Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15 katıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekröz faktörü alfa (TNF-alfa)

inhibitörleri

ATC kodu: L04AB04

20Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)'ne spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojik fonksiyonununötralize eder.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüleeder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında HUMIRA tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir. Kıkırdakhasarından sorumlu olan dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de HUMIRA uygulamasından sonradüşmüştür. HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti, Crohn hastalığı, ülseratif koliti ve hidradenitis suppurativası olan hastalarda, HUMIRA tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlı birdüşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı bulunan hastalarda, TNFa ekspresyonundaki anlamlıazalma da dahil olmak üzere, kolondaki enflamasyon markerleri eksprese eden hücresayısında düşüş olduğu gözlenmiştir. İntestinal mukozada yapılan endoskopik araştırmalarda,adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlar olduğugösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid Artrit (RA)

HUMIRA, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. HUMIRA'nın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör ve iyikontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedavi edilmiştir.

I numaralı RA çalışmasında, en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlatedavide başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg)metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mgarasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir, 20, 40 veya 80 mg HUMIRA yada plasebo dozları verilmiştir.

II numaralı RA çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlatedavide başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda subkütan HUMIRA enjeksiyonu(alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her hafta uygulanmış veplasebo grubuna aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbir hastalık modifiyeedici ilacın kullanılmasına izin verilmemiştir.

III numaralı RA çalışmasında haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg)metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 12,5-25 mgarasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 619 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her hafta plasebo

21

enjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mg HUMIRA uygulanmıştır. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonlarıyapılmak üzere iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanmıştır. İlk 52 hafta tamamlandıktansonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg HUMIRA uygulanan açık etiketlibir uzatma fazına kaydedilmiştir.

IV numaralı RA çalışmasında, 18 yaş ve üstü 636 orta veya şiddetli aktif romatoid artrithastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiyeedici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olmasışartıyla, mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimlerimetotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir.Hastalar 24 hafta süreyle 2 haftada bir 40 mg HUMIRA veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir.

V numaralı RA çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli(ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artritiolan 799 erişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada birHUMIRA 40 mg ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir HUMIRA 40 mgmonoterapisi ve metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları ve eklemhasarındaki progresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. 104 haftanıntamamlanmasından sonra, 297 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRA'nınuygulandığı açık etiketli faz çalışmasına dahil edilmiştir.

Çalışma I, II ve IlI'de primer sonlanım noktası ve Çalışma IV'de sekonder sonlanım noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. V numaralı çalışmadaprimer sonlanım noktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. III ve Vnumaralı çalışmaların ilave primer sonlanım noktaları 52. haftada hastalık progresyonunun(röntgen sonuçlarıyla saptanan) gerilemesi olmuştur. Çalışma III'de aynı zamanda yaşamkalitesindeki değişimler de primer sonlanım noktası olmuştur.

ACR Yanıtı

HUMIRA ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınansonuçlar Tablo 1'de özetlenmektedir.

Tablo 1: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hastaların Yüzdesi)

22

^aÇalışma I'de 24. haftada, Çalışma II'de 26. haftada ve Çalışma IlI'te 24 ve 52. haftalarda

^b İki haftada bir uygulanan 40 mg HUMIRA

^c MTX= Metotreksat

*p<0.01, plaseboya karşı HUMIRA

GD= Geçerli değil

I-IV numaralı RA çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrıdeğerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24. veya26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı çalışmada bu düzelmeler 52hafta boyunca devamlı olmuştur.

III numaralı RA çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastalarınçoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg HUMIRA dozunarandomize edilmiş olan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mg HUMIRAalmaya devam etmiştir. Bu hastalar arasında 86 (%75,4), 72 (63,2) ve 41 (%36) hastada, 60.ayda sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'i iki haftada bir 40 mgHUMIRA tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir.

IV numaralı RA çalışmasında HUMIRA artı standart tedavi ile tedavi edilen hastaların ACR20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistikselanlamlılık taşıyacak şekilde daha iyiydi (p<0.001).

I-IV numaralı RA çalışmalarında, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarakanlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı V numaralı RA çalışmasında, HUMIRA ve metotreksat ile yapılan kombinasyontedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve HUMIRA monoterapisinden daha hızlı veanlamlı olarak daha büyük ACR yanıtları elde edilmiş ve bu yanıtlar 104. haftada kalıcıolmuştur (Bkz. Tablo 2).

