Tarka 180mg/2 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TARKA® 180mg/2mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin maddeler:

Her film tablet, 180 mg verapamil hidroklorür ve 2 mg trandolapril içerir.

Yardımcı maddeler:

Sığır kaynaklı laktoz monohidrat 107.0 mg

Sodyum stearil fumarat 2.0 mg

Sodyum aljinat 240.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Pembe renkli oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TARKA® Film Tablet hipertansiyon tedavisinde endikedir. Monoterapinin yeterli olmadığı durumlarda kombinasyon tedavisi olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinler:

TARKA® Film Tablet, tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Pozoloji

Önerilen doz, günde bir kez, sabahları kahvaltıdan önce, kahvaltıyla birlikte ya da kahvaltıdan sonra alınan bir TARKA® Film Tablet'tir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Günde bir kez. Hipertansiyon kronik bir hastalık olduğu için, TARKA® genellikle uzun süreler reçete edilen bir ilaçtır ve kullanım süresi tedavi eden doktorun görüşüne bağlıdır.

Uygulama şekli

TARKA^® Film Tablet bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz uyarlaması önerilmektedir. Orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Şiddetli böbrekyetmezliğinde ise kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4)

1

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar gündeme getirilmelidir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda özel bir dikkat ve yakından gözlemgereklidir. Ağır karaciğer bozukluğunda kullanılması önerilmemektedir ve karaciğer sirozu ilebirlikte asidi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4)

Pediyatrik popülasyon:

TARKA® çocuklarda ve adolesanlarda (<18 yaş) kontrendikedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARKA® sadece kısıtlı sayıda yaşlı hipertansif hasta üzerinde incelenmiştir.

Farmakokinetik veriler TARKA®'nın sistemik yararlanımının, genç hipertansiflere kıyasla yaşlılarda daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bazı yaşlı hastalarda kan basıncını azaltıcıetki diğerlerindekinden daha güçlü olabilir. Tedavi başlangıcında böbrek fonksiyonlarınındeğerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4)

4.3 Kontrendikasyonlar

TARKA® Film Tablet kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Trandolapril ya da herhangi başka bir ADE inhibitörü ve/veya verapamile karşı, ayrıca ilacıniçinde bulunan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlık,

- Daha önce bir ADE inhibitör tedavisiyle ilişkili anjiyonörotik ödem öyküsü,

- Herediter/idiyopatik anjiyonörotik ödem,

- Kardiyojenik şok,

- Yakın geçmişte komplikasyonlu miyokard enfarktüsü,

- Pacemaker olmaksızın ikinci ya da üçüncü derece AV blok,

- SA blok,

- Pacemaker olmaksızın hasta sinüs sendromu,

- Konjestif kalp yetmezliği,

-Atrium ve ventriküller arası bir aksesuar iletim yolu ile ilişkili atriyal fibrilasyon/flatter (örn. Wolff-Parkinson-White sendromu, Lown-Ganong-Levine sendromu),

- Ivabradin ile kombinasyon,

- Ağır böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 ml/dk),

- Diyaliz,

- Karaciğer sirozu ile birlikte asit,

- Aort ya da mitral stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati,

- Primer aldosteronizm,

- Gebelik,

- Çocuklarda ve adolesanlarda kullanım (< 18 yaş)

- IV beta adrenoreseptör antagonistler ile eş zamanlı kullanımı (yoğun bakım ünitesi hariç),-TARKA ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73m²) olan hastalarda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Semptomatik hipotansiyon: TARKA®, belirli koşullar altında zaman zaman semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Bu risk uyarılmış bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine sahip(örn. diüretik kullanımı, düşük sodyumlu diyet, diyaliz, diyare veya kusmaya bağlı hacim yada tuz eksikliği; sol ventrikül fonksiyonlarında azalma, renovasküler hipertansiyon) olanhastalarda yüksektir.

Bu gibi hastalarda öncelikle hacim ya da tuz eksikliğinin düzeltilmesi gerekir ve tedavi tercihen bir hastane ortamında başlatılmalıdır. Titrasyon sırasında hipotansiyon geçirenhastalar sırt üstü yatırılmalıdır; bu gibi hastalarda oral sıvı desteği ya da intravenöz fizyolojikserum uygulamasıyla hacim genişletilmesine gerek duyulabilir. Kan hacmi ve basıncı etkilibir şekilde düzeltildikten sonra TARKA® tedavisine genellikle devam edilebilir.

2

İskemik kalp hastalığı ya da serebrovasküler hastalığı olan hastalarda da kan basıncında aşırı düşüş miyokard enfarktüsü ya da serebrovasküler olaya yol açabileceğinden, tedaviyebaşlarken ve doz ayarlaması yapılırken yakın takip gerekir.

Kalp yetmezliği: Önceden kalp yetmezliği episodu geçirmiş hastalarda TARKA® ile tedaviye başlanmadan önce ejeksiyon fraksiyonu %35'in üzerinde olmalıdır ve kalp yetmezliğinintedavisi uygun biçimde sürdürülmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu: Orta derecede ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonları düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

TARKA® renal disfonksiyonlu hastalarda hiperkalemi oluşturabilir.

Özellikle önceden beri böbrek fonksiyon bozukluğu ya da konjestif kalp yetmezliği olan hastaların böbrek fonksiyonlarında akut kötüleşme (akut böbrek yetmezliği) ortaya çıkabilir.Verapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Renovasküler hipertansiyon:

Sekonder hipertansiyon ve özellikle renovasküler hipertansiyonda TARKA^® ile deneyim yeterli değildir. Sonuç olarak TARKA bu hastalarda kullanılmamalıdır. Önceden tek ya daçift taraflı renal arter stenozu olan ve ADE inhibitörleri ile tedavi edilmiş bazı hastalardakanda üre ve serumda kreatinin yükselmesi gözlenmiştir ve bunlar tedavi kesildikten sonragenellikle düzelmiştir. Bu, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda olması muhtemeldir.Eğer, renovasküler hipertansiyon belirtisi de bulunuyorsa, hipotansiyon ve böbrek yetmezliğiriskinde ciddi artış bulunmaktadır.

Proteinüri: Özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya göreceli olarak yüksek dozlarda ADE inhibitörleri almakta olan hastalarda proteinüri ortaya çıkabilir.

