Ramelda 8 Mg Film Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BİLGİSİ¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır? 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIRAMELDA 8 mg film tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Ramelteon 8 mg Yardımcı madde(ler):Laktoz monohidrat 99.50 mg Sodyum Stearil Fumarat 2.00 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMRAMELDA, oral olarak kullanılmak üzere 8 mg'lık tablet formlarında mevcuttur. RAMELDA; açık sarı renkte yuvarlak, bikonveks film kaplı tablettir.4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarRAMELDA, uykuya dalma güçlüğüyle karakterize edilen insomni tedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:RAMELDA'nın tavsiye edilen dozu, uyumak için yatağa girmeden 30 dakika önce 8 mg'dır. Günlük RAMELDAdozu toplam 8 mg'ı aşmamalıdır. Uygulama şekli:RAMELDAağız yolu ile kullanılır. RAMELDA'nın aşırı yağlı bir yemekle birlikte veya hemen arkasından alınması önerilmez. RAMELDA oral yolla kullanıldıktan sonra, uyku kaçırıcı aktivitelerden (çay ve kahve gibikafeinli içeceklerden, egzersiz vb.) uzak durulması önerilir. Tablet bölünmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:1 / 16 Böbrek yetmezliği olan hastalarda RAMELDA için doz ayarlaması gerekmemektedir (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAMELDA'nın kullanılması önerilmemektedir. RAMELDA, orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır, (bakınızbölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”). Pediyatrik popülasyon:RAMELDA'nın 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkinliği tespit edilmemiştir. Bu ürünün ergenlik öncesi ve ergenlik döneminde güvenli bir biçimde kullanılıp kullanılamayacağının tespit edilmesi için daha fazla çalışmaların yapılması gerekmektedir. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı ile genç yetişkin hastalar arasında güvenlilik ve etkinlik açısından genel bir fark gözlemlenmemiştir. İnsomni tanılı 33 yaşlı hastada yapılan çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada, tek doz RAMELDA'nın gece yarısı uyandıktan sonraki denge, mobilite ve hafızafonksiyonları üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Çoklu dozlamanın etkisi konusundamevcut bilgi bulunmamaktadır. 8 mg RAMELDA'nın geceleyin verilmesi gece dengesi,mobilitesi veya hafıza fonksiyonlarına plasebodan daha fazla zarar vermemiştir. İlacınyaşlılarda gece dengesi üzerine etkileri, bu çalışmayla kesin olarak bilinememektedir. 4.3. KontrendikasyonlarBileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda RAMELDA kullanımı kontrendikedir. RAMELDA tedavisinden sonra anjiyoödem gelişen hastalar, ilacı bir daha almamalıdır. Hastalar, RAMELDA'yı fluvoksaminle birlikte almamalıdırlar (bakınız bölüm 4.5 “Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriRamelteon kullanılmasıyla birlikte şiddetli anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonların ortaya çıkabileceği konusunda hastaları bilgilendiriniz. İlgili belirtileri/semptomları açıklayınız ve buve benzeri durumlar ortaya çıktığı takdirde hemen tıbbi bakım almaları gerektiğini hastalaratavsiye ediniz. RAMELDA'dan bir veya birden fazla doz alan hastalarda; dil, glotis veya larinkse yayılan nadir anjiyoödem vakaları rapor edilmiştir. Bazı hastalarda; dispne, boğaz tıkanması veyamide bulantısı ve kusma gibi anafilaksi belirtileri olan ek semptomlar görülmüştür. Bazıhastaların acil serviste tıbbi tedavi görmeleri gerekmiştir. Anjioödemin dil, glotis veyalarinkse yayılması halinde, solunum yolu obstrüksiyonu görülebilir ve bu ölümcül olabilir.RAMELDA kullanımı sonrasında anjiyoödem gelişen hastalarda tedaviye devamedilmemelidir. Uyku rahatsızlıkları, fiziksel ve/veya psikiyatrik bir bozukluğun temel bir sonucu olabileceğinden, hastanın dikkatli bir biçimde değerlendirilmesinden sonra insomnininsemptomatik tedavisine başlanmalıdır. Tedaviye başladıktan sonraki 7-10 gün içindeinsomninin hafiflememesi, değerlendirilmesi gereken primer psikiyatrik ve/veya medikal bir 2 / 16 hastalığın varlığına işaret edebilir. İnsomninin kötüye doğru gitmesi veya başka yeni kognitif ya da davranışsal bozulmaların ortaya çıkması, altta yatan tanımlanmamış psikiyatrik veyafiziksel bir bozukluğun sonucu olabilir ve bu da, hastanın daha ayrıntılı bir değerlendirmedengeçmesini gerektirir. Klinik geliştirme programı sırasında RAMELDA ile insomnininşiddetlenmesi ve davranışsal değişikliklerin ortaya çıkması durumu gözlemlenmiştir. RAMELDA kullanımıyla birlikte halüsinasyonların yanı sıra tuhaf davranışlar, ajitasyon ve mani gibi davranışsal değişiklikler de rapor edilmiştir. Önceden öngörülemeyen amnezi,anksiyete ve başka nöropsikiyatrik semptomlar da ortaya çıkabilir. Hipnotik ilaçların kullanılmasıyla birlikte çeşitli bilişsel ve davranışsal değişikliklerin ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Primer depresyonlu hastalarda, hipnotik ilaçların kullanımıyla ilişkiliolarak depresyonun kötüleşmesi (intihar düşüncesi ve gerçekleşmiş intihar vakaları dahil)rapor edilmiştir. Hipnotik ilaç kullanımıyla ilişkili olarak, “araba kullanırken uyuyakalmak” (yani, hipnotik ilaç aldıktan sonra araç kullanırken tam uyanık olmama