23

^c p değeri HUMIRA monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52. haftada HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 <2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alan hastalarda %20,6ve HUMIRA monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur. HUMIRA/metotreksatkombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ile şiddetli romatoid artriti olanhastalarda “düşük düzeyli hastalık hali” sağlanmasında metotreksat ve HUMIRAmonoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür (sırasıyla p <0,001 ve p <0,001).İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447). Başlangıçta HUMIRA monoterapisiveya HUMIRA/metotreksat kombinasyon terapisine randomize edilen açık etiketli uzatmaçalısmasına dahil edilmiş hastalardan 171'i 10 yıllık HUMIRA tedavisini tamamlanmışlardır.Bunlar arasında 109 hasta (% 63,7) 10 yıl süre ile remisyonda kalmıştır.

Radvografık Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı RA çalışmasında, yapısal eklem harabiyeti radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye totalSharp skoru ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişimşeklinde ifade edilmiştir. HUMIRA/metotreksat hastaları 6 ve 12. aylarda, tek başınametotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografik progresyongöstermişlerdir (Bkz. Tablo3).

III numaralı RA çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 yıl ve 10 yıl kadar süreyle de devam etmiştir.Başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yıldaradyografik olarak değerlendirilmiştir. Başlangıçta iki haftada bir 40 mg HUMIRA ile tedaviedilen 207 hastadan 79'ü 10 yıl radyografik olarak değerlendirilmiştir. Bu hastalardan 40hastada, 0,5 veya daha az TSS değişimi olarak tanımlandığında, yapısal hasarda ilerlemetespit edilmemiştir.

Tablo 3: RA Çalışma III'te 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

aralıkları

^c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak ^d Eklem Aralığında Daralma

RA V numaralı çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (Tablo 4'e bakınız).

Tablo 4: RA Çalışma V'te 52. Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

24

^a p değeri metotreksat monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri HUMIRA monoterapisi ve HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi arasındaMann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri HUMIRA monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney Utesti kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim <0,5) hastaların yüzdesi, HUMIRA/metotreksatkombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksat monoterapisi(sırasıyla %37,4 ve %33,5, p<0,001) ve HUMIRA monoterapisine (sırasıyla %50,7, p<0,002ve %44,5, p<0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki dört adet yeterli ve iyi kontrollü çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşam kalitesi ve fizikselfonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler III numaralı çalışmanın 52. haftası içinönceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dört çalışmanın tümünde, HUMIRA'nınbütün dozları/doz şemaları plasebo ile karşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin işgöremezlik indeksinde başlangıç dönemine göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmeolduğu görülmüş ve aynı durum III numaralı çalışmada 52. haftada da gözlenmiştir.

Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçları dört çalışmanın tümünde, fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacak şekilde, HUMIRA'nın bütün dozları/dozşemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrı ve canlılık alan skorları ise, iki haftada bir 40mg dozu için istatistiksel olarak anlamlıdır. Kronik hastalık tedavisi fonksiyoneldeğerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiği üç çalışmanın hepsinde de (Çalışma I,III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistiksel olarak anlamlı bir azalma vardır.

III numaralı RA çalışmasında fiziksel fonksiyondaki iyileşmeler, açık etiketli tedavinin 520. haftasında (120 ay) da devam etmektedir. Yaşam kalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36ay) kadar ölçülmüştür ve iyileşmelerin bu döneme kadar kalıcı olduğu görülmüştür.

V numaralı RA çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindekiiyileşmeler, HUMIRA/metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisi veHUMIRA monoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104. haftada dadevam etmektedir (p <0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250 olgu arasında,10 yıllık tedavi boyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme kalıcı olmuştur.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

HUMIRA'nın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler ya da

25

poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki araştırmada (JIA I ve II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmada değerlendirildi.Açık etiket giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedavi edilen veya önceMTX (metotreksat) ile tedavi edilmeyen iki grupta kademelendirildiler. MTX ile tedaviedilmeyen grup daha önce hiç MTX tedavisi almamış ve çalışmadan en az 2 hafta önce MTXtedavisi sonlandırılmış hastalardı. Hastalar NSAİİ ve/veya prednisonun stabil dozlarında (<0,2mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kaldılar. OL LI fazında, tüm hastalar 16 haftaboyunca iki haftada bir 24 mg/m²'den maksimum 40 mg'a kadar HUMIRA aldılar. Hastalarınyaş ve OL LI fazında aldıkları minimum, medyan ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo5'da sunulmaktadır.

