Mexia Xr 28 Mg Uzaltılmış Salınımlı Mikropellet Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

I KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MEXİA XR 28 mg Uzatılmış Salmımlı Mikropellet Kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir mikropellet kapsül, 28 mg memantin HC1 içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Koyu mavi opak kapak - Beyaz opak gövde No:3 Sert Jelatin kapsüller içinde beyazımsı-krem pelletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MEXİA XR Uzatılmış Salımmlı Mikropellet Kapsül, orta ve şiddetli Alzheimer tipi demans tedavisinde kullamlır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Alzheimer hastalığı tam ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. Tedaviye sadece, hastanın ilaç almaşım düzenli olarak izleyecek birbakıcının varlığında başlanmalıdır. Tam, güncel rehberler doğrultusunda yapılmalıdır.Memantinin tolere edilmesi ve dozlaması, tercihen tedavi başlangıcından sonraki üç ay içindedüzenli aralıklarla değerlendirilmelidir. Sonrasında, memantinin sağladığı klinik yarar vehastanın tedaviye toleransı güncel klinik rehberler doğrultusunda düzenli olarakdeğerlendirilmelidir. Terapötik fayda olumlu olduğu ve hasta memantini iyi tolere ettiğisürece, idame tedavisine devam edilebilir. Terapötik etkinin artık olmadığına dair bir kanıtvarlığında veya hasta tedaviyi tolere etmiyorsa memantinin bırakılması düşünülmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

MEXİA XR etkin dozu, günde bir defa 28 mg'dır.

MEXİA XR'ın önerilen başlangıç dozu, günde bir defa 7 mg'dır. Önerilen doz, günde bir defa 28 mg'dir. Doz, 7 mg'lik artışlar ile günde bir defa 28 mg'a çıkartılmalıdır. Bir önceki dozuniyi tolere edilmiş olması koşuluyla, doz artışları arasında önerilen minimum süre bir haftadır.Önerilen en yüksek doz, günde bir defa 28 mg'dir.

1

MEXİA'dan MEXİA XR'a geçiş yapılması:

MEXİA ile tedavi edilen hastalar, aşağıdaki şekilde MEXİA XR kapsüllere geçiş yapabilirler:

Günde iki defa 10 mg MEXİA rejimine devam eden hastanın, 10 mg MEXİA'nın son dozundan sonraki gün, günde bir defa MEXİA XR 28 mg kapsüle geçmesi önerilir. Bu 2rejimin karşılaştırmalı etkililiğini ele alan bir çalışma yoktur.

Şiddetli renal bozukluğu olan bir hastada, günde iki defa 5 mg MEXİA rejimine devam eden hastanın, 5 mg MEXİA'nm son dozundan sonraki gün, günde bir defa MEXİA XR 14 mgkapsüle geçmesi önerilir.

Uygulama şekli:

MEXİA XR, ağızdan kullanım içindir. Yemek ile birlikte veya yemekten ayrı olarak alınabilir. MEXİA XR kapsüller bütün olarak alınabilir ya da açılıp elma püresi üzerineserpilerek yutulabilir. Kapsül içeriğinin tamamı alınmalıdır; doz bölünmemelidir.

Yukarıda tarif edilen şekilde açıldığı ve elma püresi üzerine serpildiği durumlar haricinde, MEXİA XR bütün olarak yutulmalıdır. MEXİA XR kapsüller bölünmemelidir,çiğnenmemelidir ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (Cockroft-Gault eşitliğine göre kreatinin klerensi 5-29 mL/dakika)olan hastalarda, önerilen idame dozu (ve önerilen en yüksek doz) 14 mg/gün'dür.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child- Pugh A ve Child-Pugh B) doz ayarlaması gerekmez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımınailişkin veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımıönerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Memantin in18Geriyatrik popülasyon:

Alzheimer hastalığı olan kişilerin çoğunluğu 65 yaşında veya daha yaşlıdır. Memantin HC1 uzatılmış salım klinik çalışmasmda, hastaların ortalama yaşı yaklaşık 77 idi; hastaların%91'inden fazla 65 yaş ve üstünde idi, %67'si 75 yaş ve üstünde idi ve %14'ü 85 yaş veüstünde idi. Klinik denemeler bölümünde sunulan etkililik ve güvenlilik verileri hastalardanelde edildi. > 65 yaş ve < 65 yaş hasta grupları tarafından rapor edilen advers reaksiyonlarınçoğunda klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktu.