Diyabetik hastalar:

Oral kan glukozu düşürücü ilaçlar ya da insülin kullanan diyabetik hastalarda glisemik kontrol düzeyi ADE inhibitörü tedavisinin ilk ayı boyunca yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dualblokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya daaliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptörblokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu: Bu hastalarda yeterli terapötik deneyim bulunmaması nedeniyle, TARKA^® kullanılması önerilemez. TARKA^® karaciğer sirozu ile birlikte asidiolan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Çok seyrek olarak ADE inhibitörleri tedavisikolestatik sarılık ya da hepatit ile başlayıp hızla yaygın nekroz ve bazen ölüme yol açan birsendrom ile ilişkili bulunmuştur. Bu sendromun mekanizması bilinmemektedir. TARKA®kullanan hastalarda sarılık ya da karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme saptanırsa tedavikesilmeli ve tıbbi değerlendirme yapılmalıdır.

3

Anjiyonörotik ödem: ADE inhibitörleri (örn. trandolapril gibi) ender olarak, yüz, ekstremiteler, dil, glottis ve/veya larinksin şişmesini içeren anjiyonörotik ödeme nedenolabilir. Anjiyonörotik ödem geçirmekte olan hastalarda trandolapril tedavisi derhaldurdurulmalı ve bu hastalar ödem geçinceye kadar izlenmelidir.

Yüz ile sınırlı anjiyonörotik ödem sıklıkla kendiliğinden iyileşir. Sadece yüzü değil ama aynı zamanda glottisi de tutan ödem, havayolu obstrüksiyonu riski nedeniyle, hayatı tehdit edicinitelikte olabilir.

Siyah olmayan hastalara kıyasla, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen siyah hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem sıklığı bildirilmiştir.

Dil, glottis ya da larinksi tutan anjiyonörotik ödem tablosu, diğer uygun terapötik önlemler ile birlikte, 0.3-0.5 ml epinefrin çözeltisinin (1:1000) subkütan yoldan derhal uygulanmasınıgerektirir.

İdiyopatik anjiyonörotik ödem öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır, ve anjiyonörotik ödem bir ADE inhibitörüne karşı advers reaksiyon olarak gelişmiş ise TARKA®kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İntestinal anjiyoödem: ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ayrıca intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Trandolapril kullanırken karın ağrısı yaşayan (bulantı veya kusmaolsun olmasın) hastalarda bu durum dikkate alınmalıdır.

Nötropeni/Agranülositoz: Nötropeni riski doz ve tip ile ilişkili gibi görünmektedir ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Komplikasyonsuz hastalarda ender olarak görülür, ama belli birderecede böbrek bozukluğu olan, ve özellikle böbrek bozukluğu örneğin sistemik lupuseritematozus, skleroderma gibi kollajen vasküler hastalıklar ile ilişkili olan, ayrıcaimmünosupresif ajanlar ile tedavi gören hastalarda ortaya çıkabilir. ADE inhibitörü tedavisineson verildikten sonra geri dönüşümlüdür.

Öksürük: ADE inhibitörleriyle tedavi sırasında prodüktif olmayan, kuru bir öksürük ortaya çıkabilir; ilaç bırakıldıktan sonra kaybolur.

Hiperkalemi: ADE inhibitörleriyle tedavi sırasında, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği varlığında, hiperkalemi ortaya çıkabilir. Potasyum destek preparatları ya dapotasyum tutucu diüretikler, plazma potasyumunda belirgin artışlara yol açabilecekleri için,genel olarak önerilmemektedir. Sözü edilen ajanların birlikte kullanımı uygun görülüyorsa,serum potasyumu sık aralarla izlenerek kullanılmalıdır.

Yaşlılar: TARKA® sadece kısıtlı sayıda yaşlı hipertansif hasta üzerinde incelenmiştir. Farmakokinetik veriler TARKA®'nın sistemik yararlanımının, genç hipertansiflere kıyaslayaşlılarda daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bazı yaşlı hastalarda kan basıncını azaltıcıetki diğerlerindekinden daha güçlü olabilir. Tedavi başlangıcında böbrek fonksiyonlarınındeğerlendirilmesi önerilmektedir.

Cerrahi hastaları: Genel anestezi gerektiren majör cerrahi geçirecek hastalarda, ADE inhibitörleri hipotansiyon oluşturabilir; bu durum plazma hacim genişleticiler iledüzeltilebilir.,

Bradikardi:

Pazarlama sonrası dönemde TARKA kullanımı ile ilişkilendirilen bradikardi ve AV blok vakaları bildirilmiştir. Bu advers etkiler, ürünün içeriğinde yer alan verapamilin

4

sinüs düğümü ve AV iletimi üzerine olan baskılayıcı etkisi ile açıklanmaktadır. Bu

®

nedenle TARKA , “Hasta sinüs sendromu” ve AV ileti bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar). Hastalar, TARKA verilmeden önce buyönlerden tekrar değerlendirilmeli ve eşzamanlı olarak kullanılan ilaçlar bakımındansorgulanmalıdır. TARKA, beta-adr enerjik bloke edici ajanlar, dijitalis ve diğer AViletimi ve sinüs düğümünü baskılayan ilaçlar ile birlikte yalnızca kombinasyontedavisini gerektiren endikasyonlarda dikkatle kullanılmalı ve hastalar bradikardi veAV blok gelişimi açısından takip edilmelidir.

Nöromusküler iletiyi etkileyen hastalıklar: TARKA® nöromusküler iletiyi etkileyen

hastalıkları (miyastenia gravis, Lambert-Eaton sendromu, ilerlemiş Duchenne musküler distrofisi) olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

Desensitizasyon: ADE inhibitör tedavisi almakta olan ve yanı sıra hayvan zehirlerine karşı desensitizasyon uygulanan hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar (bazı durumlarda hayatı tehditedici) gelişebilir.

LDL aferezi: LDL aferezindeki hastalar aynı zamanda ADE inhibitörleri de aldıklarında hayatı tehdit edici anaflaktoid reaksiyonlar kaydedilmiştir.

Hastalarda yapılacak değerlendirmeler, tedavi başlatılmadan önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu incelemelerini de içermelidir.

TARKA® 'ya karşı alınan terapötik yanıtın değerlendirilmesine yönelik kan basıncı okumaları her zaman için bir sonraki dozdan önce yapılmalıdır.

