiban (30 dakika yükleme infüzyonu 0.4 gg/kg/dk, ardından dakikada 0.10 gg/kg/dkidame infüzyonu)

• veya tek başına heparin

Sayfa 15 / 22

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalar ASA aldılar. Çalışma ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonra anjiyografi ve endikeise anjiyoplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tirofibana devam edilmiştir. Tirofibanortalama 71.3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofibana başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü ve ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası, tirofiban grubunda kombine sonlanım noktası için

%

32'lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12.9'a karşı 17.9) vardı (p=0.004). Bu tedavi edilen 1000hastada kaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün, MI'nın,refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneye yenidenyatışın RR'sı % 22 idi (% 18.5'e karşı % 22.3; p=0.029). 6 ay sonra, ölümün, Ml'nın,refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için yeniden hastaneyeyatışın göreceli riski % 19 oranında azalmıştır (% 27.7'ye karşı % 32.1; p=0.024). Ölümünveya MI'nın karması ile ilgili olarak, 7. gün, 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir:7. günde tirofiban grubu için % 43'lük bir (RR) vardı (% 4.9'a karşı % 1.3; p=0.006); 30.günde (RR) % 30 (% 8.7'ye karşı % 11.9; p=0.027) ve 6. ayda RR % 23 (% 12.3'e karşı%15.3; p=0.063) idi. Tirofiban alan hastalarda Ml'nın azalması tedavinin erken dönemindeortaya çıkmış (ilk 48 saat içerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ayboyunca devam etmiştir.

Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti/aterektomi uygulanan hastaların %30'unda, 30. günde primer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için % 43'lük bir RR (% 5.9'a karşı % 10.2yanı sıra % 46'lık bir (RR)'dir (% 8.8'e karşı % 15.2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak, UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü) hastalarında tirofibanın (0.4 gg/kg/dk olacak şekilde 30dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0.1 gg/kg/dk'lik bir idame dozu)enoksaparin ile eşzamanlı verilmesi (n=315); tirofibanın fraksiyonlanmamış heparin ileeşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundaki hastalara en az 24saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1.0 mg/kg cilt altı enjeksiyonuyapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilen hastalara 5000-ünitelik birintravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108 saatlik bir süre boyunca saat başına

Sayfa 16 / 22

1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. Toplam TIMI kanama oranı, tirofiban/enoksaparin grubu için

%%

4.8'dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranları açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubundan % 29.2 ve fraksiyonlanmamışheparin grubunda % 15.2), her iki grupta da TIMI majör kanamaları yoktur (bkz. bölüm 4.4).Enoksaparin ile beraber verilen tirofibanın etkinliği belirlenmemiştir.

ADVANCE çalışması

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda % 70'ten fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE-AKS'nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yüksek risk özelliklerigösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştırarak tirofiban 25pg/kg bolus dozunun güvenlilik ve etkinliliğini belirlemiştir. Tüm hastalar fraksiyonlanmamışheparin, asetilsalisilik asit (ASA) ve tienopiridinin, sonrasında idame dozunun verildiği biryükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG'nin hemen öncesinde verilen tirofiban (3dakikanın üzerinde 25 pg/kg bolus IV sonrasında 24-48 saat boyunca 0.15 pg/kg/dk sürekliIV infüzyon) veya plasebo grubuna randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlük birtakibi olan trombotik kurtarma GP IIb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçükkanamaların güvenlilik sonlanım noktaları, TIMI kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve tirofiban gruplarında sırasıyla % 35 ve % 20'dir (risk oranı [HR] 0.51 [% 95 güvenaralığı (CI), 0.29'dan 0.88'e]; p=0.01). Plasebo ile karşılaştırıldığında tirofiban grubundaölüm, MI veya uTVR'nin karmasında belirgin bir azalma vardır (% 31'e karşı, % 20' HR,0.57 [% 95 CI, 0.99-0.33]; p=0.048).

EVEREST çalışması

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0.4 pg/kg/dk dozu tirofiban 25 pg/kg bolus doz ile veya PKG'den 10 dakika önce başlatılan 0.25mg/kg absiksimab ile karşılaştırmıştır. Tüm hastalara ilave olarak ASA ve tienopiridin

Sayfa 17 / 22

verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneye başvurudan sonraki 2428 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografi ve PKG uygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfüzyonun ve troponin I salımının primer sonlanım noktaları ile ilgili olarak, EVEREST'in sonuçları PKG TIMI miyokardiyal perfüzyon derecesinin (TMPG) 0/1sonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla

%%

20'yekarşı % 35.5; p=0.015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografi (MKE) sonrası puanindeksini (sırasıyla 0.88 ± 0.18'ye karşı 0.77 ± 0.32'ye karşı 0.71 ±0.30; p<0.05)iyileştirdiğini göstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnl) yükselmesinin insidansı; PKG 25 gg/kg bolus doz tirofıban veya absiksimab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofiban rejimi ile tedavi edilenhastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, % 30'a karşı %38.8'e karşı %9.4;p=0.018). PKG, tirofiban (3.8 ± 4.1'e karşı 7.2 ± 12; p=0.015) ve absiksimab (3.8 ± 4.1'ekarşı 9 ± 13.8; p=0.0002) ile karşılaştırıldığında; PKG sonrası cTnI seviyeleri de tirofibanınsüregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG, tirofiban 25 gg/kg bolus doz veabsiksimab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrası TMPG 0/1 oranında belirgin bir farklılıkolmadığını göstermiştir (%20'ye karşı % 35; p=NS).