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmiştir. Hastalık alevlenme kriteri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden 3 veya 3'ten fazlasındabaşlangıçtan >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla 1'inde >%30 iyileşmeolarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalık alevlenmesinde açık etiketliuzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

26

^a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları^b p = 0,015^c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca HUMIRA alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları altı yıla varan bir süre boyunca devam etmiştir.Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 olgu ile başlangıçta yaş grubu 13-17 olan 8 olgu olmaküzere toplamda 19 olgu tedaviye > 6 yıl devam edilmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına HUMIRA tedavisine kıyasla HUMIRA ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha az sayıda hastada antikorgeliştiği saptanmıştır. Bu sonuçlara bakarak, HUMIRA'nın, metotreksat ile kombinasyonhalinde kullanılması ve metotreksat kullanımını uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarakkullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir HUMIRA 40 mg, 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tümgruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. Yetmiş dokuz hasta(%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile, ve 37 hasta (%9,4) ise yine eşzamanlı olarak glukokortikoidler ile de tedavi edilmiştir. Kör dönemi, hastalara iki haftada birHUMIRA 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir.12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara (n=215, %54,7), açıketikete erken kaçış prensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40 mg uygulanmıştır vebu hastalar daha sonra, çift kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

27

315 hastalı daha büyük bir AS çalışmasında (VIII) sonuçlar, HUMIRA ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistiksel olarakanlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilk kez 2.haftada gözlenmiştir ve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 7).

Tablo 7: Plasebo Kontrollü AS Çalışmasında (Çalışma VIII) Etkililik Yanıtları

HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştirve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift kör, plasebo kontrollü AS çalışması II'de benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

İki haftada bir HUMIRA 40 mg, randomize, 12 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, > 1 NSAİİ tedavisine yeterli yanıt vermeyen ya da bu tedaviyi tolere edemeyenveyaNSAİİ'ler için bir kontrendikasyonun bulunduğu radyografik bulgusu olmayan aktifaksiyal spondiloartritli (başlangıçtaki ortalama hastalık aktivitesi skoru [Bath AnkilozanSpondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)], HUMIRA ile tedavi edilen hastalar için 6,4ve plasebo uygulanan hastalar için 6,5 idi.) 185 hasta üzerinde değerlendirildi.

33 hasta (%18) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle ile de tedavi edilmiştir. Çift- kör dönemi,

28

hastalara iki haftada bir subkutan yolla HUMIRA 40 mg uygulanan, 144 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, HUMIRA ile tedavi edilenhastalardaki radyografik AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli belirti ve semptomları,plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir(Tablo 8).

^a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği ^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi^c Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru^d başlangıca kıyasla ortalama değişiklik^e plasebo n=91 ve HUMIRA n=87^f yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)^g plasebo n=73 ve HUMIRA n=70^h Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumuⁱ plasebo ve HUMIRA n=84^J plasebo n=82 ve HUMIRA n=85

***, **, * HUMIRA ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p <

0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca HUMIRA tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme kalıcı oldu.

Enflamasyonun inhibisyonu

HUMIRA ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156. hafta ve 104. hafta boyunca, hem Sarkoiliak Eklemler hem Omurganın hs-CRP ve MRI ile ölçülen enflamasyon belirtilerindeanlamlı iyileşme kalıcı oldu.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. HUMIRA'nın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru veSF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüdedaha büyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıklailişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156. hafta boyunca kalıcı oldu.

Psöriyatik Artrit

29

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan HUMIRA, PsA Çalışma I ve PsA Çalışma II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ile şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrithastalarında incelenmiştir. Yirmi dört hafta süreli PsA Çalışma I'de, non-steroid anti-enflamatuvar ilaç tedavisine yetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunlarınyaklaşık %50'si metotreksat almaktaydı. On iki hafta süreli PsA Çalışma II'de, DMARDtedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde, 383 hastaaçık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftada bir 40 mg HUMIRAuygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, HUMIRA'nın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililiği konusundaki kanıtlar yetersizdir.

p<0,001, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için. p<0,05, HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

GD= Geçerli değil.