Laktoz:

TARKA® Film Tablet laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu ürün doz başına 1.12 mmol (25.76 mg) sodyum içerir. Sodyumu kontrol altında bir diyet uygulayan hastaların bu durumu dikkate almaları gereklidir.

Lityum:

Lityum ve TARKA® kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Digoksin:

Digoksin ve verapamilin eşzamanlı kullanımının digoksin plazma konsantrasyonunda yükselmeye yol açtığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Gerekirse digoksin dozudüşürülmelidir.

HMG-CoA-redüktaz inhibitörleri (“Statinler”):

Eşzamanlı verapamil ve yüksek doz simvastatin uygulamasında miyopati/rabdomiyoliz riskinde artış bildirilmiştir. Simvastatin (CYP3A4 ile metabolize olan atorvastatin velovastatin gibi diğer statinler) dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik:

ADE inhibitörlerine gebelik sırasında başlanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi çok gerekli görülmedikçe gebelik planlayan hastalarda tedavi, gebelikte güvenlilikprofili saptanmış olan alternatif tedavilerle ya da tedaviyle değiştirilmelidir.

5

Gebelik tanısı konulduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Laktasyon:

Emziren kadınlarda TARKA® kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.6).

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik veya farmakokinetik etkileşim sonucunda ya da her ikisinin sonucunda diğer ilaçlarla etkileşim ortaya çıkabilir. Hem farmakodinamik hem de farmakokinetik etkileşim sözkonusu olduğunda ilgili bölümde çapraz referans verilmektedir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

- Potasyum tutucu diüretikler ya da potasyum destek preparatları: ADE inhibitörleridiüretiklerin indüklediği potasyum kaybını azaltırlar. Potasyum tutucu diüretiklerörneğin, spironolakton, triamteren ya da amilorid, potasyum destek preparatları veyapotasyum içeren tuz ikame preparatları, özellikle de böbrek fonksiyon bozukluğuvarlığında, serum potasyumunda anlamlı artışlara yol açabilir. Hipokalemi varlığıkanıtlandığı için kombine kullanım gerekli ise, bunlar dikkatle ve serum potasyumusık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.

- Anjiyotensin II-reseptör-antagonistleri veya aliskiren: Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptörblokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkiliajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

- Dantrolen: Verapamil ve dantrolenin eşzamanlı kullanımı önerilmez.

- İvabradin: Eşzamanlı ivabradin kullanımı kontrendikedir; verapamil ivabradinin kalpatımı düşürücü etkisini artırır (bkz. Bölüm 4.3).

- Lityum: Verapamil ile eşzamanlı kullanıldığında lityumun etkisinin hem arttığına hemde azaldığına ilişkin bildirimler mevcuttur. Lityumun eşzamanlı olarak ADEinhibitörleri ile kullanımı lityum atılımını azaltabilir. Serum lityum düzeyi düzenliolarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

- İntravenöz beta blokerler TARKA® ile eşzamanlı kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).Verapamil ve beta bloker kombinasyonu güçlü bir AV ileti bozukluğuna yol açabilir;bazı olgulara şiddetli bradikardi ve ciddi kardiyodepresyon gelişebilir.

- Kolşisin CYP3A ve effluks taşıyıcısı P-glikoprotein (P-gp) için bir substrattır. Verapamilin CYP3A ve P-gp inhibisyonu yaptığı bilinmektedir. Verapamil ve kolşisineşzamanlı kullanıldığında verapamil tarafından P-gp ve/veya CYP3A inhibisyonukolşisin maruziyetinde artışa yol açabilir. Birlikte kullanımı önerilmez.

- Altın: Nitritoid reaksiyonlar (semptomları yüzde kızarma, bulantı, kusma vehipotansiyondur) enjeksiyonluk altın (sodyum aurotiomalat) ve TARKA® dahil ADEinhibitörleri ile eşzamanlı tedavi edilen hastalarda seyrek olarak bildirilmiştir.

Kullanım Sırasındaki Önlemler:

6

Antihipertansif ajanlar: TARKA®'nın hipotansif etkisinde artış (bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Diüretikler: Diüretik almakta olan hastalar ve özellikle hacim ve/veya tuz tükenmişliği gösterenleri, bir ADE inhibitörü ile tedavi başlatıldıktan sonra kan basınçlarında aşırı birazalma gösterebilirler. Hipotansif etkilerin ortaya çıkma olasılığı diüretiğe son verilerek, dozuygulanmazdan önce alınan sıvı hacmi ya da tuz artırılarak ve tedavi düşük dozlardabaşlatılarak azaltılabilir. Daha sonraki doz artırımları dikkatle yapılmalıdır.

Anestezik ilaçlar: TARKA® belirli anestezik ilaçların hipotansif etkilerini artırabilir.

Narkotik ilaçlar/antipsikotikler: Ortostatik hipotansiyon ortaya çıkabilir.

Trankilizanlar/antidepresan ajanlar: Bütün antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, TARKA® ile majör trankilizanlar ya da imipramin içeren antidepresan ilaçlar kombine edildiğinde,ortostatik hipotansiyon riski artmaktadır. (bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Allopurinol, sitostatik ya da immünosupresif ajanlar, sistemik kortikosteroidler ve prokainamid: ADE inhibitörleriyle eşzamanlı uygulama lökopeni riskinde artmaya yol açabilir(bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Kardiyodepresif ilaçlar: TARKA®'nın içeriğinde bulunan Verapamil ile birlikte kardiyo-depresif ilaçların, başka bir deyişle kalpte impuls oluşumu ve iletimini inhibeeden ilaçlar ve negatif inotropik etkisi olan ilaçlar (örn. beta-adrenerjik bloke ediciajanlar, antiaritmik ilaçlar, inhalasyon anestetiklerim kullanımı, ileri bradikardi veAV blok gibi ciddi istenmeyen yan etkilere ya da kardiyak rezervi sınırda olanhastalarda kalp yetmezliğinin ortaya çıkmasıyla da ağırlaşmasına neden olabilir.

