Agrasel 12,5 Mg/50 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜ ADI

AGRASEL 12.5mg/50 ml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Tirofiban baz........................... 0.25 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat................. 2.7 mg/ml

Sodyum klorür..............................8 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon solüsyonu

AGRASEL seyreltilmek için hazırlanmış konsantre, steril, renksiz bir çözelti olup 50 ml'lik flakonlarda kullanıma sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

AGRASEL kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olan ve/veya kardiyakenzimleri yükselmiş hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek için endikedir.

AGRASEL tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek hastalardır.(örn., erken PTCA uygulaması ihtimali olan hastalar) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

AGRASEL asetil salisilik asit (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından uygulanmalıdır.

AGRASEL kullanılmadan önce seyreltilmelidir.

Pozoloji:

Aşağıdaki tablo vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir.

AGRASEL Konsantresi,

Kullanım Talimatları

kısmında belirtildiği üzere, AGRASEL Çözeltisi ile aynı etkinlik görülene kadar seyreltilmelidir.

1

	0.4 m ikro gra m/kg/dı Idba Yükleme Bozu		0.4 mikroba m-ts-'da Idka Yükleme Dozu		25 mikroşram/kş		25 mikroşram/kE
	Çoğu Hastalar		Ağır Böbrek Yetmezliği		Bolus Doz		Bolus Doz
					Çoğu Hastalar		Ağır Böbrek Yetmezliği
Hattatım	30 dakika YüklemeİnfüzyonHra(ml'saat)	İdame İnfüzyon Hızı (ml'saat)	30 dakika YüklemeİnfüzyonHızı(ml'saat)	İdame İnfuzyoıı Hızı (ml'saat)	Bolus	idame İnfiizyon	Bolus	idame İnfüzyon
Ağırlığı					(mİ)	Hızı	(mİ)	Hızı
(Kg)						(ml'saat)		(ml'saat)
30-37	M	4	Ş	2	12	6	Ş	3
33-45	20	5	10	3	21	2	10	4
4(5-54	24	6	12	3	25	9	13	5
55-62	23	7	14	4	29	n	15	5
63-70	32	8	16	4	33	12	12	6
71-79	36	9	iş	5	3Ş	M	12	2
S0-S7	40	10	20	5	42	15	21	ş
SS-95	44	U	22	6	46	16	23	ş
96-104	43	12	24	6	50	iş	25	9
105-112	52	13	26	2	24	20	22	10
113-120	56	14	2Ş	7	5Ş	21	29	10
121-128	60	15	30	Ş	62	22	31	u
129-137	M	16	32	8	62	24	33	12
133-145	M	17	34	9	21	25	35	13
146-153	72	13	36	9	75	27	37	13

Uygulama sıklıı ve süresi:

NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiyografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, AGRASEL 30 dakika süreyle 0.4mikrogram (pg)/kg/dk başlangıç infüzyon hızıyla intravenöz yolla verilir. Başlangıçinfüzyonunun sonunda, AGRASEL'e 0.1 mikrogram(pg)/kg/dk idame infüzyon hızıyladevam edilmelidir. AGRASEL fraksiyonlanmamış heparin (Genellikle AGRASELtedavisinin başlaması ile birlikte intravenöz bolus olarak 5000 ünite (U), daha sonra normalinyaklaşık iki katı tutulması gerekli aktivite tromboplastin zamanına (APTT) göre titre edilerek,yaklaşık 1000 U/saat olarak devam edilir.) ve kontrendike olmadıkça ASA'yı içeren amabununla sınırlı olmayan oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.

Perkütan Koroner Giriim (PKG) yapılan hastalar:

3 dakikalık bir sürenin üzerinde 25 mikrogram/kg başlangıç bolusu kullanan sonrasında dakikada 0.15 mikrogram/kg bir hızda18-24 saat boyunca ve 48 saate kadar kesintisiz infüzyon olacak şekilde verilen tirofibantedavisi ile klinik etkinlik göstermiştir. AGRASEL fraksiyonlanmamış heparin vekontrendike olmadığı sürece ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan (Bkz. Bölüm 5.1)oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.