PsA Çalışma I'deki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uyugulandığında veya uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136.haftaya kadar devam etmiştir.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör döneminde, hastalara HUMIRA veya plasebo uygulanırken, başlangıçta ve 24. haftada, ayrıcaçalışmanın açık etiketli döneminde, bütün hastalara HUMIRA uygulanırken 48. haftada, el,bilek ve ayak radyografileri çekilmiştir. Distal inter falanjiyal eklemleri içeren (romatoid artritiçin kullanılan TSS ile aynı olmayan) Modifiye Total Sharp Skoru (mTSS) kullanılmıştır.

HUMIRA tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması, plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru (ortalama +SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1,9 HUMIRA grubunda (48. haftada)olmuştur (p<0,001).

HUMIRA ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastalardan (n=102) %84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyunca radyografikprogresyon görülmemiştir.

30

HUMIRA ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarak önemlifiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açık etiketliuzatma çalışmasında 136. haftaya kadar devam etmiştir.

Crohn Hastalığı

Multipl HUMIRA dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecedeki Crohn hastalığı bulunan hastada (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) >220 ve <450)randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların,kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlıkullanımına izin verilmiştir ve hastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almaya devametmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI<150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD Çalışması I (CLASSIC I) ve CD Çalışması II (GAIN) değerlendirilmiştir. CD Çalışması I'dedaha önce TNF blokörü kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomizeedilmiştir; 0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRA, 0.haftada ve 2. haftada 40 mg HUMIRA, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg HUMIRA. CDÇalışması Il'de infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya tolere edemeyen 325 hasta, 0. haftada 160mg ve 2. haftada 80 mg HUMIRA veya 0. hafta ve 2. haftada plaseboya randomizeedilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışında bırakılmıştır ve bu nedenlebu hastalar daha fazla araştırılmamıştır.

Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması IlI'de (CHARM) değerlendirilmiştir. CD Çalışması III'de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg HUMIRA ve 2. haftada 40 mgHUMIRA almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg HUMIRA veyaplaseboya randomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4. haftada klinik yanıtveren hastalar (CR-70 = CDAI>70 kadar düşüş) 4. haftada klinik yanıt vermeyenlerden ayrıolarak analiz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonra kortikosteroidin azaltılarak kesilmesineizin verilmiştir.

Sekizinci haftada, 160/80 mg ve 80/40 mg rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg grubunda advers olaylar daha sık olarak bildirilmiştir.

CD Çalışması III'te, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. Dördüncü haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha önce

31

başka TNF-blokörleri uygulanmışhastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo 11'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF-blokörü uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi HUMIRA ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, HUMIRA idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Bu sonuçlar 4.haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12. haftada yarargörebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülen tedavi anlamlı ölçüdedaha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

CD araştırması I'de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve III'ten 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hastaklinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233hastada devam ettirilmiştir.

Yaşam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması II'de plaseboyla karşılaştırıldığında, HUMIRA 80/40 mg ve 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgü enflamatuvarbarsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlı düzelme elde edilmişve CD Araştırması III'ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavi gruplarında IBDQbaşlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmegörülmüştür.

32Ülseratif Kolit

Çoklu HUMIRA dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12 arasındaMayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması ) bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

UC-I çalışmasında, 390 hasta daha önce TNF-blokörü kullanmamış hasta 0. ve 2. Haftalarda, plasebo veya 0. haftada 160 mg HUMIRA, 2. haftada 80 mg HUMIRA ya da 0. haftada 80mg HUMIRA, 2. haftada 40 mg HUMIRA alacak şekilde randomize edilmiştir. 2. haftadansonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mg almışlardır. Klinik sonuçlar8. haftadaki klinik remisyon (alt skor olmaksızın Mayo skoru <2 olarak tanımlanmıştır)değerlendirilmiştir.

UC-II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg HUMIRA almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg HUMIRA ile indüksiyon dozu alanlar, UC-I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9, p=0,031) ve UC-II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019) 8. haftadaplaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyonsağlamıştır. UC-II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan HUMIRA tedavisi alanlardan21/41 (%51) olgu 52. haftada remisyondadır.