durumu) ve bunun gibi başkakompleks davranışların (örneğin, yemek hazırlamak ve yemek, telefon görüşmeleri yapmakya da seks yapmak) sergilendiği ve bunların daha sonra unutulduğu (amnezi) rapor edilmiştir.Alkol veya merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçların kullanılması, bu davranışların ortayaçıkma riskini artırabilir. Bu olaylar, daha önce hiç hipnotik ilaç verilmemiş kişilerin yanı sırahipnotik ilaç verilmiş kişilerde de ortaya çıkabilir. RAMELDA kullanımıyla birlikte kompleksdavranışlar rapor edilmiştir. Herhangi bir kompleks uyku davranışı rapor eden hastalardaRAMELDA'nın bırakılması tavsiye edilmelidir. Hastalar, RAMELDA aldıktan sonra konsantrasyon gerektiren (motorlu bir taşıt veya ağır makine kullanmak gibi) tehlikeli faaliyetlerden kaçınmalıdırlar. RAMELDA aldıktan sonra, hastalar, aktivitelerini uyumaya hazırlanmak için gerekli olanlarla sınırlı tutmalıdırlar. Hastalara RAMELDA'yla birlikte alkol tüketmemeleri önerilmelidir; çünkü alkol ve RAMELDA birlikte kullanıldıklarında aditif etki ortaya çıkabilir (bakınız bölüm 4.5 “Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”). RAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarına bazı etkilerle ilişkilendirilmiştir (ör. testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması). RAMELDA'nın kronik,hatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibietkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonudeğerlendirmeye yönelik çalışmalar”). RAMELDA, şiddetli uyku apnesi olan hastalarda araştırılmamıştır ve bu popülasyondaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristiközellikler”). RAMELDA, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar tarafından kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.2 “Hastalardaki karakteristik özellikler”). RAMELDA kullanan hastalarda standart bir laboratuar izleme tetkiki gerekmemektedir. 3 / 16 Açıklanamayan amenore, galaktore, libido azalması veya fertiliteyle ilgili problem belirtileri gösteren hastalar için, prolaktin ve testosteron düzeylerinin değerlendirilmesi uygun olabilir. RAMELDA'nın yaygın olarak kullanılan klinik laboratuvar testleriyle etkileşime girmediği bilinmektedir. Ayrıca in vitro veriler, ramelteonun benzodiazepinler, opiatlar, barbituratlar kokain, kanabinoidler veya amfetaminler için kullanılan standart idrar tarama testlerinin ikisindeyanlış-pozitif sonuçlara neden olmadığını göstermektedir. RAMELDA laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününüalmamalıdır. Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri• Diğer ilaçların RAMELDA'nın plazma konsantrasyonu üzerine etkileri: RAMELDA, bireyler arası oldukça değişken bir farmakokinetik profile (Cmax ve EAA'da yaklaşık %100 değişim katsayısı) sahiptir. CYP1A2, ramelteonun hepatik metabolizmasınakatılan en önemli enzimdir; ayrıca CYP2C alt-ailesi ve CYP3A4 izoenzimleri de az orandadahil olmaktadırlar. - Fluvoksamin (güçlü CYP1A2 inhibitörü):3 gün boyunca günde iki kez 100 mgfluvoksamin uygulandıktan sonra tek doz RAMELDA 16 mg ile fluvoksaminin birlikteuygulanmasının ardından, ramelteonun EAA değeri, RAMELDA'nın tek başınauygulanmasına kıyasla yaklaşık 190 kat ve Cmax yaklaşık 70 kat artmıştır. RAMELDA,fluvoksaminle birlikte kullanılmamalıdır. Diğer daha az güçlü CYP1A2 inhibitörleri yeterincearaştırılmamıştır. RAMELDA, daha az güçlü CYP1A2 inhibitörleri kullanan hastalaradikkatle uygulanmalıdır. (Bakınız bölüm 4.3 “Kontrendikasyonlar”).- Rifampin (güçlü CYP enzim indükleyicisi):11 gün boyunca günde bir rifampin (600 mg)kullanan hastalarda 32 mg'lık tek doz RAMELDA kullanılması, ramelteon ve metaboliti olanM-II'nin toplam maruziyetinde (hem EAA hem de Cmax) ortalama yaklaşık %80 (%40 - %90)azalmaya sebep olmuştur. Rifampin gibi güçlü CYP enzimi indükleyicileriyle birlikteuygulandığında RAMELDA'nın etkinliği azalabilir.- Ketokonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü):Günde iki kez 200 mg ketokonazol tedavisinindördüncü gününde tek doz 16 mg RAMELDA uygulandığında, RAMELDA'nın tek başınauygulanmasına kıyasla ramelteonun EAA ve Cmax değerleri sırasıyla ortalama %84 ve %36oranlarında artmıştır. M-II farmakokinetik değişkenlerinde de benzer artışlar görülmüştür.RAMELDA, ketokonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerini kullanan hastalara dikkatleuygulanmalıdır.- Flukonazol (güçlü CYP2C9 inhibitörü):Tek doz 16 mg RAMELDA flukonazolle birlikteuygulandığında ramelteonun toplam ve pik sistemik maruziyeti (EAA ve Cmax) yaklaşık %150artmıştır. M-II maruziyetinde de benzer artışlar görülmüştür. RAMELDA, flukonazol gibigüçlü CYP2C9 inhibitörlerini kullanan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.4 / 16 - Donepezil:26 gün boyunca günde tek doz 10 mg donepezil kullanımının ardından tek doz8 mg RAMELDA uygulanması, toplam ramelteon maruziyetinin (EAA) ortalama yaklaşık%100 oranında ve maksimum ramelteon konsantrasyonunun (Cmax) ortalama yaklaşık %87oranında artmasına neden olmuştur. M-II maruziyetinde herhangi bir değişiklikgözlemlenmemiştir. RAMELDA ve donepezil birlikte uygulandığında hastalar dikkatleizlenmelidirler.