2

AGRASEL tedavisine başlama ve tedavi süresi

NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiyografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, tanı konmasıyla beraber dakikada 0.4mikrogram/kg AGRASEL yükleme dozu başlatılmalıdır. Önerilen süre en az 48 saattir.AGRASEL ve fraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiyografi sırasında devamedilebilir ve anjioplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idameettirilmelidir. Hasta klinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafından hiçbirkoroner girişim prosedürü planlanmıyorsa, infüzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi 108 saatiaşmamalıdır.

NSTE-AKS tanısı konan ve invaziv bir yol ile tedavi edilen hastada tanıdan sonraki 4 saat içinde anjiyografi çekilirse, PKG'nin başlangıcında, 18-24 saat boyunca ve 48 saatekadar süren, 25 mikrogram/kg AGRASEL bolus dozu başlatılmalıdır.

Eş zamanlı tedavi (fraksiyonlanmamış heparin, oral antiplatelet tedavisi)

Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 5000 U, İ.V. bolus ile başlanır ve daha sonra saatte 1000 U idame infüzy onuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katıdüzeyinde APTT'yi sürdürmek için titre edilir.

Kontrendike olmadıkça, tüm hastalar AGRASEL'e başlamadan önce ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan, oral antiplatelet ilaçları almalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bu ilaca en azından AGRASEL infüzyonu süresince devam edilmelidir.

Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA'dan sonra kesilmeli ve pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğünde kılıflarçıkarılmalıdır (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Uygulama şekli:

AGRASEL konsantresi kullanılmadan önce seyreltilmelidir.

1. 250 ml'lik steril %0.9'luk serum fizyolojik ya da %5 dekstroz şişesinden 50 ml dışarıçekiniz ve 50 mikrogram /ml konsantrasyonuna ulaşmak için bunun yerine 50 mlAGRASEL (50 ml'lik 1 flakon) ekleyiniz. Uygulamadan önce flakonu iyiceçalkalayınız.

2. Yukarıdaki doz tablosuna uygun şekilde kullanınız.

Parenteral ilaçlar kullanımdan önce, solüsyon ve torba uygun olduğu takdirde, gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir.

AGRASEL sadece intravenöz yoldan verilmelidir ve aynı infüzyon tüpünden fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanabilir.

AGRASEL'in steril ekipman kullanılarak kalibre edilmiş infüzyon setiyle uygulanması önerilir.

Başlangıç dozu infüzyon süresinin uzamamasına ve hastanın vücut ağırlığına dayalı idame dozu infüzyon hızları hesaplanırken hata yapılmamasına dikkat edilmelidir. ¹

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) AGRASEL dozu %50 azaltılmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıt yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda AGRASEL ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda AGRASEL kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

AGRASEL, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP IIb/IIIa reseptör antagonistinin daha önce kullanımısırasında trombositopeni geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.

Trombosit agresyonunun inhibisyonu kanama riskini artırdığından AGRASEL aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi,

• Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn., neoplazm, arteriyovenöz malformasyon,anevrizma),

• Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinik yönden anlamlı kanama (örn., gastrointestinal kanama),

• Malign hipertansiyon,

• Son altı haftada önemli travma veya majör cerrahi müdahale,

• Trombositopeni (trombosit sayısı<100,000/mm¹), trombosit fonksiyon bozuklukları,

• Pıhtılaşma bozuklukları (örn., protrombin zamanı normalin >1.3 katı veya INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) >1.5),

• Ağır karaciğer yetmezliği,

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AGRASEL'in fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.

Tirofiban'ın enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (Bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Tirofiban'ın enoksaparin ile birlikte uygulanması, tirofiban ile fraksiyonlanmamışheparin ile birlikte uygulanmasına göre kutanöz ve oral kanama olaylarının (TIMIkanamaları hariç**) sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Özellikle anjiyografi ve/veya PCI(Perkütan koroner girişim) ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalarda ²tirofiban ve enoksaparinin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanama olayları riskindeki artışgözardı edilemez. Tirofiban ile enoksaparin kombinasyonunun etkinliği belirlenmemiştir.Tirofiban'ın diğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkinliğiaraştırılmamıştır.

**TIMI majör kanamaları, odağı belli veya belirsiz >50 g/l hemoglobin düşüşü, intrakraniyal kanama veya kardiyak tamponad olarak tanımlanır. TIMI minör kanamaları, bilinen bir bölgeden kanama veya spontan gözlegörünür hematüri, hematemez veya hemoptizi ile >30 g/l fakat <50 g/l hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır.

Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili deneyim yeterli değildir ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, AGRASEL aşağıdakidurumlarda önerilmez:

• Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon, organbiyopsisi veya litotripsi

• > 6 hafta ancak <3 ay öncesinde geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahi müdahale

• Son 3 ayda aktif peptik ülser

• Kontrol edilemeyen hipertansiyon (>180/110 mm Hg)

• Akut perikardit

• Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi

• Kuşkulanılan aort diseksiyonu

• Hemorajik retinopati

• Dışkıda gizli kan veya hematüri

• Trombolitik tedavi (Bkz. Bölüm 4.5)

• Önemli derecede kanama riskini artıran ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5)

Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn. EKG'de yeni patolojik Q dalgaları veya yükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokard enfarktüsü)AGRASEL ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda AGRASEL kullanımıönerilmez.

Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu yapılması gerekiyorsaveya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsa AGRASEL infüzyonu derhaldurdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan hastalarda etkinlik verileri sınırlıdır.

Çocuklarda AGRASEL ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda AGRASEL kullanımı önerilmez.

Diğer dikkat edilecek hususlar ve ölçümler

AGRASEL'in tekrarlanan uygulamaları ile ilişkili veriler yetersizdir.

AGRASEL ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, AGRASEL'in kesilmesi düşünülmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.9). Majörveya kontrol edilemeyen kanama durumlarında AGRASEL derhal kesilmelidir.

AGRASEL aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:

• Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az) ³

• AGRASEL uygulamasından önceki 24 saat içinde kompres edilemeyen bir damara giriş

• Yakın tarihte epidural prosedür (lumbar ponksiyon ve spinal anestezi dahil)

• Ağır akut veya kronik kalp yetmezliği

• Kardiyojenik şok

• Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği

• Trombosit sayısı <150,000 mm³, bilinen koagülopati, trombosit fonksiyon bozukluğuveya trombositopeni hikayesi,

• Hemoglobin konsantrasyonu < 11 g/dl veya hematokrit < %34.

Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, sulfinpirazon ve prostasiklin ile eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Doza bağlı etkinlik

Tirofibanın 10 mikrogram/kg bolus dozu uygulaması, absiksimab ile kıyaslandığında 30 günde klinik olarak ilgili sonlanım noktalarında daha kötü olmadığını göstermesi bakımındanbaşarısız olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar, kadın hastalar ve vücut ağırlığı düşük hastalar

Yaşlı ve/veya kadın hastalarda kanama komplikasyonlarının insidansı sırasıyla genç veya erkek hastalara göre daha yüksektir. Vücut ağırlığı düşük hastalarda kanama insidansı vücutağırlığı daha fazla olan hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenlerle AGRASEL bu hastalardadikkatli kullanılmalı ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Klinik çalışma bulgularına göre kanama riski kreatinin klerensi azaldıkça ve dolayısıyla plazmadan tirofiban klerensi azaldıkça artmaktadır. Buna bağlı olarak böbrek fonksiyonuazalmış hastalar (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) AGRASEL tedavisi sırasında kanama içindikkatle takip edilmeli ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir. Ağır böbrek yetmezliğindeAGRASEL dozu düşürülmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2)

Femoral artere giriş

AGRASEL tedavisi sırasında kanama oranları anlamlı olarak artar; bu artış özellikle femoral arter bölgesinde kateter kılıfının girdiği yerde olmaktadır. Damara girerken sadece femoralarterin ön duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. Arter kılıfları pıhtılaşma normaledöndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğündeçıkarılabilir (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Giriş kılıfı çıkarıldıktan sonra hemostaz yakın gözetim altında, dikkatle sağlanmalıdır.