Tirofibanın 25 mg/kg bolus dozunu, absiksimab ile karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve bunlardan n=1100 den fazla NTSC-ACE hastanın dahil olduğu çalışmada; 30. gün sonundaMACE'nin karma primer sonlanım noktalaının her iki maddede de farklı olmadığı (tirofibaniçin % 5.8'den % 6.9'a ve absiksimab için % 7.1'den % 8.8'e) görülmüştür.

Sonrasında 0.15 gg/kg/dk bir infüzyonun verildiği 10 gg/kg bolus tirofiban kullanılan TARGET çalışması, tirofibanın absiksimaba göre daha yetersiz olduğunu gösterememiştir:Ağırlıklı olarak 30. gündeki Mİ insidansında görülen belirgin bir artışa bağlı olarak tirofibangrubunda

%%

6.0 (p=0.038) olan karma primer sonlanımnoktasının insidansı (30. gündeki ölüm, MI veya uTVR), absikmisab'ın klinik açıdan ilgilisonlanım noktalarında belirgin bir şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

Sayfa 18 / 22

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

İntavenöz infüzyon uygulama sonrası

% 90Dağılım:

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0.01 - 25 |ig/mL sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbest fraksiyon %35'tir. Tirofiban'ın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofibandan yayıldığını göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite,genelikle değişmemiş tirofibandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Buveriler tirofibanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin % 66'sı idrarda, % 23'ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı % 91'dir. Böbrekler vesafrayla atılım tirofibanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gönüllülerdetirofibanın plazma klerensi yalaşık 250 mL/dk'dır. Renal klerens plazma klerensinin % 39-69'udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofibanın plazma klerensi benzerdir.

Yaşlı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofibanın plazma klerensi daha genç hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık % 25 daha düşüktür.

Irk

:

Farklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Sayfa 19 / 22

Karaciğer yetmezliği

:

Hafıf-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkinhiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği

:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofibanın plazma klerensinde azalma olduğunu göstermiştir.Kreatinin klerensl 30 mL/dk'nın altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastaları dahil)tirofibanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (> %50) (bkz. bölüm 4.2).Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı

Kararsız anjinapektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 mL/dk'dır ve renal klerens plazma klerensinin % 39'udur.Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Diğer ilaçların etkileri

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofibanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofibanın plazmaklerensi üzerinde belirgin etkileri (>

%

15) görülmemiştir. Bu ilaçlar: asebutolol, parasetamol,alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam kaptopril, diazepam,digoksin, diltiazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraksiyonlanmamışheparin, insulin, izosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin,nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin,sukralfat ve temazepamdır.

Tirofibanın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiştir ve tirofiban ile fraksiyonlanmamışheparin kombinasyonu ile karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tirofibanın klerensi bakımındanhiçbir fark yoktur.

Sayfa 20 / 22

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Yaklaşık olarak 5 mg/kg/gün tirofiban hidroklorür intravenöz dozları uygulananın erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üretkenlik performansı etkilenmemiştir.

Bu dozaj insanlarda tavsiye edilen maksimum günlük dozun yaklaşık olarak 22 katı değerdedir. Ancak, hayvan çalışmaları insanlarda üreme toksisitesi ile ilgili sonuçlar çıkarmakiçin yeterli değildir.

Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

1 M Hidroklorik asit Sodyum klorürSodyum sitrat dihidratSitrik asit anhidrözEnjeksiyonluk su

Hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarlaması için).

6.2. Geçimsizlikler

Diazepam ile geçimsizlik saptanmıştır. Dolayısıyla TİROXAN ve diazepam aynı intravenöz hat içinde uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki intravenöz formülasyonlar ile tirofiban arasında geçimsizlik bulunmamaktadır: atropin sülfat, dobutamin, dopamin, epinefrin HCl, furosemid, heparin, lidokain, midazolamHCl, morfin sülfat, nitrogliserin, potasyum klorür, propranolol HCl ve famotidin enjeksiyonu.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş infüzyon solüsyonu derhal kullanılmalıdır. Solüsyon hemen kullanılmayacaksa saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmekontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmış olması kaydıyla normalde 2-8°C'de 24saatten uzun süre saklanmamalıdır.

Sayfa 21 / 22

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Ürünü dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50mL'lik Tip I cam flakonlarda kullanıma sunulmuştur.

Her bir kutu 1 adet flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2 Ç ankaya/ANKARATelefon: (0312) 427 43 57-58

Faks : (0312) 427 43 59

8. RUHSAT NUMARASI

2016/877

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 22 / 22