24.3. Kontrendikasyonlar

Etken madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Epilepsisi, geçmişinde konvülzyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi N-metil-D-aspartat (NMDA) antagonistleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu bileşikler memantin ile aynı reseptör sistemine etkiedip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da dahakuvvetli görülmesine sebep olabilir (bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri).

İdrar pH'sım yükselten faktörler var ise hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizanmide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH'sı ayrıca renal tübüler asidoz(RTA) veya

Proteus bacteria'nm

neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile deyükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) olanveya kontrol altında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak,sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altındabulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Memantin'in farmakolojik etkileri ve etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler veantikolinerjiklerin etkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birliktekullanıldığında artabilir.

• Memantin kullanımı, barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı;etkilerini modifiye edebilir ve doz ayarlaması gerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aym yaklaşımketamin ve dekstrometorfan için de geçerli olabilir. Memantin ve fenitoin'in kombinekullanımına ilişkin yayınlanmış bir tane vaka raporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyonik nakil sistemini kullanan simetidin, ranitidin,prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip,plazma düzeyinde artış riski oluşturabilir.

3

•| Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombinasyon ile birlikte kullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma izlenmesi muhtemeldir.

• İdrar pH'ım değiştiren ilaçlar (karbonik anhidraz inhibitörleri, sodyum bikarbonatgibi) ile birlikte kullanıldığında memantin klerensi azalabilir, memantin birikimiartabilir ve advers etkilerde artış görülebilir.

• Memantin kısmen tübüler sekresyon ile elimine edildiğinden, hidroklorotiyazid(HCTZ), triamteren (TA), metformin, simetidin, ranitidin, kinidin ve nikotin dahil aymrenal katyonik sistemi kullanan ilaçların birlikte uygulanması potansiyel olarak her ikimaddenin plazma düzeylerinin değişmesine yol açabilir. Ancak, memantin veHCTZ/TA'mn birlikte uygulanması, memantinin ya da TA'mn biyoyararlammındeğiştirmedi ve HCTZ'nin biyoyaralanımı %20 oranında azaldı. Ek olarak, memantinile antihiperglisemik ilaç (glibürid ve metformin HC1 karışımı) memantin, metforminve glibüridin farmakokinetiğini etkilemedi. Ayrıca, memantin antihiperglisemik ilacınserum glukozu düşürücü etkisini değiştirmedi, bu durum, bir farmakodinamiketkileşim olmadığım göstermektedir.

Pazarlama sonrası dönemde, memantin ile birlikte varfarin tedavisi gören hastalarda, izole vakalarda uluslararası normalize edilmiş oranlarda artışlar bildirilmiştir. Herhangi birnedensel ilişki bildirilmemesine rağmen, oral antikoagulanlarla birlikte kullanım sırasında,protrombin zamanı veya INR takibi önerilir.

Genç sağlıklı gönüllülerdeki tek doz farmakokinetik çalışmalarında, memantin ile gliburit/metformin veya donepezil arasında hiçbir ilaç etkileşimi saptanmamıştır.

Genç sağlıklı gönüllülerdeki klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, Havin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonunu

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel Tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadmlar uygun doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Memantin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrasıgelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir(bkz. kısım 5.3). Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

4

MEXİA XR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Organogenez döneminde hamile sıçanlara ve hamile tavşanlara oral yoldan verilen memantin, test edilen dozlara kadar (mg/m² temelinde maksimum önerilen insan dozunun [MRHD],sırasıyla, 6 ve 21 katı olan, sıçanlarda 18 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün) teratojenikdeğildi.

Hafif matemal toksisite, yavru ağırlıklarında azalma ve kemikleşmemiş servikal omur insidansında artış, sıçanlara çiftleşme öncesinde başlanan doğum sonrası periyotta verilmeyedevam edilen bir çalışmada 18 mg/kg/gün oral dozunda görüldü. Hafif matemal toksisite veyavm ağırlıklarında azalma, ayrıca, sıçanların gestasyon gün 15'te başlanarak doğum sonrasıperiyot boyunca tedavi edildiği bir çalışmada da görüldü. Bu etkiler için etki görülmeyen doz6 mg/kg, bu, mg/m² temelinde MRHD'nin iki katıdır.