Genel hemşirelik bakım

AGRASEL tedavisi sırasında vasküler girişler ve kas içi enjeksiyonlar en aza indirilmelidir. İntravenöz giriş sadece vücudun kompres edilebilen bölgelerinde yapılmalıdır. Tüm damaragiriş yerleri dokümante edilmeli ve yakından takip edilmelidir. Üriner kateterler, nazotrakealintübasyon ve nazogastrik tüplerin kullanımı dikkatle ele alınmalıdır. ⁴

Laboratuvar değerlerinin takibi

AGRASEL tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı, hemoglobin ve hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Daha sonra tedaviye başlandıktan sonraki 2-6 saatte ve ardından tedaviboyunca en azından her gün bu kontroller yapılmalıdır (veya belirgin bir azalma kanıtı varsadaha sık aralıklarla). Daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri alan hastalarda (çaprazreaksiyon gelişebilir), trombosit sayısı derhal ölçülmelidir (örn., tekrar kullanımdan sonrauygulamanın ilk saatinde) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.8). Trombosit sayısı 90.000/mm³'ün altınadüşerse, psödotrombositopeniyi dışlamak için ek trombosit sayımı yapılmalıdır.Trombositopeni doğrulanırsa AGRASEL ve heparin kesilmelidir. Hastalar kanama yönündenizlenmeli ve gerekirse tedavi edilmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.9).

Ek olarak, aktif tromboplastin zamanı (APTT) tedaviden önce belirlenmeli ve heparinin antikoagülan etkileri, APTT ölçümlerinin tekrarı ile dikkatle kontrol edilmeli ve doz uygunşekilde ayarlanmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2). GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri gibi,hemostazı etkileyen diğer preparatlarla birlikte heparin uygulanırken yaşamı tehdit edenkanamaların görülme potansiyeli vardır.

Bu tıbbi ürün her bir 50 ml'lik flakon içerisinde yaklaşık 189 mg sodyum içermektedir, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Dier tıbbi ürünler ile etkileimler ve dier etkileimekilleri

Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik vebiyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

Tirofiban ile ASA'nın (asetil salisilik asit veya aspirin) birlikte uygulanması

ex vivo

adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi,trombosit agregasyonunun inhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır. Tirofibanile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanını tek başınafraksiyonlanmamış heparine göre daha fazla uzatır

Tirofiban'ın fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel'in eşzamanlı kullanımıyla, sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel'in beraber kullanılmasında benzer birkanama insidansı vardır. (Bölüm 4.4 ve 4.8'e de bakınız).

Tirofiban kanama zamanını uzatmış ancak tirofiban ile tiklopidin'in birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.

Varfarinin, tirofiban ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir.

AGRASEL, trombolitik tedavide [AGRASEL uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynı anda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım (ör.,oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP IIb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları)]önerilmez. Bu durumlarda AGRASEL kullanımıyla ilişkili yeterli deneyim yoktur, ancakkanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. ⁵

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışması yapılmamıştır

.4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AGRASEL için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik Dönemi

AGRASEL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişmeüzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler sağlamıştır. Kesin gerekli olmadıkça AGRASELgebelikte kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilerolduğunu göstermemektedir. (Bkz Bölüm 5.3)

Laktasyon dönemi

Tirofiban'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de, sıçan sütüne geçtiği bilinmektedir. Emzirilen bebekte yan etki potansiyeli olduğundan, ilacın anne için önemi göz önüne alınarakemzirme veya ilaç kullanımından hangisine son verileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tirofiban farklı dozlarıyla tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üretkenlik performansı etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Bununla birlikte,insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterlideğildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerine etkiler

