Parvus 30 Miu/0,5 Ml Iv İnfüzyon/sc Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünostimülanlar » İmmünostimülan İlaçlar » Koloni Stimulan Faktörleri » Filgrastim

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri gerekmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PARVUS 30 MIU/0.5 mL IV İnfüzyon/SC Enjeksiyon İçin Çözelti İçeren Kullanıma Hazır

Enjektör

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir kullanıma hazır enjektör 0.5 mL'de 30 milyon ünite (30 MIU = 300 mikrogram) filgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcı faktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 amino asit içerir. Filgrastim,

Escherichia coli

bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuvar suşunda,granülosit koloni-uyarıcı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiş bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol 25 mg

Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör

Berrak, renksiz ya da hafif sarımsı renkli sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

PARVUS, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığının venötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakliuygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropenisüresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarında endikedir. (Bkz. 4.2.Pozoloji veuygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon)

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

PARVUS, allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerininharekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik

1/25

kan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoetik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem PARVUS kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veyatekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlarabağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

PARVUS, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS < 1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

PARVUS, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PARVUS tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halindeuygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyimesahip ve de hematopoetik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen PARVUS dozu 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür. İlk PARVUS dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır.PARVUS günlük subkutan enjeksiyon ya da %5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmiş halde30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2Uygulama şekli / Seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tekdoz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönündebulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açıkdeğildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük PARVUS uygulamaları, beklenen nötrofil alt düzeyi geçinceye ve nötrofil sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoidlösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavisüresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon vekonsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne,dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir.Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, PARVUS tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 günsonra, nötrofil sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötik yanıtiçin, PARVUS tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofil sayısı normal sınırlara

2/25

ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilmeden önce PARVUS tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı PARVUS'un tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MIU(10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluyla verilen 1.0 MIU (10mikrogram)/kg/gün'dür. PARVUS, 20 mL %5'lik glikoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir(Bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltme talimatları).

PARVUS'un ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden dahauzun süreyle verilen filgrastimin etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofil alt düzeyi geçildikten sonra, PARVUS günlük dozu nötrofil cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ekbilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Nötrofil Sayısı PARVUS Doz Ayarlaması Ardarda 3 gün >1.0 x 109/L 0.5 MIU/kg/gün'e düşürülmelidir Sonra, MNS, ardarda 3 gün daha >1.0 x 109/L'de kalırsa PARVUS uygulamasına son verilmelidir. MNS, tedavi sırasında <1.0 x 109 /L'ye düştüğü takdirde, PARVUS dozu yukarıdaki aşamalara göre yeniden artırılmalıdır.

MNS = mutlak nötrofil sayısı

Periferik kan progenitör hücreleri'nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakliyapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPH'lerininmobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen PARVUS dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutan enjeksiyonşeklinde 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'dür. PARVUS, infüzyon yoluyla kullanım için 20mL

%

5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (bkz. 4.2 Uygulama şekli/ Seyreltmetalimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5. ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferez sıklıkla yeterliolur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. PARVUS uygulamasına sonlökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPH'lerin mobilizasyonu için tavsiye edilen PARVUS dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk gündenbaşlayarak, hedeflenen nötrofil alt düzeyi elde edilene ve nötrofil sayısı normal düzeyeulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MIU (5mikrogram)/kg/gün'dür. Lökoferez, MNS < 0.5 x 10⁹/L'den > 5.0 x 10⁹/L'ye çıktığı dönem

3/25

içinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, PARVUS ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5. gün başlatılmalı ve 4 x 10⁶CD34+ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6. güne kadarsürdürülmelidir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda filgrastimin 16 yaşından küçük veya 60yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir (bkz. 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MIU (12 mikrogram)/kg/gün'dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enjeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MIU (5 mikrogram)/kg/gün'dür.