Kinidin: Kinidin ve oral verapamilin hipertrofik (obstrüktif) kardiyomiyopatili hastalarda birlikte kullanımı, olguların küçük bir kısmında hipotansiyon ve pulmoner ödem ilesonuçlanmıştır (bkz. Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Digoksin ve digitoksin: Digoksin ve verapamilin eşzamanlı kullanımında digoksin düzeyinde %50-75 artış bildirilmiştir. Sonuç olarak, verapamil ile eşzamanlı kullanımdadigoksin ve digitoksin dozu azaltılmalıdır. Verapamilin digitoksinin toplam vücutklirensi ve eksternal klirensini sırasıyla %27 ve %29 azalttığı da gösterilmiştir (bkz.Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler).

Kas gevşeticiler: Kas gevşeticilerin etkisi artabilir.

Dikkate Alınması Gereken Noktalar:

Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler): Tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, NSAİİ'ler (ağrı gidermek için antiinflamatuar olarak kullanılan yüksek doz salisilik asitdahil) trandolaprilin antihipertansif etkisini azaltabilir. Trandolapril ile tedavi edilen birhastada bir NSAİİ eklendiğinde ya da kesildiğinde kan basıncı yakından izlenmelidir.Ayrıca NSAİİ'ler ve ADE inhibitörlerinin böbrek fonksiyonu azaldığında serum potasyumdüzeyi artışına aditif etki gösterdiği de bildirilmiştir. Bu etkiler ilke olarak geri dönüşlüdürve özellikle böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda ortaya çıkabilir.

Düşük dozda trombosit agregasyon inhibitörü olarak kullanımı dışında asetilsalisilik asit dahil olmak üzere NSAİİ'lerin kalp yetmezliği olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.

7

Asetilsalisilik asit ile verapamilin eşzamanlı kullanımı asetilsalisilik asidin yan etki profilini artırabilir (kanama riski artabilir).

Antasitler: ADE inhibitörlerinin biyoyararlanımı azalabilir.

Sempatomimetikler: ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisi azalabilir; istenen etkinin sağlandığından emin olunması için hasta yakından izlenmelidir.

Alkol: TARKA®'nın hipotansif etkisi artar.

Antidiyabetikler: Bazı olgularda, özellikle tedavinin başında kan glukozunun fazla düşmesi nedeniyle antidiyabetik ilaç ya da TARKA®'nın dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz.Bölüm 4.4).

Verapamil ile farmakokinetik etkileşimler:

İn vitro metabolik çalışmalar verapamilin sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 ile metabolize olduğunu göstermiştir. Verapamil bilinen bir CYP3A4enzimleri ve P-gp inhibitörüdür. CYP3A4 inhibitörleri ile plazma verapamil düzeyi artışınayol açan klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiştir. CYP3A4 indükleyicileri de plazmaverapamil düzeyinde düşüşe yol açmıştır. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşimleri açısındanizlenmelidir. Bu etkileşimlere örnekler aşağıdadır:

(a) Verapamilin plazma konsantrasyonunu artırdığı ilaçlar:

- Almotriptan, buspiron, karbamazepin, siklosporin, digoksin, digitoksin, doksorubisin,everolimus, glibürid (glibenklamid), imipramin, metoprolol, midazolam, prazosin,propranolol, kinidin, sirolimus, takrolimus, terazosin ve teofilin; bu ilaçların toksisiteriski artar. Uygun olduğunda, doz ayarlaması ya da plazma konsantrasyonunda ekizlem yapılması düşünülmelidir.

- HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:verapamil ile eşzamanlı kullanıldığında

simvastatinin (CYP3A4 ile metabolize olur) serum düzeyinde artış bildirilmiştir. Verapamil ile yüksek doz simvastatin kullanımının miyopati/rabdomiyoliz riskindeartışa yol açtığı bildirilmiştir. Simvastatin (CYP3A4 ile metabolize olanatorvastatin ve lovastatin gibi diğer statinler) dozu uygun biçimde ayarlanmalıdır.

(b) Verapamilin plazma konsantrasyonunu artıran ilaçlar:

- Atorvastatin, simetidin, klaritromisin, eritromisin ve telitromisin.

- Greyfurt suyu verapamilin (TARKA^® bileşimindeki maddelerden biri) plazmadüzeyini artırabilir. Sonuç olarak greyfurt suyu TARKA® ile birlikte tüketilmemelidir.

(c) Verapamilin plazma konsantrasyonunu azaltan ilaçlar:

- Fenobarbital, fenitoin, rifampisin, sülfinpirazon ve Saint John bitkisi.

4.6 Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: D

Gebelikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır. Doktorlar çocuk doğurma potansiyelinesahip kadınlara verapamil ve ADE inhibitörü reçete etmeden önce gerekli bilgileri vermelidir.

8

Gebelik:

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruziyetten kaynaklanan teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar henüz netlik kazanmamıştır; bununla birlikte küçük birrisk artışı dışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesi çok gerekli görülmedikçegebelik planlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış olan alternatiftedavilere değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemenkesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterde ADE inhibitörüne maruz kalınmasının insanda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir(bkz. Bölüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimesterinde bir ADE inhibitörü maruziyeti söz konusuolduğunda, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi önerilir. ADEinhibitörü kullanmış anneden doğan bebek hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Verapamil, gebeliğin sonunda kullanıldığında kontraksiyonları inhibe eder. Farmakolojik özellikleri sebebiyle fetal bradikardi ve hipotansiyon yok sayılamaz.

Laktasyon dönemi:

Verapamil hidroklorür, küçük miktarlarda insan sütüne geçmektedir. Emzirme döneminde trandolapril kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Emzirme döneminde (bilhassa da yeni doğan veya vaktinden önce doğan bebeklerin emzirilmesi sırasında), TARKA® kullanımı önerilmemektedir, daha iyi güvenlilik profillerinesahip olduğu bilinen alternatif ilaçların kullanılması tercih edilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bir etkisi olmadığı saptanırken, TARKA^® bitkinlik ve baş dönmesine sebep olabileceği için uyanıklığın azalması bütünüyle yoksayılamaz.

4.8 İstenmeyen etkiler

TARKA® ile görülen advers ilaç reaksiyonları, ilacın bileşenleri ya da ilişkili ilaç sınıfları için bilinenler ile uyumludur. En sık olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları öksürük, baş ağrısı,konstipasyon, vertigo, baş dönmesi ve sıcak basması olmuştur (aşağıdaki tabloya bakınız).