AGRASEL'in araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Tirofibanın heparin, aspirin ve diğer oral anti-trombosit ajanlarla birlikte kullanıldığında bildirilen en yaygın yan etki genellikle hafif mukokütanöz veya kateterizasyon yerindekanamayı içeren kanama idi. Gastrointestinal, retroperitoneal, intrakraniyal, hemoroidalkanama, spinal bölgede epidural hematom kanama, hemoperikardiyum, pulmoner (alveoler)hemoraji bildirilen istenmeyen etkilerdendir. Tirofiban içeren enjektabl ürüne ait pivotçalışmalarında TIMI majör ve intrakraniyal kanama sırasıyla <%2.2 ve <%0.1 idi. En ciddiyan etki fatal kanama idi. Tirofibanın uygulandığı pivot çalışmalarda heparin ve tirofiban iletedavi edilen hastaların %1.5'inde trombositopeni (trombosit sayısı<90.000 mm³) ⁶

gelişmiştir. Şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı <50.000 mm³) insidansı % 0.3 olarak bildirilmiştir. Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındakiistenmeyen olaylar; ilaç reaksiyonları (insidans>%1), bulantı (%1.7), ateş (%1.5), ve başağrısıdır (%1.1).

Tablo 1, pazarlama sonrası deneyimler ile bildirilen yan etkilerin yanı sıra klinik çalışmalardan elde edilen deneyimlere dayalı yan etkileri listelemektedir. Organ sistemisınıfları içerisinde, yan etkiler aşağıdaki kategorileri kullanan sıklık başlıkları altındalistelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100'den <1/10'a); yaygın olmayan(>1/1,000'den <1/100'e); seyrek (>1/10,000'den <1/1,000'e); çok seyrek ( <1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası vakalarbüyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondan gelen spontan raporlardan elde edildiğinden,doğru insidansları belirlemek mümkün değildir. Bu yüzden, bu yan etkilerin sıklığıbilinmeyen olarak sınıflandırılmıştır. ⁷

Tablo 1: Klinik çalışmalardaki ve pazarlaması sonrası elde edilen istenmeyen etkiler

Sistem Organ Sınıflaması Çok Yaygın Yaygın Seyrek Bilinmeyen Kan ve lenf sistemi Hastalıkları Trombosit sayımında Akut ve/veya ciddiazalma < 20.000mm3 Bağışıklık sistemi hastalıkları Anafilaktik reaksiyonlar dahil şiddetli alerjikreaksiyonlar Sinir sistemi hastalıkları Baş ağrısı İntrakraniyal kanama, Spinalepidural hematom Kardiyak hastalıklar Hemoperikardiyum Vasküler hastalıklar Hematom Solunum sistemi, göğüs bozukluklarıve mediyastinalhastalıklar Hemoptizi, epistaksis Pulmoner (alveolar) hemoraji Gastrointestinal Hastalıklar Bulantı Oral hemoraji, gingival hemoraji GI hemoraji, hematomez Retroperitoniyal kanama Deri ve deri altı doku hastalıkları Ekimoz Böbrek ve idrar yolları hastalıkları Hematüri Genel ve uygulama bölgesi ile ilgilibozukluklar Ateş Hasar, zehirlenme ve prosedürle ilgilikomplikasyonlar Ameliyat sonrası hemoraji * İntravasküler giriş bölgesinde hemoraji Araştırma bulguları Dışkıda veya idrardagizli kan Hematokrit ve hemoglobinde azalma,TS < 90.000 mm3 TS < 50.000 mm3

Kanama

Tirofıban 0.4 mikrogram/kg infüzyon rejimi ve 25 mikrogram/kg doz bolus rejimi ile önemli kanama komplikasyonlarının oranı düşüktür ve belirgin olarak artmamıştır.

Tirofiban 0.4 mikrogram/kg infüzyon rejiminin kullanıldığı PRISM-PLUS çalışmasında, TIMI kriterlerine göre majör kanama insidansı heparin ile beraber verilen tirofiban için %1.4ve tek başına heparin için %0.8'dir. TIMI minör kanama insidansı heparin ile beraber verilentirofiban için %10.5 ve tek başına heparin için %8.0'dir. Kan nakli yapılan hastalarınyüzdeleri heparin ile beraber verilen tirofiban için %4.0 ve tek başına heparin için %2.8'dir.

ADVANCE çalışmasından elde edilen veriler, tirofibanın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile kanama vakaları sayısının düşük olduğunu ve plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin birşekilde artmadığını ileri sürmektedir. Her iki grupta da hiç TIMI majör kanaması ve kan nakliyoktur. Tirofibanın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile görülen TIMI minör kanaması plasebokolundaki %1'e nazaran %4 olarak bildirilmiştir (p=0.19).