Laktasyon dönemi

Memantinin insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lipofılitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da MEXİA XRtedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocukaçısından faydası ve MEXİA XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Memantin'in üreme üzerine herhangi bir yan etkisi bildirilmemiştir. Sıçanlarda insanlardaki maruz kalma limitlerine eşit ya da biraz daha fazla olan maruz kalma limitlerinde fetalbüyümede azalma bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı genellikle araba kullanma performansının veya makine kullanma yeteneğinin azalmasına neden olabilir. Buna ilave olarak, memantinin araba vemakine kullanma yeteneğine az veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle hastaların, arabaveya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Memantin XR, Alzheimer tipi orta ila şiddetli demansı olan toplam 676 hastanın 24 haftaya kadar süren bir tedavi periyodunda tedavi edildiği bir çift kör plasebo kontrollü denemededeğerlendirildi (341 hasta memantin XR 28 mg/gün dozu ile tedavi edildi ve 335 hastaplasebo ile tedavi edildi).

Klinik denemeler büyük ölçüde değişen koşullar altında yürütüldüğünden, bir ilacm klinik denemelerinde gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacm klinik denemelerindekioranlar ile doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranlan yansıtmayabilir.

Tedavinin Kesilmesine Yol Açan Advers Reaksiyonlar

Plasebo kontrollü memantin XR klinik denemesinde, memantin XR grubunda ve plasebo grubunda advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kesen hastaların oram, sırasıyla, %10 ve %6idi. Memantin XR grubunda tedavinin kesilmesine yol açan en yaygm advers reaksiyon %1,5oram ile baş dönmesi idi.

5

En Yaygın Advers Reaksiyonlar

Kontrollü klinik denemede, memantin XR uygulanan hastalarda görülen, memantin XR grubunda en az %5 oramnda ve plaseboya göre daha yüksek sıklıkta meydana gelen adversreaksiyonlar olarak tanımlanan, en yaygm gözlemlenen advers reaksiyonlar, baş ağrısı, ishalve baş dönmesi idi.

Aşağıdaki tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları memantinin klinik çalışmalarından ve pazara girişinden itibaren toplanmıştır.

İstenmeyen yan etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki sistem kullanılmıştır:

Çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: Grip

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygm: İlaca karşı hipersensitivite

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm: Anksiyete, depresyon, agresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku hali Çok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygm olmayan: Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipertansiyon, hipotansiyon

Gastrointestinal sistem hastalıkları

Yaygm: Diyare, kabızlık, karın ağrısı, kusma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygm: Sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygm: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Kilo artışı

6Pazarlama sonrası bildirilen ^dvers etkiler IKan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Agranülositoz, lökopeni (nötropeni dahil), pansitopeni, trombositopeni, trombotik trombositopenik purpura

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: İntihar düşüncesi

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Konjestif kardiyak yetmezlik

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Stevens Johnson sendromu

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Akut renal bozukluk (kreatinin artışı ve renal yetmezlik dahil)

Şü

pheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr;e-posta: [email protected]; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik denemelerde ve dünya çapındaki pazarlama deneyiminde memantinin diğer formülasyonları ile, tek başına ya da diğer ilaçlar ve/veya alkol ile kombine doz aşımına eşlikeden bulgu ve belirtiler, ajitasyon, asteni, bradikardi, konfüzyon, koma, baş dönmesi, EKGdeğişiklikleri, kan basıncında artış, letarji, bilinç kaybı, psikoz, huzursuzluk, hareketteyavaşlama, somnolans, stupor, dengesiz yürüme, görsel halüsinasyonlar, vertigo, kusma vegüçsüzlüğü içermektedir. Memantinin dünya çapında bilinen en yüksek miktardaki alımı,memantini belirtilmemiş antidiyabetik ilaçlar ile birlikte alan bir kişide 2 gram idi. Bu kişidekoma, diplopi ve ajitasyon meydana geldi ancak kişi sonunda iyileşti.

Bir memantin XR klinik denemesine katılan bir hasta, kasıtsız olarak 31 gün süreyle günde 112 mg mematin aldı ve serum ürik asit ile serum alkalen fosfataz seviyesinde yükselme vetrombosit sayımında düşüş deneyimledi.

Memantin ile fatal sonuç çok seyrek rapor edildi ve memantin ile ilişkisi belirsizdi.

Doz aşımı yönetimi stratejileri sürekli olarak geliştiğinden, herhangi bir ilaç ile doz aşımının yönetimi için en son önerileri tayin etmek üzere bir zehir kontrol merkezi ile iletişimkurulması önerilir. Bütün doz aşımı olgularında olduğu gibi, genel destekleyici önlemlerkullanılmalıdır ve tedavi semptomatik olmalıdır.