Doz ayarlaması

PARVUS nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L'ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde hergün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, bu düzeyinkorunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofil sayısınınkorunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1 -2 haftalıktedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katına çıkarılabilir veya yarıyadüşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofil sayısı 1.5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacakşekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonuolan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların %97'sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün'ü aşan dozlarda filgrastim verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

4/25

HIV enfeksiyonu Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen PARVUS başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MIU (1 mikrogram)/kg/gün'dür. Bu doz normal bir nötrofil sayısına (MNS > 2.0 x 10⁹/L) ulaşılıncayakadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MIU (4 mikrogram)/kg/gün'e kadar titreedilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların %90'dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (<%10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MIU (10 mikrogram)/kg/gün'e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofil sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofil sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30MIU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. >2.0x10⁹/L düzeyinde nötrofilsayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamalarıgerekli olabilir. Klinik çalışmalarda, >2.0x10⁹ /L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortancauygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MIU (300mikrogram)/gün dozunda verilmesi gerekmiştir. >2.0x10⁹/L'lik bir MNS düzeyinin korunmasıiçin, uzun dönem uygulama gerekli olabilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

• Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

• Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrakçözeltiler kullanılmalıdır.

• PARVUS kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

PARVUS, çökme (presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCl) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, PARVUS %5'lik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

PARVUS (15 mikrogram) 1.5 MIU/mL'nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mL'lik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilaveedilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorpsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8°C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek:

20 mL'lik son enjeksiyon hacminde, 30 MIU (300 mikrogram)'dan az toplam filgrastim dozları, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph. Eur) 0.2 mL'si eklenerek

5/25

verilmelidir. 0.2 MIU (2 mikrogram)/mL'den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen filgrastim çalışmalarında, bu ajanın normal bireylerdekine benzer bir farmakokinetik vefarmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur. Bu durumlarda doz ayarlaması gereklideğildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında Yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Uzun dönem PARVUS kullanımı, mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyonhikayesi olan hastalarda nötrofil sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklıkve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların %65'i 18 yaşın altındadır. Hastalarınçoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddikronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde birfarklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmaların verileri filgrastimin sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkililiği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunugöstermektedir.

Pediyatik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

6/25

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir. Filgrastim ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı da içermiş, ancak bu grupüzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

E. coli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PARVUS sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

PARVUS lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi PARVUS için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur.

Filgrastime karşı antikor oluşma oranı genellikle düşüktür. Tüm biyolojik ajanlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikorlar oluşabilir ancak bu nötralize edici aktivite ileilişkilendirilmemiştir.

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini

in vitroin vitro

benzer etkiler görülebilir.

Filgrastimin miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

PARVUS bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkatgösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, PARVUS dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), (15;l7), ve inv(l6)) olan yeni AML hastalarında, filgrastim uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Diğer özel önlemler

Altı aydan fazla PARVUS tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infiltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk dahayüksek olabilir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnönomi, pulmoner ödem ve pulmoner infilratlar dahilseyrek pul seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmonerbelirtilerin başlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının

7/25

ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS) ön işaretleri olabilir. PARVUS tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) hastalığı bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ilekarakterizedir. Kapiler kaçış sendromu hastalığını semptomlarını sergileyen hastalar yakındanizlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatiktedavi uygulanmalıdır.

Kanser hastalarında özel önlemler Lökositoz

0.3 MIU/kg/gün'ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda filgrastim alan hastaların %5'inden daha azında 100 x l0⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür.

Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, PARVUS tedavisi sırasında düzenliaralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x l0⁹/Lüzerinde ise, PARVUS tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu içinuygulanan PARVUS tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının >70 x 10⁹/L yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerinebakınız).

Tek başına PARVUS ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riskialtında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

Filgrastim ile mobilize edilen PKPH'lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Diğer özel önlemler

Filgrastimin miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. PARVUS, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofilcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infiltre edilenler gibi).

8/25

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (Bkz. bölüm 4.8 ve 5.l).

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmi ştir. Bu, kemik görüntü sonuçlarıyorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine filgrastim) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında gerek CD34+ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülentedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda öngörülen minimum hücre düzeyini (>2.0 x 10⁶/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ilefilgrastimin birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğugösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavininerken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek dozkemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkatedilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göreyetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleridüşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

PARVUS tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.