Spontan olarak bildirilen ya da klinik çalışmalarda gözlenen yan etkiler ve TARKA® için bildirilmemiş olmakla birlikte genel olarak ADE inhibitörleri ya da fenilalkilamin kalsiyumkanal blokerleri ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, her sistem-organ sınıfı içerisinde, belirtilen sıklık dereceleri kullanılarak, sıklık derecesi başlıkları altında sıralanmıştır.

Sıklık dereceleri: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000, <

110011000011000110000

) ve bilinmiyor (eldeki verilerlesıklığı saptanamıyor).

9

Sistem-Organ Sınıfı Sıklık Derecesi İstenmeyen Etki Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Seyrek Çok seyrekBilinmiyor Herpes simpleks Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonu, faranjit, sinüzit*, rinit*,glossit*, idrar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok seyrek Bilinmiyor Lökopeni, pansitopeni, trombositopeni Agranülositoz, hemoglobinde azalma*,hematokritte azalma*, hemolitik anemi *1 Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan Hipersensitivite Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor Hiperlipidemi Anoreksi İştah artışı, hiperkalemi, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiponatremi, hiperürisemi, gut,enzim sapmaları Psikiyatrik hastalıklar Çok seyrek Bilinmiyor Agresyon, anksiyete, depresyon, sinirlilik, uykusuzluk Uyku bozukluğu*, halüsinasyonlar, libido azalması, konfüzyon* Sinir sistemi hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Baş dönmesi, baş ağrısı Tremor, sersemlikSenkop Serebral hemoraji, bilinç kaybı, denge bozukluğu, hiperestezi, parestezi, disguziGİA (geçici iskemik atak)*, serebrovaskularolay (CVA), miyoklonus, migren,ekstrapiramidal bozukluk**8, paralizi(tetraparezi) **6 Göz hastalıkları Çok seyrek Bilinmiyor Görme bozukluğu, bulanık görme Blefarit, konjunktival ödem, oftalmolojikbozukluk Kulak ve iç kulak hastalıkları Yaygın Bilinmiyor Vertigo Tinnitus* Kardiyak hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Çok seyrek Bilinmiyor Birinci derece AV blok, Çarpıntı Anjina pektoris, bradikardi, taşikardi, atriyal fibrilasyon, kalp yetmezliği, kardiyak arrestMiyokard enfarktüsü*2, ikinci ve üçüncü

derece AV blok, sinüs bradikardisi, sinüs arresti, asistoli, aritmi*2, ventriküler taşikardi,miyokardial iskemi, anormalelektrokardiyogram

10

Vasküler hastalıklar Yaygın Çok seyrek Bilinmiyor Hipotansiyon7, ortostatik hipotansiyon, şok, al basması, sıcak basmasıKan basıncında dalgalanmaHipertansiyon, anjiyopati, periferik damarhastalığı, variköz venler Solunum , gögüs bozuklukları vemediyastinal hastalıklar Yaygın Çok seyrekBilinmiyor Öksürük Astım, dispne, sinüslerde konjesyon Bronkospazmlar*, üst solunum yoluenfeksiyonu, üst solunum yolu konjesyonu,prodüktif öksürük, larenjit, orofarengealağrı, epistaksis, solunum hastalığı Gastrointestinal hastalıklar Yaygın Yaygın olmayan Çok seyrek Bilinmiyor Konstipasyon Abdominal ağrı, diyare, -gastrointestinal bozukluklar, bulantı Ağız/boğaz kuruluğu, pankreatit, kusma Abdominal semptomlar, hazımsızlık*,gastrit, gaz, jinjiva hiperplazisi**5,hematemez, ileus*, intestinal anjiyoödem*,glossit* Hepatobiliyer hastalıklar Yaygın olmayan SeyrekÇok seyrekBilinmiyor Anormal karaciğer fonksiyon testleri HiperbilirubinemiKolestaz, hepatit, sarılıkKolestatik sarılık Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek Bilinmiyor Döküntü, kaşıntı, yüzde ödem, hiperhidroz Alopesi, deri bozukluklarıAnjiyoödem, eritema multiforme, dermatit,psoriyazis, ürtiker Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz*3, eritromelalji**, purpura, egzama,akne, kuru deri Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları Çok seyrek Bilinmiyor Artralji, miyalji, müsküler zayıflık Sırt ağrısı, ekstremite ağrısı, kemik ağrısı, osteoartirit, kas spazmları, miyastenia gravis **8 Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan SeyrekÇok seyrekBilinmiyor Poliüri, Azotemi Akut böbrek yetmezliği Pollaküri Üreme sistemi ve meme bozuklukları Çok seyrek Bilinmiyor Erektil disfonksiyon, jinekomasti Galaktore ** Genel bozukluklar ve uygulama yerine özgütablolar Yaygın Olmayan Çok seyrekBilinmiyor Göğüs ağrısı Ödem, periferal ödem, asteni, yorgunluk Ateş, anormal duyu, kırgınlık Araştırmalar Çok seyrek Alkali fosfataz artışı, transaminazlarda artış,

potasyum seviyelerinde artış, 11

immunoglobulinlerde artış, gamma-glutamiltranferaz (GT) artışı, laktat dehidrojenaz (LDH) artışı, lipaz artışıBilinmiyorKanda kreatinin artışı

*⁴

, kanda üre artışı *⁴,

kanda prolaktin artışı**

* ADE inhibitörleri ADR sınıflandırmasını göstermektedir.

** TARKA® ile ilgili olarak bildirilmemekle birlikte, genel olarak fenilalkilamin kalsiyum blokerleri ile ilişkilendirilen yan etkileri göstermektedir.

¹Hemolitik anemi glukoz

-6

-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalarda bildirilmiştir.

²ADE inhibitörleri ile ilişkili olarak hipotansiyon ile birlikte bireysel aritmi ve miyokardiyal enfarktüs olguları bildirilmiştir.

3

Toksik nekroliz gibi hipersensitiviteye ateş, miyalji, artralji, eozinofili ve/veya antinükleer antikor artışı eşlik edebilir.

⁴Özellikle böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon durumunda. Bununla birlikte bu artışlar tedavi kesildiğinde geri dönüşlüdür.

⁵Uzun süreli tedavi sonrasında çok seyrek olarak görülür ve tedavi kesildikten sonra geri dönüşlüdür.

⁶Verapamil ve kolşisin kombinasyonu ile ilişkili paralizi (tetraparezi) için pazarlama sonrası bildirim bulunmamaktadır. Verapamil ve kolşisinin kombine kullanımı önerilmez (bkz.Bölüm 4.5).