7

Memantinin eliminasyonu idrarın asitlendirilmesi suretiyle önemli oranda artırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer anti-demans ilaçları ATC kodu: N06DX01

Memantin, oral olarak aktif bir NMDA reseptör antagonistidir.

Merkezi sinir sistemi N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin eksitatör amino asit glutamat tarafından sürekli olarak uyarılmasının, Alzheimer hastalığının semptomatoloj isinekatkıda bulunduğu ileri sürülmüştür. Memantinin, terapötik etkisini, NMDA reseptörütarafından çalıştırılan katyon kanallarına tercihli olarak bağlanan düşük ila orta afinitedeyarışmasız (açık kanallı) NMDA reseptör antagonisti etkisi aracılığı ile gösterdiği iddiaedilmektedir. Memantinin Alzheimer hastalığı olan hastalarda nörodejenerasyonu önlediğineveya yavaşlattığına dair herhangi bir kanıt yoktur.

Memantin GABA, benzodiazepin, dopamin, adreneıjik, histamin ve glisin reseptörleri ve voltaj-bağımlı Ca2+, Na+ veya K+ kanalları için düşük ila ihmal edilebilir düzeyde afinitegöstermiştir. Memantin, ayrıca, 5HT3 reseptöründe, NMDA reseptörü için olana benzerpotenste antagonistik etkiler göstermiştir ve nikotinik asetilkolin reseptörlerini potensin altıdabiri ila onda biri ile bloke etmiştir.

İn vitro5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Memantin oral uygulamanın ardından iyi bir şekilde emilir ve terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. Ağırlıklı olarak değişmeden idrarda atılır ve terminaleliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 60-80 saattir. 28 mg günde bir defa memantin XR ilegünde iki defa 10 mg memantini karşılaştıran bir çalışmada, Cmaks ve

EAA0-24

değerleri XRrejimi için, sırasıyla, %48 ve %33 daha yüksek idi.

Emilim

:

Memantin XR'ın çoklu doz uygulamasının ardından, memantin pik konsantrasyonları dozdan yaklaşık 9-12 saat sonra meydana gelir. Kapsül bütün olarak alındığında ya da içeriği elmapüresi üzerine serpildiğinde memantin XR'ın emilimde bir değişiklik yoktur.

İlacm yemek ile birlikte ya da boş mide ile alınması durumunda, memantin XR için Cmaks veya EAA değerlerine göre memantin maruziyetinde bir farklılık yoktur. Ancak, pik plazmakonsantrasyonları, yemek ile uygulama sonrasındaki yaklaşık 18 saate karşı, boş mide ileuygulamada yaklaşık 25 saat sonra gerçekleşmektedir.

8

Dağılım:

I

Memantinin ortalama dağılım hacmi 9-11 L/kg'dir ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%45).

Biyotransformasvon:

Memantin kısmi hepatik metabolizmaya uğrar. Hepatik mikrozomal CYP450 enzim sistemi memantinin metabolizmasında önemli bir rol oynamaz.

Eliminasyon:

Memantin, ağırlıklı olarak idrarda değişmeden atılır ve terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 60-80 saattir. Uygulanan ilacın yaklaşık %48'i idrarda değişmeden atılır;

kalanı

başlıca üç polar metabolite dönüştürülür, bu metabolitler minimal NMDA reseptörantagonistik aktiviteye sahiptir: N-glukuronid konjügatı, 6-hidroksi memantin ve 1-nitrozo-deamin memantin. Uygulanan dozun toplam %74'ü ana ilaç ile N-glukuronid konjügatımntoplamı olarak atılır. Renal klerens pH bağımlı tübüler yeniden absorpsiyon tarafındanyönlendirilen aktif tübüler sekresyonu içerir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum

:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg'lık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Memantinin genç ve yaşlı deneklerdeki farmakokinetiği benzerdir.

Cinsiyet:

Memantin HC1 20 mg günlük çoklu doz uygulamasının ardından, dişilerde erkeklere göre yaklaşık %45 oranında daha yüksek maruziyet meydana geldi, ancak vücut ağırlığı ağırlığıdikkate alındığında bir farklılık yoktu.