9/25

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın >2.0 x 10⁶ CD34+ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde filgrastimin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin %35'inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında trombositlerin<50 x 10⁹ /L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75x 10⁹/L ise aferezuygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayıları >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, PARVUS uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF'ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloid birklona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamakamacıyla aferez merkezinin en az l0 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydınıtutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla dalak boyu dikkatli izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerdeve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalakrüptürü tanısı düşünülmelidir.

10/25

Normal donörlerde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infltratları ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphelenilenveya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, PARVUS tedavisinin kesilmesidüşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

PARVUS ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemikiliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler Kan hücresi sayımları

Trombosit sayısı, özellikle PARVUS tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm³'ün altına düşen hastalardaPARVUS dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımları trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

Filgrastim ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenitalnötröpenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğalkomplikasyonlarıdır ve PARVUS tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12'lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7'yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veyalösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir.Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşıkolarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Splenomegali, doğrudan doğruya filgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (%31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografikolarak saptanan dalaktaki hacim artışı, filgrastim tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar vedaha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesiniyavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların %3'ünde ise splenektomi yapılması

11/25

gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler Kan sayımları

PARVUS tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar PARVUS'un başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler venötrofil sayıları önemli oranda artabilir. PARVUS uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS'nınher gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada iki kez vesonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılmasıönerilir. 30 MIU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı PARVUS uygulaması sırasında,hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın endüşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kanörneklerinin, planlanmış PARVUS uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına PARVUS ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. PARVUS tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çoksayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden

Mycobacterium ovium

kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, PARVUSuygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir.Filgrastimin kemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeniüzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücre hastalığında özel önlemler

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadecepotansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra PARVUS kullanımını gözönüne almalıdır.

Tüm hastalar

PARVUS sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

PARVUS her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez''.

12/25

Granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen filgrastimin güvenlilik ve etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksikkemoterapiye olan duyarlılığı göz önüne alındığında, PARVUS'un, sitotoksik kemoterapiden24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye edilir. Filgrastimile 5-floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropenininağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofil salınımını artırması nedeniyle, filgrastimin etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle biretkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda güvenliliği ortaya konulmamıştır. Literatürde, filgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilikverileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelikte ancak PARVUS ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılaşabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.

13/25Laktasyon dönemi

Filgrastimin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. PARVUS emziren kadınlara tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratojenikolduğuna dair kanıt yoktur. Tavşanlarda embriyo kaybında artış insidansı gözlenmiştir ancakmalformasyon görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların %10'unda hafif veya orta, ve %3'ünde şiddetli olan kas-iskelet ağrısıdır.

Graft versus Host Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir (bakınız aşağıdaki c bölümü).

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygın bildirilen istenmeyen etki kas iskelet ağrısıdır. Donörlerde filgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir vedonörlerde lökoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü da bildirilmemiştir.Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında, filgrastim ile ilişkilendirilebilen en yaygın istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağrısı ve dalak büyümesidir. Filgrastim ile tedavi edilenkonjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemi gelişmiştir(Bakınız bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygın olmayan (>1/l000 ila < l/100) şekildebildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4 ve bölüm 4.8'deki alt bölüm C.

HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, filgrastim uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı ve miyaljidir.

b. Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet

14/25

sırasında sunulmuştur. Veriler, kanser hastaları, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu, ciddi kronik nötropeni hastaları ve HIV hastaları için ayrı olarak, bu popülasyonlardaki farklıadvers reaksiyonları yansıtacak şekilde sunulmaktadır.