- Doksepin:23 gün boyunca günde tek doz 10 mg doksepin kullanımının ardından tek doz 8mg RAMELDA uygulanması, toplam ramelteon maruziyetinin (EAA) ortalama yaklaşık %66oranında ve maksimum ramelteon konsantrasyonunun (Cmax) ortalama yaklaşık %69 oranındaartmasına neden olmuştur. M-II maruziyetinde herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir.RAMELDA ve doksepin birlikte uygulandığında hastalar dikkatle izlenmelidirler.RAMELDA'nın fluoksetin, (CYP2D6 inhibitörü), omeprazol (CYP1A2 indükleyicisi / CYP2C19 inhibitörü), teofilin (CYP1A2 substratı), dekstrometorfan (CYP2D6 substratı),sertralin, venlafaksin, essitalopram, gabapentin ve zolpidemle birlikte uygulanmasına ilişkinetkileşim çalışmaları sonucunda, ramelteon veya M-II metabolitinin ne pik ne de toplammaruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler ortaya çıkmamıştır. • RAMELDA'nın başka ilaçların plazma konsantrasyonu üzerine etkileri: - Zolpidem:11 gün boyunca günde bir kez 8 mg ramelteonun uygulanması, zolpideminmedyan Tmax'ında yaklaşık 20 dakika artışa neden olmuştur ve zolpideme maruziyet (hemEAA hem de Cmax) değerleri, tek doz 10 mg zolpidemden sonra değişmemiştir. Genellikle,zolpidem, RAMELDA kullanan bir hastaya uygulanmamalıdır.- RAMELDA'nın omeprazol (CYP2C19 substratı), dekstrometorfan (CYP2D6 substratı),midazolam (CYP3A4 substratı), teofilin (CYP1A2 substratı), digoksin (pglikoproteinsubstratı), varfarin (CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R] substratı), venlafaksin, fluvoksamin, donepezil,doksepin, sertralin, essitalopram ve gabapentinle birlikte uygulanması, bu ilaçların pik vetoplam maruziyetlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklikler ortaya çıkarmamıştır. • Alkolün RAMELDA üzerine etkisi: - Alkolün kendisi performansa zarar vererek uyku haline sebep olabilir. RAMELDA'nınistenilen etkisi uyku verimini artırmak olduğundan, hastalar RAMELDA kullanırken alkoltüketmemeleri konusunda uyarılmalıdırlar. (Bakınız bölüm 4.4 “Özel kullanım uyarıları veönlemleri”). Alkol ve RAMELDA birlikte kullanıldığı takdirde aditif etki ortaya çıkabilir. - Tek doz 32 mg RAMELDA ile alkolün (0,6 g/kg) gündüz ve birlikte uygulanmasınınRAMELDA pik veya toplam maruziyetine klinik açıdan anlamlı ya da istatistiksel olarakönemli etkileri bulunmamıştır. Ancak, bazı doz sonrası zaman noktalarında psikomotorperformansın bazı ölçümlerine (yani, Sayı Sembol İkame Testi, Psikomotor Vijilans Testi veGörsel Analog Ölçeği - Sedasyon) aditif etkide bulunduğu görülmüştür. Geciktirilmiş KelimeTanıma Testi'nde aditif etki görülmemiştir. Alkolün kendisi performansa zarar vererek uykuhaline sebep olabileceğinden ve RAMELDA'nın istenilen etkisi uyku verimini artırmakolduğundan, hastalar RAMELDA kullanırken alkol tüketmemeleri konusundauyarılmalıdırlar. • İlaç / Laboratuar Test Etkileşimleri - RAMELDA'nın yaygın olarak kullanılan klinik laboratuvar testleriyle etkileşimegirmediği 5 / 16 bilinmektedir. - Ayrıca in vitro veriler, ramelteonun benzodiazepinler, opiatlar, barbituratlar kokain, kanabinoidler veya amfetaminler için kullanılan standart idrar tarama testlerinin ikisindeyanlış-pozitif sonuçlara neden olmadığını göstermektedir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmasıyla ilgili bir veri yoktur. Gebelik dönemiRAMELDA'nın hamilelik ve/veya doğum sürecinde, ne anne ne de fetüs üzerindeki potansiyel etkileri araştırılmamıştır. RAMELDA'nın hamilelik ve doğum sürecinde yerleşikbir kullanımı bulunmamaktadır. RAMELDA gerekli olmadıkça gebelikde kullanılmamalıdır. Sıçanlar üzerinde yapılan hayvan deneylerinde, ramelteon, insanda tavsiye edilen doz olan 8 mg/gün'den çok daha yüksek dozlarda, teratojenik etkiler de dahil olmak üzere gelişimseltoksisite belirtileri ortaya çıkarmıştır. Hamile kadınlarda yapılan yeterli ve iyi-kontrollüçalışmalar bulunmamaktadır. RAMELDA, hamilelikte yalnızca potansiyel faydası fetüsegetireceği potansiyel riskten daha fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır. Laktasyon dönemiRamelteonun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, ramelteonun emziren sıçanların sütüne geçtiği bilinmektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, bu ilaç daemziren anneye verilirken dikkat edilmelidir. Üreme yeteneği / FertiliteRAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarında, testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması gibi etkilerle ilişkilendirilmiştir. RAMELDA'nın kronik veyahatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibietkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonudeğerlendirmeye yönelik çalışmalar”). Ramelteon, çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara (6-600 mg/kg/gün dozlarında) uygulandığında, 20 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda, östrusdöngüsünde değişimler ve korpora lutea, implantasyonlar ve canlı embriyo sayılarındaazalmalar gözlemlenmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiyeedilen dozun (8 mg/kg/gün) yaklaşık 24 katıdır. Ramelteonun erkek sıçanlara (600 mg/kg/gündoza kadar) oral olarak uygulanmasının sperm kalitesi veya üreme performansı üzerindeherhangi bir etkisi olmamıştır. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerHastalar, RAMELDA aldıktan sonra konsantrasyon gerektiren (motorlu bir taşıt veya ağır makine kullanmak gibi) tehlikeli faaliyetlere girmekten kaçınmalıdırlar. Uyku ilacı aldıktan sonra yatağından kalkan ve tam uyanık değilken araç kullanan ve sıklıkla bu davranışlarını unutan kişiler rapor edilmiştir. Uyku halinde araç kullanmak tehlikeli 6 / 16 olabileceğinden, buna benzer bir epizot geçiren hastalar hemen doktora rapor edilmelidir. Bu davranışların, uyku ilaçlarının alkolle veya diğer merkezi sinir sistemi depresanlarıyla alındığızaman ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Uyku ilacı aldıktan sonra tam uyanık değilkenbaşka kompleks davranışlar (örneğin, yemek hazırlama ve yeme, telefon görüşmeleri yapmaveya seks yapma) sergileyen hastalar rapor edilmiştir. Uyku halinde araba kullanma olayındaolduğu gibi, hasta bu olayları da genellikle hatırlamaz. 4.8. İstenmeyen etkilerKlinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında gerçekleştiğinden, bir ilaçla ilgili klinik çalışmalarda gözlemlenen advers reaksiyon oranları, başka ilaçların klinik çalışmalarındakioranlarla doğrudan karşılaştırılamazlar ve uygulamada gözlemlenen oranlarıyansıtmayabilirler. Bununla birlikte, klinik çalışmalardan elde edilen advers reaksiyonlarlailgili bilgiler, ilaç kullanımıyla ilişkili olarak görünen advers olayları tanımlamak ve oranlarıyaklaşık olarak tespit etmek için bir temel oluşturmaktadır. Tablo-1'de, RAMELDA ile ilgili plasebo-kontrollü çalışmalara katılan 2861 kronik insomni hastası tarafından rapor edilen advers olayların sıklığı gösterilmektedir.
Yukarıda belirtilenlerin dışında diğer gözlenen advers olaylar; şiddetli anafilaktik reaksiyonlar, nadir olarak anjioödem, ajitasyon ve mani gibi davranışsal değişiklikler,önceden öngörülemeyen amnezi, anksiyete ve başka nöropsikiyatrik semptomlardır. İlaca bağlı olduğu kabul edilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 - < 1/100); seyrek (> 1/10.000 - < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Klinik çalışmalarda aşağıda sayılan advers etkiler rapor edilmiştir: Endokrin hastalıklarıRAMELDA, yetişkinlerin üreme hormonlarında, testosteron düzeylerinin azalması ve prolaktin düzeylerinin artması gibi etkilerle ilişkilendirilmiştir. RAMELDA'nın kronik veyahatta kronik intermitan kullanımının gelişme çağındaki insanlarda üreme ekseninde ne gibietkilerinin olabileceği bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1 “Endokrin fonksiyonudeğerlendirmeye yönelik çalışmalar”). Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Mide bulantısı Sinir sistemi hastalıkları7 / 16 Yaygın: Baş dönmesi, insomninin şiddetlenmesi, somnolans Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Bitkinlik Tedavinin Bırakılmasına Neden Olan Advers ReaksiyonlarBu bölümde açıklanan veriler, RAMELDA'ya 6 ay ve daha uzun süre maruz kalan 722 deneğin ve bir yıl boyunca maruz kalan 448 deneğin de içinde bulunduğu toplam 5373deneğin maruziyeti hakkında bilgi vermektedir. Klinik çalışmalarda RAMELDA'ya maruz kalan 5373 insan deneğin yüzde 6'sı advers etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; buna karşılık plasebo alan toplam 2279 deneğin %2'si tedaviyibırakmıştır. RAMELDA alan hastaların tedaviyi bırakmalarına neden olan en sık adversolaylar; hastalarda %1 oranında veya daha az görülen somnolans, baş dönmesi, midebulantısı, bitkinlik, baş ağrısı ve insomnidir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck. gov.tr;posta:[email protected]. Doz aşımı ve tedavisiUygun durumlarda derhal gastrik lavajın yanı sıra genel semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. İhtiyaç duyulduğu takdirde intravenöz sıvılar kullanılmalıdır. Tüm ilaç doz aşımıdurumlarında olduğu gibi; solunum, nabız, kan basıncı ve diğer uygun hayati belirtilerizlenmeli ve genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyaliz, RAMELDA'ya maruziyeti etkin düzeyde azaltmaz. Bu nedenle, doz aşımı tedavisinde diyaliz kullanımı uygun değildir. Zehir Kontrol Merkezi:5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Melatonin reseptör agonistleri ATC Kodu: N05CH RAMELDA (ramelteon), hem melatonin MT1 ve MT2 reseptörleri için yüksek afinitesi hem de MT3 reseptöründe seçiciliği olan bir melatonin reseptör agonistidir. Ramelteon, insan MT1ve MT2 reseptörlerini eksprese eden hücrelerde in-vitroolarak tam agonist aktivitegöstermektedir.8 / 16 Ramelteonun MTı ve MT2 reseptörlerindeki aktivitesinin uyku artırıcı özelliklerine katkı sağladığı düşünülmektedir, çünkü endojen melatonin etkisinde kaldıklarında bu reseptörlerinnormal uyku-uyanıklık döngüsüne temel oluşturan sirkadyen ritmin sürdürülmesinde etkilioldukları düşünülmektedir. Ramelteonun, GABA reseptör kompleksi veya nöropeptidler, sitokinler, serotonin, dopamin, noradrenalin, asetilkolin ve opiatların bağlandığı reseptörlere önemli düzeyde afinitesibulunmamaktadır. Ayrıca, ramelteon, standart panelde seçilmiş enzim aktiviteleriyleetkileşime girmemektedir. Ramelteonun en önemli metaboliti olan M-II aktif özelliğe sahiptir ve insan MT1 ve MT2 reseptörleri için ana molekülün sırasıyla yaklaşık onda biri ve beşte biri oranında bağlanmaafinitesine sahiptir; ayrıca in-vitrofonksiyonel ölçümlerde ramelteondan 17 - 25 kat daha azpotenttir. M-II'nin MT1 ve MT2 reseptörlerine