Renal Bozukluk:

Memantin farmakokinetiği 20 mg memantin HCl'nin hafif renal bozukluğu (kreatinin klerensi, CLcr, > 50-80 mL/dakika) olan 8 deneğe, orta şiddette renal bozukluğu (CLcr 30 -49 mL/dakika) olan 8 deneğe, şiddetli renal bozukluğu (CLcr 5-29 mL/dakika) olan 7deneğe ve renal bozukluğu olan deneklere yaş, kilo ve cinsiyet açısından mümkün olan enyakın şekilde eşleştirilen 8 sağlıklı deneğe (CLcr > 80 mL/dakika) oral

uygulamasınınEAAo-oo

hafif, orta şiddette ve şiddetli renal bozukluğuolarak deneklerde, sağlıklı denekler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla, %4, %60 ve %115 arttı.Terminal eliminasyon yarılanma ömrü hafif, orta şiddette ve şiddetli renal bozukluğu olarakdeneklerde, sağlıklı denekler ile karşılaştırıldığında, sırasıyla, %18, %41 ve %95 arttı.

Hepatik Bozukluk:

Memantin farmakokinetiği, 20 mg'lık tek oral dozlarının orta şiddette hepatik bozukluğu (Child-Pugh Sınıfı B, skor 7-9) olan 8 deneğe hepatik bozukluğu olan deneklere yaş, cinsiyetve kilo açısından mümkün olan en yakın şekilde eşleştirilen 8 sağlıklı deneğe ardındandeğerlendirildi. Memantin maruziyetinde, orta şiddette hepatik bozukluğu olan deneklerde,sağlıklı deneklere kıyasla bir değişiklik yoktu

(C_maks

ve EAA değerlerine göre). Ancak,terminal eliminasyon yanlanma ömrü, orta şiddette hepatik bozukluğu olan deneklerde,sağlıklı deneklere kıyasla yaklaşık %16 arttı.

9

F armakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Günlük kullanılan 20 mg memantin dozunun, beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyeleri, insan frontal korteksde 0.5 pmol olan memantin ki değerini

(k\:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerdeki

113407kanıtı714012820147

katı) karsinojenite kanıtı yoktu.

Memantin

in vitro S. typhimuriumE. coliin vitroinin vivokanıtıin vitro

gen mutasyonuanalizinde belirsiz idi.

Dişilerde çiftleşmeden 14 gün öncesinden başlanarak gestasyon ve laktasyon boyunca, veya erkeklerde çiftlemeden 60 gün önce başlanarak 18 mg/kg/gün'e (mg/m² temelinde MRHD'nin6 katı) kadar oral yoldan uygulanan sıçanlarda fertilitede veya üreme performansındabozukluk görülmedi.

Memantin sıçanlarda, posterior singülat ve retrosplenyal neokortekler kortikal katmanlar III ve IV'te multipolar ve piramidal hücrelerde diğer NMDA reseptör antagonistleri uygulanankemirgenlerde meydana geldiği bilinenlere benzer nöronal lezyonlar (vakuolasyon ve nekroz)indükledi. Lezyonlar tek doz memantinin ardından görüldü. Sıçanlara 14 gün boyunca günlükoral memantin dozlarının verildiği bir çalışmada, nöronal nekroz için etki görülmeyen doz,mg/m² temelinde maksimum önerilen insan dozunun (28 mg/gün'lük MRHD) 4 katı idi.

Dişi sıçanlardaki akut ve tekrarlı doz nörotoksisite çalışmalarında, memantin ve donepezilin kombine oral uygulaması nörodejenerasyon insidansı, şiddeti ve dağılımda tak başınamemantine göre artışa yol açtı. Kombinasyonun etki görülmeyen düzeyleri klinik açıdanönemli plazma memantin ve donepezil maruziyetleri ilişkili idi.

Bu bulguların insanlardaki önemi bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Nötr Pellet (710-850 pm)

Povidone K90 Talk

Surelease Etil Selüloz Dispersiyon Tip B (%25'lik)

Film Kaplama Materyali No:73 (Opadry YS-1-7006) (Hidroksipropil metilselüloz, makrogol) Boyar madde olarak, kapsül gövdesi titanyum dioksit; kapsül kapağı indigotine - FD&C Blue2 ve titanyum dioksit içerir.

10

6.2. GeçimsizliklerI

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC-PE-PVDC Folyo / Al Folyo 28 kapsüllük ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET A.Ş.

Saray Mahallesi Dr. Adnan Büyükdeniz Caddesi No: 14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: 0 216 633 00 00Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2016/903

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11