Kanser hastaları

MedDRA sistem organsınıfı	Advers reaksiyonlar
	Çok yaygın (> 1/10)	Yaygın (> 1/100 ila< 1/10);	Yaygın olmayan(> 1/1,000ila < 1/100)	Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000)	Çok Seyrek (< 1/10,000)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			Orak hücre krizia
Bağışıklık sistemi hastalıkları		İlaca aşırı duyarlılıka	Graft versus host hastalığıb
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Kan ürik asit artışı Kan laktat dehidrojenaz artışı iştahta azalmaa		Psödoguta
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısıa
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon	Veno-oklüzif hastalıkd Sıvı hacmi bozukluklarıKapiler kaçışsendromu hastalığıa
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar	Orofarenjial ağrıa Öksürüka Dispne	Hemoptize	Akut respiratuar distres sendromua Solunum yetmezliğia Pulmoner ödema İnterstisyel akciğer

15/25

			hastalığıa Akciğer infiltrasyonu Pulmoner kanama
Gastrointestinal hastalıklar	İshala Kusmaa Kabızlıka Bulantıa
Hepatobiliyer hastalıklar	Gamma- glutamil transferazda artış Kan alkalin fosfatta artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntüa Alopesia	Sweets sendromu Kutanöz vaskülita
Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Kas-kemik ağrısıc		Romatoid artritin alevlenmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		Disüri	İdrar anormalliği
Genel bozukluklar ve uygulamabölgesine ilişkinhastalıklar	Astenia Yorgunluka Mukoza enflamasvonua	Göğüs ağrısıa	Ağrıa

a Bölüm c'ye bakınız

b Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvHD ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız).

c Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar

e Klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar

16/25

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila< 1/10) Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila< 1/100) Seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000) Çok Seyrek (< 1/10,000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Trombositopeni Lökositoz Dalak büyümesi Dalak rüptürü Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyon Metabolizma ve beslenmehastalıkları Kan laktat dehidrojenaz artışı Hiperürisemi (kan ürik asit artışı) Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Vasküler hastalıklar Kapiler kaçış sendromu hastalığı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Dispne Pulmoner kanamaa Hemoptiz Akciğer infiltrasyonu Hipoksi Hepatobiliyer hastalıklar Kan alkalin fosfatta artış Aspartat aminotransferazda artış Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Kas-kemik ağrısı* Romatoid artritte kötüleşme Böbrek ve idrar yoluhastalıkları Disüri İdrar anormalliği

a Bölüm c'ye bakınız * Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

17/25

Ciddi kronik nötropeni hastaları

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila< 1/10); Yaygın olmayan(>1/1,000ila < 1/100) Seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000) Çok Seyrek (< 1/10,000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalak büyümesi Anemi Trombositop eni Dalak rüptürü Metabolizma ve beslenme hastalıkları Hiperürisemi Kan ürik asitartışı Kan laktat dehidrojenaz artışı Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinalhastalıklar Epistaksis Gastrointestinal hastalıklar Diyare Hepatobiliyer hastalıklar Karaciğer büyümesiKan alkalinfosfatta artış Deri ve deri altı doku hastalıkları Döküntü Kutanöz vaskülit Alopesi Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Kas-kemik ağrısı* Artralji Osteoporoz Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Hematüri Proteinüri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Enjeksiyon yerinde reaksiyon

18/25

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

HIV hastaları

MedDRA sistem organsınıfı Advers reaksiyonlar Çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan(> 1/1,000ila < 1/100) Seyrek (>1/10,000ila <1/1,000) Çok Seyrek (< 1/10,000) Kan ve lenf sistemi hastalıkları Dalakta büyüme Kas-iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları Kas-kemik ağrısı*

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas is ağrısı, boyun ağrısını içermektedir. celet göğüs

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvHD ve ölümler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Granülosit koloni - uyarıcı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu hastalığı vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıkları, sepsisgeçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydanagelmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Kanser hastaları

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, filgrastimin, sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. Filgrastim/kemoterapi veplasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkilerarasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalma), mukozalenflamasyon, baş ağrısı, öksürük, döküntü, göğüs ağrısı, asteni, farengolarenj ağrısı (orofarenjağrısı), kabızlık ve ağrı bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit filgrastim ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinikçalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

19/25

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (bakınız bölüm 4.4) solunum yetmezliği ya da akut respirafuvar distres sendromu (ARDS) ilesonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infiltrasyonu dahilpulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafilaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavininbaşlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasındadaha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu danedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda PARVUStedavisi kesilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole orak hücre krizleri bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygınolmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödogut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infiltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Artrit semptomlarında alevlenmeler, yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir.