potensinin ana ilaçtan daha düşük olmasınarağmen M-II, ana ilaçtan daha yüksek konsantrasyonlarda dolaşımda bulunur ve ramelteonakıyasla 20-100 kat daha fazla ortalama sistemik maruziyet gerçekleşir. M-II'nin serotonin 5-HT2B reseptörüne zayıf afinitesi bulunmaktadır, ancak başka reseptörler ve enzimlere önemlidüzeyde bir afinitesi bulunmamaktadır. Ramelteon gibi M-II de, pek çok endojen enzimininaktivitesiyle etkileşime girmemektedir.Ramelteonun bilinen diğer tüm metabolitleri inaktiftir. Klinik Çalışmalar: • Kontrollü Klinik Çalışmalar Kronik İnsomni:RAMELDA'nın uyku başlatma konusundaki etkinliğine objektif destek sağlamak için, polisomnografiye (PSG) giren kronik insomni hastalarında üç adet randomize, çift-körçalışma yapıldı. Çalışmalardan birine, kronik insomni hastası (yaşları 18 - 64 arasında ve bu yaşlar dahil) genç yetişkinler alındı ve paralel bir tasarım kullanılarak hastalara 35 gün boyunca geceleyin tekdoz RAMELDA (8 mg veya 16 mg) ya da bu dozlarla eşleşmeli plasebo verildi. Tedavinin 1,3 ve 5. haftalarının ilk iki gecesi PSG uygulandı. Plaseboya kıyasla RAMELDA, zamannoktalarının her birinde ortalama persistan uyku latansını düşürdü. 16 mg dozun uykubaşlatmada herhangi bir ek faydası olmadı. PSG uygulanan ikinci çalışma, kronik insomni öyküsü olan 65 yaş ve üstü hastalarda gerçekleştirilen üç-periyotlu ve çapraz-geçişli bir çalışmaydı. Hastalar, RAMELDA (4 mg yada 8 mg) veya plasebo kullandılar ve üç çalışma periyodunun her birinde bir uykulaboratuvarında art arda iki gece PSG değerlendirmesine alındılar. Plaseboya kıyaslaRAMELDA'nın her iki dozu da persistan uyku latansını düşürdü. Üçüncü çalışmada, kronik insomni hastası yetişkinlerde uzun süreli etkililik ve güvenlilik değerlendirildi. Hastalar, altı ay boyunca her gece tek doz RAMELDA 8 mg veya bu dozlaeşleşmeli plasebo aldılar. Hastalar, 1. hafta ile 1, 3, 5 ve 6. ayların ilk iki gecesi PSG'yealındılar. Plaseboya kıyasla RAMELDA, her bir zaman noktasında uyku latansını düşürdü. Buçalışmada, 7. ayın 1 ve 2. gecelerinden elde edilen sonuçlar ile 6. ayın 22 ve 23. gecelerininsonuçları karşılaştırıldığında, ramelteon grubunda istatistiksel olarak anlamlı olan %33'lük bir 9 / 16 LPS artışı (9,5 dakika) görüldü. Karşılaştırılan aynı zaman periyotlarında plasebo grubunda LPS artışı gözlemlenmedi. 65 yaş ve üstü, kronik insomni öyküsü olan, ayakta tedavi gören ve sübjektif etkinlik ölçümleri (uyku günlükleri) yapan hastalar üzerinde randomize, çift-kör paralel grup çalışmasıyapıldı. Hastalar 35 gece boyunca RAMELDA (4 mg veya 8 mg) aldılar. Plaseboya kıyaslaRAMELDA, hastaların rapor ettiği uyku latansını düşürdü. 8 mg ya da 16 mg ramelteonkullanan daha genç yetişkinlerde (18 - 64 yaşlarında) yapılan benzer tasarımlı bir çalışmada,hastalarca rapor edilen uyku latansında plaseboyla kıyaslandığında aynı etki elde edilmedi. 16 mg doz yetişkinler için potansiyel bir tedavi olarak değerlendirilse de, uyku başlatma konusunda herhangi bir ek faydası olmadığı görüldü ve daha fazla bitkinlik, baş ağrısı veertesi gün somnolansı ile ilişkilendirildi. Geçici İnsomni:İlk gece etkisi modelinin kullanıldığı bir randomize, çift kör, paralel grup çalışmasında sağlıklı erişkin bireyler RAMELDA veya plasebo aldıktan sonra geceyi uyku laboratuarındageçirdiler ve PSG ile değerlendirildiler. Plaseboya kıyasla RAMELDA, ortalama persistanuyku latansında düşüş gösterdi. • Uyku Arttırıcı İlaçlara Yönelik Güvenilirlik Kaygılarıyla İlgili Çalışmalar İnsanda Yapılan Suistimal Eğilimi Laboratuvar Çalışmaları Sonuçları:Sedatif/hipnotik veya anksiyolitik ilaç suistimal öyküsü bulunan 14 bireyde bir suistimal potansiyeli laboratuvar çalışması yapıldı. Bireylere oral yolla tek doz RAMELDA (16, 80 yada 160 mg), triazolam (0,25; 0,50 ya da 0,75 mg) veya plasebo verildi. Tüm bireyler, birilaçtan arındırma dönemiyle birbirinden ayrılan 7 tedavinin her birini aldılar ve suistimalpotansiyeline yönelik çok sayıda standart testten geçtiler. Tavsiye edilen terapötik dozun 20katına kadarki dozlarda, sübjektif cevaplarda RAMELDA ve plasebo arasında suistimalpotansiyeli göstergesi olabilecek farklar bulunmadı. Pozitif kontrol ilacı triazolam, tutarlıolarak, pik etkisi ve genel 24-saatlik etkisi bakımından plasebodan farklı olarak bu sübjektifölçümlere doz-cevap etkisi gösterdi. İnsomni Çalışmalarında Rezidüel Farmakolojik EtkiErtesi gün ortaya çıkabilecek rezidüel etkileri değerlendirmek amacıyla Hafıza Geri Çağırma Testi, Kelime Listesi Hafıza Testi, Görsel Analog Duygudurum ve His Ölçeği, Sayı-Sembolİkame Testi ve uyanıklığı ve konsantrasyon yeteneğini değerlendirmek için uyku-sonrasıanket kullanıldı. Çapraz-geçişli çalışmalar sırasında 2 gece ramelteon kullanımının ardındanertesi gün rezidüel etki bulgusu gözlemlenmedi. Kronik insomni hastası yetişkinlerde 35-gecelik, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, üç ayrı zaman noktasında rezidüel etki ölçümleri yapıldı. Gözlemlenen farklar genel olarakönemsiz düzeyde idi. 1. haftada VAS skoru ölçümlerine göre (100 mm'lik skala), 8 mgRAMELDA alan hastalar (46 mm), plasebo alan hastalara kıyasla (42 mm) daha fazla fatigbelirtisine sahipti. 