Trombositopeni

Tirofiban tedavisi sırasında trombosit sayısında akut azalma veya trombositopeni plasebo grubuna göre daha sık görülmüştür. Bu düşüşler tirofiban kesildikten sonra normaledönmüştür. Trombositlerde akut ve şiddetli azalmalar (trombosit sayısı < 20,000/mm³) dahaönce GP IIb/IIIa reseptör antagonistlerini tekrar uyguladıktan sonra trombositopeniyaşamamış hastalarda gözlenmiştir kibunlar; üşüme, düşük dereceli ateş veya kanamakomplikasyonlarıyla ilişkili olabilir.

Alerjik reaksiyonlar

Anaflaktik reaksiyonları içeren şiddetli alerjik reaksiyonlar (örn; bronkospazm, ürtiker) tirofiban tedavisinin başlangıcında (ilk günde de gözlenmiştir) ve tekrar uygulandığındaortaya çıkmıştır. Bazı olgularda şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı < 10,000/mm³)görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta;[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tirofiban hidroklorür ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 mikrogram/kg'a kadar dozlarda veya başlangıç infüzyonu olarak 1.2 mikrogram /kg/dk dozuile görülmüştür. 1.47 mikrogram/kg/dk'ya kadar idame infüzyon hızında da doz aşımıgözlenmiştir.

Semptomlar

En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır. Genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür. İntrakraniyalhemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir.

10

Tedavi

Tirofiban doz aşımı, hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, AGRASEL infüzyonu kesilmelidir. Kan ve/veyatrombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. AGRASEL hemodiyalizle uzaklaştırabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar - antitrombotik ajanlar - Heparin hariç

platelet agregasyon inhibitörleri

ATC Kodu: B01AC17

Tirofiban trombosit agregasy onunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP Ilb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirofiban fibrinojenin GPIlb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerin agregasyonunu bloke eder.

Tirofiban trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu

exvivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiylegösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıçdüzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofiban plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Tirofiban; 0.4 mikrogram/kg/dk infüzyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların %93'ünde

ex vivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunda%70'den fazla (medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırasında 2.9kat uzatmıştır. İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış ve infüzyonsüresince devam etmiştir.

Tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu (sonrasında 18-24 saat boyunca 0.15 mikrogram/kg/dk verilen idame infüzyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oral antiplatelettedavisinin varlığında, ışık transmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğü üzere, tedavininbaşlangıcından 15 ila 60 dakika sonra %92 ila %95 oranlarında ortalama bir azamiagregasyonun ADP ile indüklenen inhibisyonunu sağlamıştır.

PRISM-PLUS Çalışması

Çift kör, çok merkezli, kontrollü PRISM-PLUS çalışması; kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlikettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q dalgasıoluşturmayan miyokard infarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofiban ve fraksiyonlanmamışheparinin (n=773) etkinliğini, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

- Tirofiban (30 dakika yükleme infüzyonu 0.4 mikrogram/kg/dk, ardından dakikada 0.10mikrogram /kg/dk idame infüzyonu)

- veya tek başına heparin

11

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalar ASA aldılar. Çalışma ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonra anjiyografi ve endikeise anjioplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tirofiban'a devam edilmiştir. Tirofibanortalama 71.3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofiban'a başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü veya ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası, tirofiban grubunda kombine sonlanım noktası için %32'lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12.9'a karşı %17.9) (p=0.004). Bu tedavi edilen 1.000hastada kaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün, MI'nin,refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneye yenidenyatışın RR'sı %22 idi (%18.5'e karşı %22.3; p=0.029). 6 ay sonra, ölümün, Ml'nın, refrakteriskemik durumların karmasının veya UA için yeniden hastaneye yatışın göreceli riski %19oranında azalmıştır (%27.7'ye karşı %32.1; p=0.024). Ölümün veya Ml'nın karması ile ilgiliolarak, 7.gün, 30.gün ve 6.aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir: 7. günde tirofiban grubu için%43'lük bir (RR) vardı (%4.9'a karşı %1.3; p=0.006); 30.günde (RR) %30 (%8.7'yekarşı %11.9; p=0.027) ve 6.ayda RR %23 (%12.3'e karşı %15.3; p= 0.063) idi. Tirofibanalan hastalarda Ml'nın azalması tedavinin erken döneminde ortaya çıkmış (ilk 48 saatiçerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ay boyunca devam etmiştir.

Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti/aterektomi uygulanan hastaların %30'unda, 30. günde primer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için %43'lük bir RR (%5.9' a karşı %10.2)yanı sıra %46'lık bir RR'dir (%8.8'e karşı %15.2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak, UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) hastalarında tirofiban'ın (0.4 mikrogram/kg/dk olacakşekilde 30 dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0.1 mikrogram/kg/dk'lık biridame dozu) enoksaparin ile eşzamanlı verilmesi (n=315); tirofiban'ın fraksiyonlanmamışheparin ile eşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundakihastalara en az 24 saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1.0 mg/kg ciltaltı enjeksiyonu yapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilen hastalara5000 ünitelik bir intravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108 saatlik bir süreboyunca saat başına 1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. Toplam TIMI kanama oranı,tirofiban/enoksaparin grubu için %3.5 ve tirofiban/ fraksiyonlanmamış heparin grubu için%4.8'dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranları açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubunda %29.2 ve fraksiyonlanmamışheparin grubunda %15.2), her iki grupta da TIMI majör kanamaları yoktur (Bkz.Bölüm 4.4).Enoksaparin ile beraber verilen tirofiban'ın etkinliği belirlenmemiştir.

ADVANCE çalışması

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda %70'den fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE-AKS'nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yüksek risk özelliklerigösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştırarak tirofiban 25mikrogram/kg bolus dozunun güvenlilik ve etkililiğini belirlemiştir. Tüm hastalar

12

fraksiyonlanmamış heparin, asetil salisilik asit (ASA) ve tienopiridin'in, sonrasında idame dozunun verildiği bir yükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG'nin hemen öncesindeverilen tirofiban (3 dakikanın üzerinde 25 mikrogram /kg bolus İ.V. sonrasında 24-48 saatboyunca 0.15 mikrogram /kg/dk sürekli İ.V. infüzyon) veya plasebo grubuna randomizeedilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlük birtakibi olan trombotik kurtarma GP IIb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçükkanamaların güvenlilik sonlanım noktaları, TIMI kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve Tirofiban gruplarında sırasıyla %35 ve %20'dir (risk oranı [HR] 0.51 [95% güvenaralığı (CI), 0.29'dan 0.88'e]; p=0.01). Plasebo ile karşılaştırıldığında, Tirofiban grubundaölüm, MI veya uTVR'nin karmasında belirgin bir azalma vardır (%31'e karşı, %20'HR,0.57 %95 CI, 0.99-0.33]; p=0.048).

EVEREST çalışması

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0.4 mikrogram /kg/dk dozu tirofiban 25 mikrogram /kg bolus doz ile veya PKG'den 10 dakikaönce başlatılan 0.25 mg/kg absiksimab ile karşılaştırmıştır. Tüm hastalara ilave olarak ASAve tienopiridin verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneyebaşvurudan sonraki 24-28 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografi ve PKGuygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfüzyonun ve troponin I salımının primer sonlanım noktaları ile ilgili olarak, EVEREST'in sonuçları PKG TIMI miyokardiyal perfüzyon derecesinin (TMPG) 0/1sonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla %6.2'ye karşı %20'ye karşı%35.5; p=0.015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografi (MKE) sonrası puanindeksini (sırasıyla 0.88±0.18'e karşı 0.77±0.32'ye karşı 0.71±0.30; p<0.05) iyileştirdiğinigöstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnI) yükselmesinin insidansı; PKG 25 mikrogram/kg bolus doz tirofiban veya absiksimab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofiban rejimi iletedavi edilen hastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, %30'a karşı %38.8'e karşı%9.4; p=0.018). PKG, tirofiban (3.8±4.1'e karşı 7.2±12; p=0.015) ve absiksimab (3.8±4.1'ekarşı 9±13.8; p=0.0002) ile karşılaştırıldığında; PKG sonrası cTnI seviyeleri de tirofiban'ınsüregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG, Tirofiban 25 mikrogram/kgbolus doz ve absiksimab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrası TMPG 0/1 oranındabelirgin bir farklılık olmadığını göstermiştir (%20'ye karşı %35; p=NS).