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin %41'inde gözlenmiştir ve filgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin %35'inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L)gözlenmiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Görülen yan etkiler arasında, az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.

Olasılıkla filgrastim tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının %2'sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı,karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.

Uzun süreli kullanım sırasında CKN hastalarının %2'sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir.

HIV hastalarında

Hastaların %3'ten azında dalak büyümesinin filgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik

20/25

seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması veAIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, filgrastim tedavisi ileilişkisi net değildir.

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler filgrastimin güvenlilik ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunugöstermektedir ve bu da filgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığınıgöstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu da erişkinpopülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde filgrastim kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlarGeriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinikdeneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylı,filgrastim endikasyonları için, geriyatrik kişilerde filgrastim kullanımını değerlendirmek içinyeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastaları

Kronik filgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerindengörülme sıklığının yaygın olduğu tahmin edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Filgrastimin doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. Filgrastim tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofil sayısı l-2 gün içinde %50 oranında düşer vel-7 günde normal seviyelere döner.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler). Bu bir biyobenzer üründür.

ATC kodu: L03AA02

21/25

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofil üretimini ve salımını düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (filgrastim) içeren PARVUS,periferik kandaki nötrofil sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monositsayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarındafilgrastim dolaşımdaki eozinofil ve bazofil sayısında minör bir artışa neden olur. Buhastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofili veya bazofili mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofil sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastime cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofiller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerlegösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisinin kesilmesindensonra, dolaşımdaki nötrofil sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında azalır ve 1-7 gün içindenormal seviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans,şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alanhastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastanede kalış süresi ve daha azantibiyotik kullanımını gerektirir.

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapisini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarakazaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalmaolmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri(PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya dakemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajikkomplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarakhematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum,allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombositiyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofilsayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylardaazalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofil sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış dozuygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonluhastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

22/25

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde,

in vitro5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında filgrastiminmutlak biyoyararlanımının, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasyon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz filgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyonyarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutanyoldan verilmiş olsun, filgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediğigözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3.5saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg'dır.

Uygulamanın sonlandırılmasını takiben, filgrastim konsantrasyonları 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklıbireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ilekanıtlanmaktadır. Filgrastim klerensindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü,alıcılardaki nötrofilinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum nötrofil aracılıklerensin genişlemiş nötrofil havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.Kemoterapi sonrasında filgastrim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonlarıhematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, filgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yollaverilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/mL'nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan filgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamik

23/25

profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRD'li hastalardafilgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki filgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, filgrastimfarmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, filgrastim bakteriyel gen mutasyonlarınıindüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi içinbüyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Mutajenisite:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:

Filgrastimin 500 mikrogram/kg'a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.

Teratojenisite:

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratojenik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir ancakmalformasyon görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol (E420)

Asetik asit Polisorbat 80Sodyum hidroksitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Ürün, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa %5'lik glikoz çözeltisinde seyreltilebilir. %5'lik glikoz çözeltisi içinde seyreltildiğinde, ürün cam, PVC, poliolefin(polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil plastik türleri ilegeçimlidir.

24/25

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Seyreltilen ürün çözeltileri hazırlandıktan sonra 2-8°C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik açıdan ürün açıldıktan hemen sonrakullanılmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2 - 8°C arasında (buzdolabında) saklayınız.

Seyreltilmiş PARVUS çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Enjeksiyona hazır, Tip I kalite camdan üretilmiş, ucunda paslanmaz çelik iğne bulunan 1 mL'lik 1 veya 5 adet enjektör, karton kutu ambalaj.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanıma hazır enjektörü şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

PARVUS kullanıma hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne" uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : ASET İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2016/962

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.12.2016 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

25/25