3. hafta, 8 mg RAMELDA alan hastalar, plasebo alan hastalara kıyaslaçabuk hatırlama konusunda daha düşük bir ortalama skora sahipti (16 kelimeden ortalama 7,5kelimeye karşılık 8,2 kelime). RAMELDA ile tedavi edilen hastalar, plaseboyla tedavi edilenhastalara kıyasla daha fazla uyuşukluk belirtisi gösteren ortalama VAS skoruna sahipti (100mm VAS ölçeğinde 27 mm'ye karşılık 22 mm). RAMELDA alan hastalarda, 5. haftadaplasebodan farklı bir ertesi sabah rezidüel etkisi gözlemlenmedi. 10 / 16 Rebound (Geri Tepen) İnsomni / Yoksunluk6 aya kadar RAMELDA veya plasebo alan hastalarda potansiyel rebound insomni ve yoksunluk etkileri dört adet çalışmayla değerlendirildi. Bu çalışmaların 3'ü 35 günlük, biri isealtı aylık çalışmalardı. Bu çalışmalara 854'ü yaşlı olan toplam 2533 hasta katıldı. Tyrer Benzodiazepin Yoksunluk Semptomu Anketi (BWSQ):BWSQ, benzodiazepin reseptör agonistlerinden yoksunluk durumunda yaygın olarak görülen 20 semptom hakkında spesifikbilgiler isteyen bir öz-bildirim anketidir. RAMELDA, bir benzodiazepin reseptör agonistideğildir.35 haftalık 3 adet insomni çalışmasının ikisinde anket tedavinin tamamlanmasından bir hafta sonra; üçüncüsünde ise tedavinin tamamlanmasından sonraki 1 ve 2. günlerde uygulandı. 35günlük bu çalışmaların üçünde de RAMELDA 4 mg, 8 mg veya 16 mg alan hastalar, plaseboalan hastalara benzer günlük skorlar rapor ettiler. 6 aylık çalışmada ise BWSQ ölçümlerine göre 8 mg dozdan yoksunluk belirtileri gözlemlenmedi. Rebound İnsomni:Rebound insomni, 35 günlük çalışmalarda, tedavinin ani bırakılmasından sonra uyku latansı ölçülerek değerlendirildi. Bu çalışmaların birinde, RAMELDA 8 mg veya16 mg alan genç yetişkin hastalara PSG uygulandı. Diğer iki çalışmada, RAMELDA 4 mgveya 8 mg alan yaşlı hastalarda ve RAMELDA 8 mg veya 16 mg alan genç erişkin hastalardasubjektif uykuya dalamama ölçümleri yapıldı. RAMELDA'in tedavi sonrası dönemderebound insomniye neden olduğuyla ilgili bulgu gözlemlenmedi.• Endokrin Fonksiyonu Değerlendirmeye Yönelik ÇalışmalarRAMELDA'nın endokrin fonksiyona etkilerini değerlendirmek için iki adet kontrollü çalışma değerlendirildi. İlk çalışmada, 4 hafta boyunca 99 sağlıklı gönüllüye günlük RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme ekseni değerlendirildi. Klinikaçıdan anlamlı hormonal bozukluk gözlemlenmedi. Bununla birlikte çalışma, kısıtlı süresinedeniyle bu anormallikleri tespit edebilme özelliğine tam olarak sahip değildi. İkinci çalışmada, kronik insomni tanılı 122 hastaya 6 ay boyunca günde bir kez RAMELDA 16 mg veya plasebo uygulandı. Bu çalışmada tiroid ekseni, adrenal eksen ve üreme eksenideğerlendirildi. Tiroid ve adrenal eksenlerde anlamlı anormallikler gözlemlenmedi. Ancak,üreme ekseninde anormallikler tespit edildi. Genel olarak, başlangıca göre serum prolaktindüzeyindeki ortalama değişim, RAMELDA grubundaki kadınlarda 4,9 mcg/L (%34 artış)iken, plasebo grubundaki kadınlarda -0,6 mcg/L (%4 düşüş) idi (p=0,003). Erkekler arasındaaktif ilaç ile plaseboyla tedavi edilen gruplar arasında herhangi bir fark gözlemlenmedi. Buçalışmada ramelteonla tedavi edilen tüm hastaların (kadınlar ve erkekler) %32'sinde,plaseboyla tedavi edilen hastaların ise % 19'unda prolaktin düzeylerinde başlangıca göre artışgözlendi. Her iki tedavi grubunda denekler tarafından rapor edilen menstruasyon paternleribenzerdi. Yetişkin ve yaşlı hastalarda yapılan 12 aylık, açık-etiketli bir çalışmada, anormal sabah kortizol düzeylerine ve ardışık anormal ACTH stimülasyon test sonuçlarına sahip olduklarıkaydedilen iki hasta vardı. 29 yaşındaki bir kadın hastaya prolaktinoma teşhisi kondu. Buolayların RAMELDA tedavisiyle ilişkisi henüz kesin değildir. 11 / 16 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerRAMELDA'nın farmakokinetik profili, hem sağlıklı bireylerde hem de hepatik ve renal yetmezliği olan kişilerde değerlendirilmiştir. İnsanlara 4 ile 64 mg arasında değişen dozlardaoral olarak uygulandığında ramelteon, hızlı ve yüksek ilk-geçiş metabolizmasına uğramaktave lineer farmakokinetik özellikler göstermektedir. Maksimum serum konsantrasyonu (Cmax)ve konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) verileri, yüksek ilk-geçiş etkisine uygunolarak bireyler arası anlamlı değişkenlik göstermektedir. Bu değerler için değişim katsayısıyaklaşık %100'dür. İnsan serumu ve idrarında birçok metabolit teşhis edilmiş vetanımlanmıştır. Emilim:Ramolteon hızlı emilir ve ortalama pik konsantrasyonları aç karna oral uygulamadan yaklaşık 0,75 saat (0,5 ile 1,5 saat aralığında) sonra ortaya çıkmaktadır. Ramelteonun toplamemiliminin en az %84 olmasına karşın, belirgin ilk-geçiş metabolizması nedeniyle mutlak oralbiyoyararlanımı yalnızca %1,8'dir. Dağılım:Ramelteonun in-vitroproteine bağlanma oranı, konsantrasyondan bağımsız olarak insan serumunda yaklaşık %82'dir. Bu bağlanmanın büyük bir kısmını albumine bağlanmaoluşturur, çünkü ilacın %70'i insan serum albuminine bağlanır. Ramelteon, alyuvarlara seçiciolarak dağılmaz.Ramelteonun intravenöz uygulamadan sonraki ortalama dağılım hacmi 73.6 litredir; bu da anlamlı doku dağılımı olduğunu göstermektedir. Biyotransformasyon:Ramelteon metabolizması, esas olarak hidroksil ve karbonil türevlerine oksidasyonu içermektedir; ikincil metabolizmada ise glukuronid konjugatları üretilmektedir. CYP1A2,ramelteonun