7

Semptomatik ya da ciddi hipotansiyon ADE inhibitörleri tedavisine başlandıktan sonra nadiren ortaya çıkmıştır. Bu durum esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemiuyarılmış risk gruplarında ortaya çıkar. Anjina pektoris ya da serebrovasküler hastalığı olupverapamil ile tedavi edilen hastalarda hipotansiyon miyokard enfarktüsü ya da

serebrovasküler olaya yol açabilir.

8

Bazı olgularda ekstrapiramidal bozukluk (Parkinson hastalığı, koreoatetoz, distoni gibi) ortaya çıkabilir. Bugüne kadarki deneyim bu semptomların ilaç kesildikten sonrakaybolduğunu göstermiştir. Miyastenia gravis, miyastenik sendrom (Lambert-Eaton sendromugibi) ve ileri Duchenne muskuler distrofisine ilişkin bağımsız bildirimler mevcuttur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Yapılan çalışmalarda kullanılan en yüksek doz 16 mg trandolapril olmuştur. Bu doz hiçbir intolerans bulgu ya da belirtisine yol açmamıştır.

TARKA® doz aşımı verapamil bileşenine bağlı olarak aşağıdaki belirti ve semptomları gösterebilir: hipotansiyon, bradikardi, AV blok, asistol ve negatif inotropi. Doz aşımı sonucuölümler görülmüştür.

TARKA® doz aşımı ADE inhibitörü bileşenine bağlı olarak aşağıdaki belirti ve semptomları gösterebilir: şiddetli hipotansiyon, şok, stupor, bradikardi, elektrolit dengesizliği, böbrekyetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyon, baş dönmesi, anksiyete ve öksürük.

Tedavi:

12

TARKA® tablet doz aşımı ardından tam intestinal lavaj yapılması düşünülmelidir. Verapamilin gastrointestinal sistemden daha fazla emilmesini önlemek için gastrik lavaj,adsorban (aktif karbon) ve laksatif uygulanmalıdır.

Şiddetli hipotansiyona (örn. şok) karşı yeterli plazma hacmi sağlanması ya da plazma replasmanı ve dopamin, dobutamin ya da izoprenalin gibi ilaçlarla inotropik desteği içerengenel önlemler de kullanılabilir.

TARKA® doz aşımı tedavisi destekleyici olmalıdır. Parenteral kalsiyum uygulanması, beta adrenerjik stimülasyon ve gastrointestinal irigasyon verapamil hidroklorür bileşeninin dozaşımı tedavisinde kullanılır. Uzatılmış salımlı verapamilin emiliminin uzaması olasılığınedeniyle hastaların 48 saate kadar gözlenerek hastanede tutulması gerekebilir. Verapamilhidroklorür hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Trandolapril doz aşımı için önerilen tedavi intravenöz serum fizyolojik infüzyonudur. Hipotansiyon gelişirse hasta şok pozisyonuna alınmalıdır. Mümkünse anjiyotensin IIinfüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminler uygulanabilir. İlaç yakın zamanda alınmışsatrandolapril eliminasyonu önlemleri (örn. emezis, gastrik lavaj, adsorban ve sodyum sülfatuygulaması) alınmalıdır. Trandolaprilin (ya da aktif metaboliti trandolaprilatın) hemodiyalizile uzaklaştırılması konusunda bilgi bulunmamaktadır. Tedaviye dirençli bradikardide kalppili ile tedavi gereklidir. Yaşamsal belirtiler, serum elektrolit ve kreatinin konsantrasyonlarısık aralıklarla izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ADE İnhibitörleri ve Kalsiyum Kanal Blokörleri \ Trandolapril ve Verapamil ATC kodu: C09BB10

TARKA®, kalp-hızı düşürücü bir kalsiyum antagonisti olan verapamil ve ADE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) inhibitörü trandolaprilin sabit bir kombinasyonudur.

Verapamil:

Verapamil'in farmakolojik aktivitesi, vasküler düz kas hücreleri ve kalpteki iletici ve kontraktil hücrelerin membranlarındaki yavaş kanallar yoluyla kalsiyum iyonları girişinininhibisyonuna bağlıdır.

Verapamil'in etki mekanizması aşağıdaki sonuçları sağlar:

1. Arteriyel vazodilatasyon: Verapamil periferik arteriyolleri dilate ederek gerek dinlenmedurumunda gerekse belirli bir egzersiz düzeyinde, arteriyel basıncı düşürür. Total periferikdirençteki (ard yük) bu düşme miyokardın oksijen gereksinimini ve enerji tüketimini azaltır.

2. Miyokard kontraktilitesinde azalma: Verapamilin negatif inotropik aktivitesi, total periferikdirençteki azalma ile kompanse edilebilir.

Kardiyak çıkış, önceden var olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalar dışında azalmaz. Verapamil beta-adrenerjik reseptörleri bloke etmediği için, kalbin sempatik düzenlemesi ileetkileşmez. Spastik bronşit ve benzeri tablolar, bu nedenle, verapamil için kontrendikasyonoluşturmaz.

Trandolapril:

Trandolapril plazma renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAS) baskılar. Renin böbrekler tarafından sentezlenerek dolaşıma verilen bir endojen enzimdir. Dolaşım içinde

13

anjiyotensinojeni göreceli olarak inaktif bir dekapeptid olan anjiyotensin I'e dönüştürür. Anjiyotensin I daha sonra, bir peptidildipeptidaz olan anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)tarafından anjiyotensin II'ye dönüştürülür. Anjiyotensin II güçlü bir vazokonstriktördür;arteriyel vazokonstriksiyon ve kan basıncı artışından, aynı zamanda adrenal bezin aldosteronsalgılamak üzere uyarılmasından sorumludur. ADE'nin inhibe edilmesi plazmada anjiyotensinII miktarının azalması, bu ise vazopressör aktivitede azalma ve azalmış aldosteron salgılamasıile sonuçlanır. Aldosteron salgılamasındaki azalma küçük olmakla birlikte, sodyum ve sıvıkaybının yanı sıra serum potasyum konsantrasyonlarında küçük artışlar ortaya çıkabilir.Anjiyotensin II'nin renin salgılanması üzerindeki negatif geri-bildiriminin kesilmesi, plazmarenin aktivitesinde artış ile sonuçlanır.