Tirofiban'ın 25mg/kg bolus dozunu, absiksimab ile karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve bunlardan n=1100'den fazla NTSC-ACE hastanın dahil olduğu çalışmada; 30. gün sonundaMACE'nin karma primer sonlanım noktalarının her iki ilaçta da farklı olmadığı (tirofiban için%5.8'den %6.9'a ve absiksimab için %7.1'den %8.8'e) görülmüştür.

Sonrasında 0.15 mikrogram/kg /dk bir infüzyonun verildiği 10 mikrogram/kg bolus tirofiban

13

kullanılan TARGET çalışması, tirofıban'ın absiksimab'a göre daha yetersiz olduğunu gösterememiştir: Ağırlıklı olarak 30. gündeki MI insidansında görülen belirgin bir artışa bağlıolarak tirofiban grubunda %7.6 ve absiksimab grubunda %6.0 (p=0.038) olan karma primersonlanım noktasının insidansı (30. gündeki ölüm, MI veya uTVR), absiksimab'ın klinikaçıdan ilgili sonlanım noktalarında belirgin bir şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

5.2 Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Emilim:

İntavenöz infüzyon uygulama sonrası % 90 trombosit agregasyonu hızlı bir şekilde oluşur.

Dağılım:

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0.01 - 25 mikrogram /ml sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbestfraksiyon % 35'tir. Tirofiban'ın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofibandan yayıldığını göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite,genelikle değişmemiş tirofibandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Buveriler tirofibanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %66'sı idrarda, %23'ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %91'dir. Böbrekler vesafrayla atılım tirofibanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gönüllülerdetirofibanın plazma klerensi yaklaşık 250ml/dk'dır. Renal klerens plazma klerensinin %39-69'udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofibanın plazma klerensi benzerdir.

Yaşlı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofibanın plazma klerensi daha genç hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

Irk:

Farklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkinhiçbir veri yoktur.

14

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofibanın plazma klerensinde azalma olduğunu göstermiştir.Kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastaları dahil)tirofibanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50) (Bkz. Bölüm 4.2).Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı:

Kararsız anjinapektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 ml/dak'dır ve renal klerens plazma klerensinin %39'udur.Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Diğer ilaçların etkileri:

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofibanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofibanın plazmaklerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) görülmemiştir. Bu ilaçlar; asebutolol, parasetamol,alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam, kaptoril, diazepam,digoksin, diltiazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraksiyonlanmamışheparin, insulin, izosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin,nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin,sukralfat ve temazepamdır.

Tirofiban'ın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiş ve tirofiban ile fraksiyonlanmamışheparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tirofibanın klerensi bakımındanhiçbir fark yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Tirofibantavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sodyum sitrat dihidratSitrik asit monohidratEnjeksiyonluk su

Hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Diazepam ile geçimsizlik saptanmıştır. Dolayısıyla AGRASEL ve diazepam aynı

15

intravenöz hat içinde uygulanmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş infüzyon solüsyonu derhal kullanılmalıdır. Solüsyon hemen kullanılmayacaksa saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmekontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmış olması kaydıyla, normalde 2-8°C'de 24saatten uzun süre saklanmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Ürünü dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içerisinde saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Alüminyum kapak ve bromobütil kauçuk tıpa ile kapatılmış renksiz, 50 ml'lik Tip I cam flakon.

Her bir kutu 1 adet flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine” uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Haver Ecza Deposu A.Ş.

Esenşehir Mah. Haseki Sk. No:20 Ümraniye / İstanbul Tel: 0216 324 3838Faks: 0216 317 0498

8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16
¹

²

³

⁴

⁵

⁶

⁷