hepatik metabolizmasına katılan en önemli enzimdir; ayrıca CYP2C alt-ailesi veCYP3A4 izoenzimleri de az oranda dâhil olmaktadırlar. Ana metabolitlerin insan serumunda bulunma çokluğuna göre sıralaması M-II, M-IV, M-I ve M-III şeklindedir. Bu metabolitler hızla oluşmakta ve hızlı eliminasyonla monofazik birazalma göstermektedirler. M-II'nin genel ortalama sistemik maruziyeti, ana ilacınkindenyaklaşık 20-100 kat daha yüksek düzeydedir. Eliminasyon:Radyoaktif olarak etiketlenmiş ramelteonun oral yolla uygulanmasının ardından, toplam radyoaktivitenin %84'ü idrarla ve yaklaşık %4'ü feçesle atılmıştır ve sonuç olarak ortalama%88 eliminasyon ortaya çıkmıştır. Verilen dozun %0,1'inden azı değişime uğramadan anailaç olarak idrar ve feçesle atılmıştır. Dozdan yaklaşık 96 saat sonra, eliminasyon temeldüzeyde tamamlanmıştır. RAMELDA'nın günde bir kez ve tekrarlayan dozlarda verilmesi, ramelteonun kısa eliminasyon yarı-ömrü (ortalama yaklaşık 1-2,6 saat) nedeniyle önemli düzeyde birikimeneden olmamaktadır. M-II'nin yarı ömrü 2 ile 5 saat arasındadır ve dozdan bağımsızdır. İnsanda ana ilacın ve metabolitlerinin serum konsantrasyonları, 24 saat boyunca tayin alt limitlerinde veya bulimitlerin altındadır. 12 / 16 Yiyeceklerin EtkisiAç karna verildiği zamana kıyasla yüksek oranda yağ içeren bir yemekle birlikte uygulandığında, tek doz 16 mg RAMELDA'nın EAA değeri %31 daha yüksek ve Cmax %22daha düşük bulunmuştur. RAMELDA yiyeceklerle birlikte uygulandığında medyan Tmaxdeğerinde yaklaşık 45 dakika gecikme gözlemlenmiştir. Yiyeceklerin M-II'nin EAAdeğerlerine etkileri de benzer bulunmuştur. Bu nedenle, RAMELDA'nın aşırı yağlı biryemekle veya yemekten hemen sonra alınmaması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2“Pozoloji ve Uygulama Şekli”). Hastalardaki karakteristik özelliklerGeriyatrik:Tek doz RAMELDA 16 mg verilen 63 - 79 yaş arası toplam 24 yaşlı bireyden oluşan bir grupta, ortalama Cmax ve EAA değerleri sırasıyla 11,6 ng/mL (SD 13,8) ve 18,7ng.saat/mL (SD 19,4) ölçülmüştür. Eliminasyon yarı ömrü 2,6 saatti (SD 1,1). Gençyetişkinlere kıyasla yaşlı bireylerde toplam ramelteon maruziyeti (EAA) ve Cmax değerlerisırasıyla %97 ve %86 daha yüksek bulunmuştur. Yaşlı bireylerde M-II'nin EAA ve Cmaxdeğerleri sırasıyla %30 ve %13 artmıştır.Cinsiyet:RAMELDA veya metabolitlerinin farmakokinetik özelliklerinde cinsiyetle ilişkili klinik açıdan anlamlı farklılıklar bulunmamaktadır.Karaciğer yetmezliği:7 gün boyunca 16 mg/gün doz uygulanmasından sonra, hafif şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda RAMELDA'ya maruziyet yaklaşık 4 kat; orta şiddettekaraciğer yetmezliği olan hastalarda ise daha fazla (10 kattan fazla) artmıştır. Hafif - ortaşiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda ise M-II'ye maruziyet, onlarla eşleştirilensağlıklı kontrollere kıyasla sadece hafif bir artış göstermiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği(Child-Pugh Sınıf C) olanlarda RAMELDA'nın farmakokinetiği araştırılmamıştır.RAMELDA, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır(bakınız bölüm 4.2 “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler”).Böbrek yetmezliği:Kreatinin klerensine göre hafif, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği (sırasıyla 53-95, 35-49 veya 15-30 mL/min/1,73 m2) olan hastalarda ve kronikhemodializ ihtiyacı olanlarda 16 mg doz uygulanarak RAMELDA'nın farmakokinetiközellikleri araştırılmıştır. RAMELDA maruziyet parametrelerinde bireyler arası büyükdeğişkenlikler görülmüştür. Bununla birlikte, tedavi gruplarının hiçbirinde ana ilaç veya M-Il'nin Cmax ve EAA'ye etkileri gözlemlenmemiştir ve advers olayların görülme sıklığınıngruplar arasında benzer olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar, esas olarak karaciğerdemetabolizasyon sonrası elimine edilen ramelteonun ihmal edilebilir böbrek klerensiyletutarlılık göstermektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/min/1,73 m2)olan ve kronik hemodiyaliz gerektiren hastalar dahil böbrek yetmezliği olan hastalardaRAMELDA için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.Kronik obstrüktif akciğer hastalığı:RAMELDA'nın solunumu baskılayıcı etkisi hafif-orta şiddetli KOAH hastalarından oluşan (n: 26) çapraz-geçişli tasarımlı bir çalışmada tek doz 16mg ilaç veya plasebo uygulanarak; ve ayrıca 1 saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1) /zorlu vital kapasitesi (FVC) <%70 olan ve FEVfi beklenenin %80'inden düşük olupalbuterol reversibilitesi <%12 olan orta şiddette ve şiddetli KOAH hastalarını içeren çapraz-geçişli tasarımlı bir başka çalışmada (n:25) ise 8 mg ilaç veya plasebo uygulanarakdeğerlendirilmiştir. Arteriyel O2 (SaO2) satürasyonu ölçümlerine göre, tek doz RAMELDAtedavisinin hafif-orta şiddetteki KOAH hastalarında solunum baskılayıcı etkisi yoktur.RAMELDA'nın çoklu dozlarının KOAH hastalarının solunum fonksiyonlarına etkisine ilişkin13 / 16 bilgi bulunmamaktadır. İlacın KOAH hastalarındaki solunum baskılayıcı etkileri bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir. Uyku apnesi:RAMELDA'nın etkileri çapraz-geçiş tasarımlı bir çalışmada, hafif ile orta şiddette obstrüktif uyku apnesi bulunan hastalara (26 kişi) 16 mg