Dönüştürücü enzimin başka bir fonksiyonu, güçlü bir vazodepresif kinin peptidi olan bradikinini inaktif metabolitlerine parçalamaktır. Bu nedenle ADE inhibisyonu, dolaşımdakive lokal kallikrein-kinin sisteminin aktivitesinde artış ile sonuçlanır; bu sistem prostaglandinsistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunmaktadır. Bu mekanizmanınADE inhibitörlerinin hipotansif etkilerinde yer alması ve belirli yan etkilerinden sorumluolması muhtemeldir. Hipertansiyonu olan hastalarda ADE inhibitörü uygulaması, kalp hızındatelafi edici artışlar olmaksızın, sırtüstü ve ayaktaki kan basınçlarında hemen hemen aynıboyutlarda bir azalma ile sonuçlanır. Periferik arteriyel direnç azalmasının yanı sıra kalpdebisi değişmez ya da artış gösterir.

Renal kan akımında artış vardır ve glomerüler filtrasyon hızı genellikle değişmez.

Kan basıncında optimal azalmanın sağlanması, bazı hastalarda birkaç haftalık bir tedaviyi gerektirebilir. Antihipertansif etkiler uzun dönemli tedavi sırasında sürdürülebilirdir.Tedaviye aniden son verilmesi, kan basıncında hızlı bir yükselme ile birlikte değildir.Trandolapril'in antihipertansif etkisi dozdan sonraki bir saat içinde ortaya çıkar ve en az 24saat sürer, ama trandolapril sirkadiyen kan basıncı düzenini etkilemez.

TARKA® Film Tablet:

Ne hayvan çalışmaları ne de sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda verapamil ve trandolapril arasında farmakokinetik ya da RAS etkileşimleri ortaya konulmuştur. Bu ikiilaçta gözlenen sinerjik aktivite, bu nedenle, bütünleyici farmakokinetik aktivitelerinebağlıdır.

Klinik araştırmalarda TARKA^®, yüksek kan basıncının azaltılmasında tek başına kullanılan her iki ilaçtan daha etkili olmuştur. Uzun dönemli araştırmalarda TARKA®'nın güvenliolduğu ve iyi tolere edildiği kanıtlanmıştır.

Hipertansiyon hastalarında destekleyici çalışmalar:

Koroner kalp hastalığı olan hipertansif hastalarda gözlenen etkiler:

Randomize, son noktası körlenmiş açık etiketli yayınlanmış bağımsız bir çalışma olan Uluslararası Verapamil-SR-trandopril Çalışması (INternational VErapamil SR-trandolaprilStudy: INVEST), verapamil SR temelli tedaviyi atenolol temelli bir tedavi ile karşılaştırarakmortalite ve morbidite sonuçlarını değerlendirmiştir. Çalışmaya hipertansiyon ve koronerkalp hastalığı olan 50 yaş ve üzerindeki 22,576 hasta katılmıştır. Her iki gruptaki hastalardadoz en yüksek tolere edilebilen doza kadar çıkılabilmiş ve/veya hastalar çalışma ile ilişkiliolmayan ek antihipertansif tedavi almıştır. Trandolapril her iki grupta da böbrek bozukluğu,diyabet ya da kalp yetmezliği olan her hastaya önerilmiştir. Ortalama izlem süresi 2.7 yılolmuştur. Verapamil temelli strateji hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı olan hastalardatüm nedenli mortalite, miyokard enfarktüsü ya da inme önlenmesi açısından atenolol temellistratejiye eşdeğer bulunmuştur. İki yıllık kan basıncı izlemi her iki grupta da aynı

14

bulunmuştur. Hastaların en az %80'inde hedeflenen kan basıncının sağlanması için 2 ya da daha fazla ilaç gerekmiştir. Trandolapril verapamil temelli stratejide hastaların %63'ünde veatenolol temelli stratejide hastaların %52'sinde kullanılmıştır. Toplam INVESTpopülasyonunun en az %70'inde hedeflenen kan basıncına (< 140/90 mm Hg) ulaşılmıştır.Diyabet ya da böbrek yetmezliği olan hastalar gibi yüksek riskli hastaların kontroldeğerlerinden daha düşük kan basıncı değerlerine ulaşması gerekmiştir. Toplam olarak azsayıda yan etki bildirilmiş ve sıklık her iki tedavi stratejisi grubunda benzer bulunmuştur.

Diğer çalışmalar:

İki büyük randomize, kontrollü çalışmada (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörblokeriyle kombine kullanımı incelenmiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyredilen tip

2

diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diyabetes using Cardiovascular and renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hşpotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler

TARKA® tablet film kaplıdır; kontrollü verapamil hidroklorür salınan bir tabaka ve hızlı salımlı trandolapril içeren bir tabakadan oluşur.

Verapamil:

Verapamil hidroklorür rasemik bir karışımdır; eşit oranda R ve S enantiomerleri içerir. Verapamil yaygın biçimde metabolize edilir.

Emilim:%22

gibi düşüktür ve büyük değişkenlikgösterir (%10-35). Tekrarlı uygulamalar sonrasında ortalama biyoyararlanım %30'ayükselebilir. Yiyeceklerin verapamil biyoyararlanımı üzerinde etkisi yoktur.

Verapamil ve norverapamilin biyoyararlanımı gıdalardan anlamlı düzeyde etkilenmez.

Dağılım:

15

Verapamil vücut dokularına yaygın olarak dağılır ve sağlıklı gönüllülerde dağılım hacmi 1.8

-6.86

saatte ulaşılır. Günlük dozun tekrarlanması ardındankararlı duruma 3 - 4 günde ulaşılır. Verapamilin plazma proteinlerine bağlanma oranıyaklaşık %90'dır.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı kişilerde oral verapamil hidroklorür karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur; 12 metabolit saptanmıştır ve çoğunun miktarı çok düşüktür. Temel metabolitler çeşitli N ve Odealkilli verapamil ürünleridir. Köpeklerde yürütülen çalışmada gözlendiği gibi, bunlariçinde yalnızca norverapamil farmakolojik etkiye sahiptir (original ürünün yaklaşık %

20

'si).