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru>3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS]

>1'de >%30 ilave azalma ya da 0 veya 1 'lik bir mutlak RBS;

*p<0,05 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **p<0,001 HUMIRA ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları içina Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan, 52. hafta itibariyle %47'si yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş, %41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzunsüreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

33

Hastaların yaklaşık %40'ı İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır. Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52. haftada plaseboile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

UC-I ve UC-II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre %75(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları:

İndüksiyon ve idame çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilintili hastaneye yatış oranlarının plasebo kolu ile karşılaştırıldığındaadalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlıhastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oranplasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde Ülseratif Kolit ilintilihastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına 0,12ve 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi:

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi Enflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelere neden olmuştur.

Psöriyazis

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (>%10 BSA tutulumu ve Psöriyazis Alanve Şiddet İndeksi (PASI) >12 veya >10) hastalarında değerlendirilmiştir. Psöriyazis ÇalışmasıI ve II'ye kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemik tedavi veya fototerapi görmüştü.HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği ayrıca bir randomize, çift kör çalışmada (PsöriyazisÇalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayak psöriyazisi ile birlikte orta veyaşiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis Çalışması I'de (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A Döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg HUMIRA dozunu takiben, başlangıçdozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg HUMIRA almışlardır. 16 haftalıktedaviden sonra en az bir PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre enaz %75 düzelme olması) B Dönemine girmişler ve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mgHUMIRA almışlardır. Hafta 33'de >PASI 75 yanıtını sürdüren ve A Döneminde orijinalolarak aktif terapiye randomize edilmiş olan hastalar, -tekrar randomize edilerek C Döneminde19 hafta boyunca, iki haftada bir 40 mg HUMIRA tedavisi veya plasebo almışlardır. Tümtedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin GlobalDeğerlendirme (PGA) skoru “orta” (dahil edilen gönüllülerin %53'ü) ila “şiddetli” (%41) ila“çok şiddetli” (%6) arasında değişmiştir.

Psöriyazis Çalışması II'de (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında HUMIRA'nın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar plasebo, başlangıç dozuolarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12'ye kadar artırılarak 25 mgmaksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg HUMIRA başlangıç dozunu takibeniki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 8. Haftave/veya 12. haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazlaartırılmamıştır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi ve

34

başlangıçtaki PGA skoru “hafif" (<%1) ila “orta" (%48) ile “şiddetli" (%46) ila “çok şiddetli" (%6) arasında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz II psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha HUMIRA verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis Çalışması I ve II'de, birincil sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada bir PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (Bkz. Tablo 13 ve 14).

Tablo 13:Ps Çalışması I (REVEAL)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Psöriyazis Çalışması I'de, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'ine kıyasla HUMIRA'ya devam edenlerin %5'i,p<0,001, “yeterli yanıt kaybı" yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. haftada veya öncesinde,33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artışla başlangıca kıyasla <PASI 50 yanıtıile sonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıtveremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan 243 hastanın %38 (25/66)ve %55'i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75 yanıtınaulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis Çalışması I'de 52 hafta boyunca HUMIRA tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında HUMIRAalmaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra bu hastalardaki PASI75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59,0 idi (toplam 160 hafta).

35

Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya doz yükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, buhastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açıketiketli tedaviden sonra sırasıyla %69,6 ve %55,7 idi (toplam 160 hafta).

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında toplam 347 stabil yanıt veren hasta, tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmesine katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazissemptomları zaman içinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüye düşüş)süresi yaklaşık 5 ay olmuştur. Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde reboundetkisi görülmemiştir. Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285),tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalıktekrar tedaviden sonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma dönemindenüks yaşayan ve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1[123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrartedavi döneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilikprofili kaydedilmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo ve MTX (Çalışma II) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğu gösterilmiştir. I.çalışmada, HUMIRA alan daha fazla sayıda hasta, birincil sonlanım noktasına ulaşmıştır.Birincil sonlanım noktası olan, başlangıca kıyasla 16. Haftada PASI 75 yanıtına ulaşanhastaların oranı, Plasebo alan hastaların oranı (%6,5) ile karşılaştırıldığında %70,9 olmuştur.II. çalışmada, HUMIRA alan daha fazla sayıda hasta, MTX veya Plasebo almış olanlarlakarşılaştırıldığında aynı birincil sonlanım noktasına ulaşmıştır (%79,6'a karşın %35,5ve %18,9). PASI 75 yanıtı veren ve I. çalışmanın B döneminde plasebo almış olan anlamlıölçüde daha fazla sayıda hastada yetersiz yanıt kaybı görülmüştür. Bazı hastaların açık etiketlitedavi ile yanıtı geri kazanması mümkün olmamıştır. 16. ve 33. Haftalarda PASI 75 yanıtıverenlerin %74,7'sinde PASI 75 yanıtı idame etmiştir ve toplamda 160 hafta süresince açıketiketli uzatma döneminde de devam etmiştir. III. çalışmada, hafta 16'da, sadece plasebo alanhastalara kıyasla, HUMIRA alan hastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük birçoğunluğunda, el ve/veya ayaklarda 'temiz' veya 'hemen hemen temiz' PGA sonucu eldeedilmiştir. (HUMIRA için %30,6, plasebo için %4,3, [P=0,014]