doz veya plasebouygulanarak değerlendirilmiştir. Bir gecelik 16 mg RAMELDA tedavisi; Apne/Hipopneİndeksi, apne indeksi, hipopne indeksi, merkezi apne indeksi, karışık apne indeksi veobstrüktif apne indeksinde plaeboya kıyasla bir farklılık göstermedi. Tek doz RAMELDAtedavisi, hafif - orta şiddette obstrüktif uyku apnesini şiddetlendirmemektedir. Uyku apnesiolan hastalarda RAMELDA'nın çoklu dozlarda kullanımının solunum üzerine etkilerineilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hafif - orta şiddette uyku apnesi olan hastalarda ilacınşiddetlenmeye katkısı olup olmadığı, bu çalışmayla kesin olarak tespit edilememektedir.RAMELDA, şiddetli obstrüktif uyku apnesi olan kişilerde denenmediği için, bu hastalarda RAMELDA'nın kullanılması önerilmemektedir. İlaç suistimali ve ilaç bağımlılığı:RAMELDA kontrollü bir madde değildir.Hayvanlarda veya insanlarda, kronik uygulamanın ardından ramelteonun bırakılması sonucunda herhangi bir bırakma sendromu ortaya çıkmamıştır. Ramelteonun fizikselbağımlılık yaratmadığı görülmektedir. İnsan verileri:RAMELDA ile laboratuvar ortamında bir suistimal potansiyel çalışması yapılmıştır. (Bakınız bölüm 5.1 “Klinik Çalışmalar”).Hayvan verileri:5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKarsinogenezRamelteon, farelere ve sıçanlara 0, 30, 100, 300 veya 1000 mg/kg/gün (fareler) ile 0, 15, 60, 250 veya 1000 mg/kg/gün (sıçanlar) oral dozlarında uygulandı. Yüksek doz haricindeki dozlariki yıl boyunca uygulandı. Yüksek dozlar ise erkek ve dişi fareler ile dişi sıçanlarda 94 haftauygulandı. Dişi ve erkek farelerde, hepatik tümör vakalarında (adenomalar, karsinomalar,hepatoblastomalar) dozla ilgili artışlar gözlemlendi. Farelerde hepatik tümörler için etkisizdoz (30 mg/kg/gün), vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık20 katıdır. Erkek sıçanlarda, testiste hepatik adenoma ve iyi huylu Leydig hücre tümörlerinin görülme sıklığı >250 mg/kg/gün dozlarında artış gösterdi. Dişilerde ise, hepatik adenoma görülmesıklığı >60 mg/kg/gün dozlarında arttı. Hepatik karsinoma insidansı erkek ve dişi sıçanlarda1000 mg/kg/gün dozunda artış gösterdi. Sıçanlarda tümörler için etkisiz doz (15 mg/kg/gün),mg/m2 bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 20 katıdır. 14 / 16 MutajenezRamelteonun, in vitroin vitroin vivoin vitrokromozom aberasyonu tayininde klastojenik bulunmuştur.Birbirinden bağımsız çalışmalar metabolik aktivasyon varlığında üretilen M-II metabolitinin konsantrasyonunun ramelteon konsantrasyonundan yüksek olduğunu gösterdiğinden, M-IImetabolitinin genotoksik potansiyeli de in-vitroçalışmalarda değerlendirilmiştir.Fertiliteye ZararlarıRamelteon, çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasında erkek ve dişi sıçanlara (6-600 mg/kg/gün dozlarında) uygulandığında, 20 mg/kg/gün'den yüksek dozlarda, östrusdöngüsünde değişimler ve korpora lutea, implantasyonlar ve canlı embriyo sayılarındaazalmalar gözlemlenmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı bazında (mg/m2) insanda tavsiyeedilen dozun (8 mg/kg/gün) yaklaşık 24 katıdır. Ramelteonun erkek sıçanlara (600 mg/kg/gündoza kadar) oral olarak uygulanmasının sperm kalitesi veya üreme performansı üzerindeherhangi bir etkisi olmamıştır. Organojenez periyodu boyunca gebe sıçanlara oral yolla verilen ramelteon (10, 40, 150 veya 600 mg/kg/gün), 40 mg/kg/gün'den daha yüksek dozlarda artmış fetal yapısal anomaliler ile(malformasyonlar ve varyasyonlar) ilişkilendirilmiştir. Etkisiz doz, vücut yüzey alanı(mg/m2) bazında insanda tavsiye edilen dozun yaklaşık 50 katıdır. Organojenez periyoduboyunca gebe tavşanların ilaçla tedavisi sonucunda, 300 mg/kg/gün'e kadar oral dozlarda (yada insanda tavsiye edilen dozun 720 katı), mg/m2 bazında herhangi bir embriyo-fetal toksisitebelirtisi ortaya çıkmamıştır. Gestasyon ve laktasyon dönemleri boyunca sıçanlara oral yolla ramelteon (30, 100 veya 300 mg/kg/gün) uygulandığında, 30 mg/kg/gün'ü aşan dozlarda yavruda büyüme retardasyonu,gelişimsel gecikme ve davranış değişiklikleri gözlenmiştir. Etkisiz doz, mg/m2 bazındainsanda tavsiye edilen dozun 36 katıdır. En yüksek dozda ise, bir batından doğan yavrulardamalformasyon ve ölüm vakalarının arttığı görülmüştür. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiLaktoz monohidrat Mısır nişastasıPrejelatinize nişasta 1500Hidroksipropil selülozSodyum stearil fumaratOpadry Yellow 20A220036* * Opadry Yellow 20A220036 içeriği; hpmc 2910/hipromelloz, hidroksipropil selüloz, talk, titanyum dioksit, sarı demir oksit ve kinolin sarısı alüminyum lake. 6.2. GeçimsizliklerBildirilmemiştir. 15 / 16 6.3. Raf ömrü24 ay. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiTabletler PVC/PVDC-aluminyum blister içinde ambalajlanır. Ambalaj içeriği: 10 ve 30 film tablet. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİAbdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No.4 34467 Maslak / Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20 8. RUHSAT NUMARASI2016/723 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 13.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ16 / 16 |
İlaç BilgileriRamelda 8 Mg Film TabletEtken Maddesi: Ramelteon Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.