Eliminasyon:

Tekrarlanan uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü ortalama

8126Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Verapamil kinetiği böbrek fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Verapamil ve norverapamil hemodiyaliz ile anlamlı düzeyde uzaklaştırılamaz.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer sirozu olan hastalarda biyoyararlanım ve eliminasyon yarı ömrü artmıştır. Bununla birlikte verapamil farmakokinetiği kompanze karaciğer bozukluğuolan hastalarda değişmez. Verapamil eliminasyonu böbrek fonksiyonundan etkilenmez.

Geriyatrik popülasyon: Hipertansiyon hastalarında yaş verapamil farmakokinetiğini etkileyebilir. Eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda uzayabilir. Verapamilin antihipertansif etkisiyaş ile ilişkili bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalarda farmakokinetiğine ilişkin veriler sınırlıdır. İntravenöz uygulama ardından verapamilin ortalama yarı ömrü 9.17 saat ve ortalama klirensi30 l/saattir (70 kg bir yetişkinde yaklaşık 70 l/ saat). Oral uygulamada kararlı durum plazmakonsantrasyonları pediyatrik hastalarda yetişkinlere göre biraz daha düşüktür.

Trandolapril:

Emilim:

Oral yoldan uygulanan trandolapril hızla emilir. Absorpsiyonu %40-60 arasında ve yiyeceklerden bağımsızdır. Doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 30 dakikacivarındadır.

Dağılım:

Trandolapril hızla plazmadan uzaklaşır ve yarı ömrü bir saatten kısadır. Trandolaprilatın doruk plazma konsantrasyonuna 4-6 saat sonra ulaşılır. Trandolaprilatınplazma proteinlerine bağlanma oranı en az %80'dir. Trandolaprilat büyük bir afinite ileanjiyotensin dönüştürücü enzyme bağlanır ve bu doyurulabilir bir süreçtir. Dolaşımdakitrandolaprilatın çoğu albumin doyurulamaz bir süreç ile bağlanır. Sağlıklı gönüllülerde,genç/yaşlı hipertansif hastalarda tekrarlayan günde tek doz trandolapril uygulaması ardından

16

kararlı duruma yaklaşık 4 günde ulaşılır. Birikimden hesaplanan etkili yarı ömrü 16 ve 24 saattir.

Biyotransformasyon:

Trandolapril plazmada hidroliz sonucu özgün bir anjiyotensin

dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan trandolaprilata dönüşür. Oluşan trandolaprilat miktarı gıda alımından bağımsızdır.

Atılım:

Uygulanan trandolapril dozunun %10-15'i idrarla değişmemiş trandolaprilat olarak atılır. Radyoaktif işaretli trandolaprilin oral yoldan uygulamasından sonra, radyoaktiviteninüçte biri idrarda ve üçte ikisi feçeste saptanmıştır.

Trandolaprilatın renal klirensi, kreatinin klirensi ile doğrusal bir bağıntı gösterir.

Hastalardaki karakteristik bilgiler

Böbrek yetmezliği: Trandolaprilatın plazma konsantrasyonu, kreatinin klirensi < 30 ml/dk olan hastalarda anlamlı ölçüde yüksektir. Bununla birlikte kronik renal disfonksiyonluhastalara tekrarlı uygulamalar sonrasında, kararlı duruma, yine dört gün sonra ve böbrekfonksiyon bozukluğunun derecesinden bağımsız olarak ulaşılır. Böbrek bozukluğu olanhastalarda doz uyarlaması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği: Trandolapril plazma konsantrasyonu karaciğer sirozu olan hastalarda sağlıklı gönüllülerde olduğundan 10 kat daha yüksek olabilir. Trandolaprilatın plazmakonsantrasyonu ve renal atılımı, daha az boyutlarda olmakla birlikte, sirotik hastalarda dayükselir.

Trandolapril ve trandolaprilatın kinetik özellikleri kompanse hepatik disfonksiyonu olan hastalarda değişiklik göstermez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük dozlar gündeme getirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Trandolapril farmakokinetiği 18 yaşın altındaki hastalarda

incelenememiştir.

Irk: Değişik ırklardaki farmakokinetik farklılıklar araştırılmamıştır.

TARKA® Film Tablet:

Verapamil ve trandolapril ya da trandolaprilat arasında bilinen bir kinetik etkileşim bulunmadığından, bu iki ilacın tek-ajan kinetik parametreleri aynı zamanda kombinasyon ilacıiçin de geçerlidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda genel toksisite etkileri yalnızca, insanlardaki herhangi bir güvenilirlik kaygısına ihmal edilebilecek nitelik kazandıran, maksimum insan temasından yeterince yüksek temasderecelerinde gözlenmiştir. Genotoksisite incelemelerinde insanlar için herhangi bir özeltehlike açığa çıkarılmamıştır.

Hayvan çalışmalarında ADE inhibitörlerinin geç fetal gelişim üzerinde, fetal ölüm ve özellikle kafatasında konjenital anomaliler ile sonuçlanan advers etki gösterme eğilimdeoldukları gösterilmiştir.

Fetotoksisite, intrauterin gelişme geriliği ve patent ductus arteriosus da bildirilmiştir. Bu anormalliklerin aktif bileşenlerin farmakolojik aktivitelerine bağlı olduğu düşünülmektedir;

17

ADE inhibitörüne bağlı gelişen oligohidramniyoz ile ilişkili olabilir. Anormallikler kısmen maternal hipotansiyona bağlı iskemi ile fetal plasental kan akımı ve fetusun oksijen/besinalımında azalmaya bağlı olabilir.

Trandolapril ya da verapamilin tümörojenik kapasitesine ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Sığır kaynaklı laktoz monohidrat

Povidon

Hipromelloz

Sodyum stearil fumarat

Mikrokristalize selüloz

Sodyum aljinat

Magnezyum stearat

Hipromelloz (Sübstitüsyon tip 2910, viskozite: 6 mPa.s)

Hipromelloz (Sübstitüsyon tip 2910, viskozite: 15 mPa.s)

Hidroksi propil selüloz Polietilen glikol 400Polietilen glikol 6000Talk

Kolloidal anhidr silika Dokusat sodyumTitanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Siyah demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/ Aluminyum folyo blister ambalaj;

Blister şeritler içinde 28 tabletlik kutular.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

18

7. RUHSAT SAHİBİ

Abbott Laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti.,

Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, 34768 Ümraniye-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/762

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 29.09.2017 Son yenileme tarihi: --

10. KÜB'ÜN YENİLENMETARİHİ

29.09.2017