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24. haftalardasırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) yeniden PASI 75 yanıtıelde edilmiştir.

Hidradenitis suppurativa

HUMIRA'nın güvenlilik ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü araştırmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonunbulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta-şiddetli hidradenitissuppurativa (HS) olan erişkin hastalarda yapılan bir açık etiketli uzatma araştırmasındadeğerlendirilmiştir. HS-I ve HS-II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 abse ya daenflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğubelirlenmiştir.

Araştırma HS-I'de (PIONEER I), 307 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem A'da hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. Haftada 160 mg, 2. Haftada 80 mg başlangıç dozuve 4. Haftadan itibaren 11. Haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır. Araştırma

36

sırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da HUMIRA kullanan hastalar, Dönem B'de tekrar 3 tedavi grubundan (haftadabir kez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir HUMIRA 40 mg ya da 12-35. Haftalar arasındaplasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'da plasebo grubuna randomize edilmiş olanhastalar, Dönem B'de haftada bir kez HUMIRA 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

Araştırma HS-II'de (PIONEER II), 326 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem A'da hastalara plasebo ya da HUMIRA (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır.Hastaların %19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine araştırma boyunca devametmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da HUMIRA kullanan hastalar, DönemB'de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kez HUMIRA 40 mg, iki haftada bir HUMIRA 40mg ya da 12-35. Haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'da plasebogrubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B'de plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-I ve HS-II Araştırmalarına katılan hastalar, haftada bir kez HUMIRA 40 mg kullanımının değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma araştırmasına kayıt için uygun bulunmuştur. Üçaraştırmanın tümünde, hastalar araştırma boyunca lezyonlarını her gün topikal antiseptikletemizlemiştir.

Klinik Yanıt

Enflamatuvar lezyonlardaki azalma ve abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR; abse sayısında ve akıntılı fistülsayısında Başlangıca göre artış olmaksızın, toplam abse ve enflamatuvar nodül sayısında %50azalma) kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, araştırmayadahil edilen 11 puanlık bir ölçek üzerindeki başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olanhastalarda Sayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir.

On ikinci haftada, HUMIRA ile tedavi edilen grupta HiSCR elde edilen hasta oranının plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Araştırma HS-II'de, 12.haftada hastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısındaklinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (Bkz. Tablo15). HUMIRA ile tedavi edilenhastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 15: 12. Haftalardaki Etkililik Sonuçları - HS Araştırmaları I ve II

37

Haftada bir kez HUMIRA 40 mg tedavisi, abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS-I ve HS-II Araştırmalarının ilk 12 haftasında, plasebogrubunda abselerin (sırasıyla %23,0'a kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla %30,0'akıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının HUMIRA grubuna kıyasla yaklaşık iki kat yüksekolduğu belirlenmiştir.

On ikinci haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; Araştırma HS-I ve HS-II) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi - ilaç(TSQM; Araştırma HS-I ve HS-II) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyetive SF-36 fiziksel bileşen toplam skoru (Araştırma HS-I) ile ölçülen fiziksel sağlıktabaşlangıca göre elde edilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12 hafta boyunca haftada bir kez 40 mg HUMIRA kullanan ve 12. haftada HUMIRA'ya kısmi yanıt veren hastalarda haftada bir kez HUMIRA kullanmaya devam edildiğinde 36. haftadakiHiSCR derecesinin, 12. haftada doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülen ya da tedaviyibırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (Bkz. Tablo 16).

Tablo 16: Haftada Bir Kez HUMIRA Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonraki 24 ve 36. Haftalarda HiSCR^b Elde Edilen Hasta Oranı^a

On ikinci haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez HUMIRA tedavisi kullanan hastalarda, 48. Haftadaki HiSCR oranı %64,3 olarak saptanmıştır.

HS-I ve HS-II araştırmalarında 12. Haftada HUMIRA tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez HUMIRA 40 mg tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonra HiSCR

38

oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan düzeye benzer oranlara geri dönmüştür (%56,0).

Üveit

HUMIRA'nın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole ön üveit görülen hastalar dışarıda bırakılarak, enfeksiyöz olmayan orta,arka ve panüveit görülen yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lik birbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada biruygulanan 40 mg ile HUMIRA veya plasebo almıştır.

Tek bir biyolojik olmayan immünosüpresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I Çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmıştır ve bunu takiben zorunlu birdoz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II Çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktifüveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar bir zorunlu doz azaltma programınaalınmıştır ve 19. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanma noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı enflamatuvar koryoretinalveya enflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitrözbulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) temelalan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

Klinik Yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar HUMIRA ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaortaya koymuştur (Bkz. Tablo 17). Her iki çalışma da HUMIRA'nın plaseboya kıyaslatedavi başarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını göstermiştir(Bkz. Şekil 1).

39

Tablo 17: UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Analiz Edilen N Başarısızlık BaşarısızlığaHR^aHR^a'ye

P

Tedavi N (%)Kadar Geçenilişkin %95

Medyan Süre (ay) CI

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3,0------

Adalimumab 11060 (54,5)5,60,500,36, 0,70< 0,001

UV II Çalışmasında de 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen SürePrimer analiz (ITT)

Plasebo 11161 (55,0)8,3------

Adalimumab 11545 (39,1)NE^c0,570,39,0,004

_084_

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I Çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında ( UV II Çalışması) tedavide başarısızlık bir olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındaki nedenlerden kaynaklanan tedaviyibırakma olayları, bırakma zamanı verilerine dahil edilmemiştir.

^a Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.

^b Log rank testinden 2 yanlıPdeğeri.

NE = hesaplanabilir değildir. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

40

Şekil 1: 6. hafta veya sonrasında ( UV I Çalışması ) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan-Meier

Eğrileri

SÜRE (AY)

UV I Çalışması Tedavi PlaseboAdalimumab

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = HUMIRA (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I Çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. UV II Çalışmasındagörüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

Yaşam Kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. HUMIRA, UV I Çalışmasında genel görme,oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II Çalışmasında ise genel görme

41

ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlı ortalama farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV I Çalışmasındarenk görüşü, UV II Çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakın görüş için sayısalaçıdan HUMIRA lehine olmadığı görülmüştür.

İmmünojenite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu, adalimumabın klerensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünürbir bağıntı bulunmamaktadır.

RA Çalışmaları I, II ve III'deki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 1053 hastanın 58'inde (%5,5)saptanmış, plasebo ile bu oran 2/370 (%0,5) olmuştur. Eş zamanlı metotreksat verilmeyenhastalarda insidans %12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda%0,6 idi.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 171 hastanın 27'sinde (%15,8) adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyenhastalarda insidans 22/86 (%25,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiğihastalarda 5/85 (%5,9) oldu.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7oldu (198 hastadan 14'ü).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eş zamanlı metotreksat verilmeyen hastalardainsidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda 1/19(%5,3) oldu.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmıştır ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487hastanın 19'unda (%3,9) saptanmıştır.

Psöriyazisli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli yetişkin hastalarda tekrar tedavi çalışması sonrası anti-adalimumab antikor oranı (11/482 hasta, % 2,3) çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oranile aynıdır (11/590 hasta, % 1,9)

Orta - şiddetli hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Enfeksiyöz olmayan üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

42

İmmunojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın absorpsiyonu ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonraulaşılmaktadır. HUMIRA ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takiben,ortalama mutlak biyoyararlanımı %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tekintravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır.

Romatoid artritli hastalarda 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan HUMIRA uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eş zamanlı uygulanan metotreksatolmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/ml ve eş zamanlı uygulanan metotreksat ile 8-9mikrogram/ml'dır. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri 2 haftada bir vehaftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimdeyükselmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkutan olarak 24 mg/m (maksimum 40 mg'a kadar) uygulanmasının ardından kararlı durum serumadalimumab çukur konsantrasyonu, HUMIRA monoterapisinde 5,6 ± 5,6 mikrogram/ml(%102 CV) ve metotreksat ile birlikte 10,9 ± 5,2 mikrogram/ml'dir (%47,7 CV).

Hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 160 mg ve ardından 2. haftada 80 mg HUMIRA dozu ile, 2. hafta ve 4. haftada yaklaşık 7 ila 8 mikrogram/ml şeklindekiadalimumab serum taban konsantrasyonları elde edilmiştir. On ikinci hafta ile 36. haftaarasındaki ortalama sabit durum taban konsantrasyonu, haftada bir kez adalimumab 40 mgtedavisi sırasında yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/ml olarak saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg HUMIRA dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/ml olanserum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg HUMIRAyükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA ile, indüksiyon döneminde ortalama12 mikrogram/ml serum adalimumab vadi konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir40 mg HUMIRA idame dozu alan Crohn hastalığı hastalarında ortalama 7 mikrogram/ml olanortalama kararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/ml olan ortalama kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg HUMIRA yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg HUMIRA dozu indüksiyon periyodu sırasında yaklaşık 12 mikrogram/ml'lıkadalimumab serum çukur konsantrasyonunlarına ulaşır. İki haftada bir HUMIRA 40 mgidame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık 8 mikrogram/ml'lik ortalama kararlıdurum çukur seviyeleri gözlenmiştir.

Üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg HUMIRA yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/ml'lik ortalama kararlıdurum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

43

Dağılım:

Romatoid artrit hastalarında adalimumabın tek doz farmakokinetiği 0,25 ila 10 mg/kg doz aralığında birkaç çalışmada tayin edilmiştir. Dağılım hacmı (Vss) 4,7 ila 6,0 litredir.Romatoid artrit hastalarının sinovyal sıvılarındaki adalimumab konsantrasyonları serumdakikonsantrasyonun %31-%96'sı arasındadır.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasyon:

Bin üçyüzden fazla hastadan alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri, adalimumab görünür klerensinin vücut ağırlığında artış ile arttığını açığaçıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra, cinsiyet ve yaşınadalimumab klerensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serum serbestadalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) konsantrasyonlarının,AAA düzeyleri ölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

0,5 mg/kg (~40 mg) dozlarından sonra klerensler tipik olarak 11-15 ml/saat arasındadır.

Karaciğer ya da böbrek bozukluğu olan hastalarda HUMIRA ile çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomologus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (her bir grupta 9-17 maymun vardır) vefetüslerde adalimumaba bağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Adalimumab ilekarsinojenisite çalışmaları, fertilite ve postnatal toksisite için standart değerlendirmeçalışmaları yapılmamıştır çünkü kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çapraz reaktivitesi olan birantikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir model bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sitrik asit monohidrat Sodyum sitratDisodyum fosfat dihidratSodyum dihidrojen fosfat dihidratSodyum klorürPolisorbat 80Enjeksiyonluk suSodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

44

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Işıktan korumak için enjektör kullanım anına kadar kutusunda muhafaza edilmelidir. Dondurulmamalıdır.

Tek bir kullanıma hazır enjektör maksimum 25°C'ye kadar, oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir. Enjektör ışıktan korunmalıdır ve 14 gün içinde kullanılmazsa atılmalıdır

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

HUMIRA Enjeksiyonluk Çözelti İçeren (Adalimumab 40 mg/0.8 ml) Kullanıma Hazır Enjektör, piston tıpası (bromobutil kauçuk) ve bir iğne koruyucu kapak (termoplastikelastomer) ile bir iğne ile birlikte tek kullanımlık kullanıma hazır enjektör (tip I cam) içerir.

Bir kutuda 2 adet kullanıma hazır enjektör; her biri blister içinde ve alkollü ped ile ambalajlanmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HUMIRA (Adalimumab 40 mg) Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibinyapılması ve uygun enjeksiyon tekniğinin hastaya yeterince öğretilmesinden sonra doktorunkarar vermesi durumunda hasta HUMIRA enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

HUMIRA, aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad.

No:2 Akkom Ofis Park Kelif Plaza 3.Blok Kat 16-17 34768 Ümraniye /İstanbul

Tel :Faks :8. RUHSAT NUMARASI

134/80

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

45