İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması (bkz. bölüm 4.4. Kullanım için özel uyarılar ve önlemler).

• Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalıklar:

Kardiyak veya respiratuvar yetmezlik,

Yakında geçirilen miyokardiyal infarktüs,

Şok

• Karaciğer yetmezliği, akut alkol zehirlenmesi, alkolizm

• Laktasyon (bkz. bölüm 4.6.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz:

Laktik asidoz:

Laktik asidoz metformin tedavisi sırasında ilacın birikimi nedeniyle ortaya çıkabilen, nadir görülen ancak şiddetli bir metabolik komplikasyondur. Laktik asidoz, vakaların %50'sindeölüme neden olmaktadır. Laktik asidoz diabetes mellitus gibi birçok patofizyolojik durumlailişkili olarak ve belirgin doku hipoperfüzyonu veya hipoksisiyle birlikte görülebilir. Kanlaktat seviyesinin yükselmesi (>5 mmol/L), kan pH'sında düşme, elektrolit bozuklukları velaktat/püruvat oranında artma ile kendisini gösterir. Laktik asidoz gelişiminin nedenimetformin olarak saptanırsa; genellikle ilacın kan konsantrasyonu 5pg/mL' nin üzerindebulunur.

Metformin hidroklorür tedavisi almakta olan hastalarda laktik asidoz insidansı çok düşüktür (1000 hasta yılı için yaklaşık 0,03 vaka; 100 hasta yılı için ölümle sonuçlanan yaklaşık 0,015vaka). Rapor edilen vakalar genellikle intrinsik böbrek hastalık ve böbrek hipoperfüzyonu dadahil olmak üzere belirgin böbrek yetmezliği olan, sıklıkla birçok tıbbi/cerrahi müdahalegören ve çok sayıda ilaç kullanmakta olan hastalardır. Başta hipoperfüzyon ve hipoksi riskitaşıyan instabil veya akut konjestif kalp yetmezliği hastaları olmak üzere, ilaç tedavisineihtiyaç duyan konjestif kalp yetmezliği hastalarında laktik asidoz riski yüksektir. Laktikasidoz riski, böbrek fonksiyon bozukluğu şiddeti ve yaşla birlikte artar. Bu nedenleDİAFORMİN XR kullanan hastalarda böbrek fonksiyonlarının düzenli aralıklarla izlenmesive minimum etkin dozun kullanımı, laktik asidoz riskini belirgin bir şekilde azaltabilir.Özellikle yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatli bir şekilde izlenmelidir. 80 yaşındave üzerinde olan hastalar laktik asidoz gelişimine daha duyarlı olduklarından, bu hastalardaDİAFORMİN XR kullanılmamalıdır. DİAFORMİN XR; hipoksi, dehidratasyon veya sepsiseneden olabilecek her hangi bir durumun varlığında kullanılmamalıdır. Karaciğer fonksiyonbozukluğu laktat atılımını belirgin bir şekilde zorlaştırabileceğinden, klinik olarak veyalaboratuar bulgularıyla karaciğer hastalığı tespit edilen hastalarda metformin kullanımındangenel olarak kaçınılmalıdır. Alkol, metformin hidroklorürün laktat metabolizması üzerindekietkilerini artırdığından, hastalar DİAFORMİN XR kullanımı sırasında akut veya kronikolarak aşırı alkol tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır. İntravasküler radyoaktif madde ileyapılan incelemeler ve her hangi bir cerrahi girişim öncesinde DİAFORMİN XR kullanımınaara verilmelidir.

Laktik asidoz genellikle yavaş gelişir ve yalnızca bitkinlik, miyalji, solunum güçlüğü, artan uyku hali ve non-spesifik abdominal rahatsızlık hissi gibi non-spesifik bulgularla birlikteortaya çıkar. Belirgin asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradikardi gibisemptomlar görülebilir. Hasta ve hekim böyle semptomların olası önemi konusunda bilgiliolmalı ve böyle bir semptom ortaya çıktığında hasta hemen doktorunu bilgilendirmekkonusunda uyarılmalıdır.

Bu durum ortadan kalkana kadar DİAFORMİN XR kullanımına ara verilmelidir. Serum Bu bejgefeektrol^ıtpıketon ive knışekerâa seviyeletöaiMeızgerâkifsekkflnı pH/eiakta|ov.e/ihatta/metf0ffimin

adre s inden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUM0FyRG83M0FyM0FyZW56ZW56

3

seviyeleri yardımcı olabilir. Hasta belli bir dozda DİAFORMİN XR kullanımına adapte olduktan sonra, tedavinin başlangıcında sık görülen gastrointestinal semptomların ilaçlailişkili olması beklenmemektedir. Gastrointestinal semptomların daha sonra ortaya çıkmasılaktik asidoz veya başka bir şiddetli hastalığın göstergesi olabilir.

Metformin hidroklorür kullanmakta olan hastalarda açlık venöz laktat seviyesinin normal üst sınırın üzerinde, ancak 5 mmol/L'den düşük olması laktik asidozun bir göstergesi olmayabilirve kontrolsüz diyabet veya obesite, aşırı fiziksel aktivite veya örnek alımındaki bir teknikhata gibi başka mekanizmalarla açıklanabilir.
Metabolik asidozu olan ancak ketoasidoz bulguları (ketonüri, ketonemi) sergilemeyen her diyabetik hastada laktik asidozdan şüphelenilmelidir.
Laktik asidoz hastanede tedavi edilmesi gereken bir acil durumdur. Metformin hidroklorür kullanmakta olan laktik asidoz hastalarında ilaç kullanımı hemen kesilmeli ve genel destektedavisine başlanmalıdır. Metformin hidroklorür diyalizle uzaklaştırılabildiğinden (iyihemodinamik şartlar altında 170 mL/dakikalık bir klirens), asidozu düzeltmek ve birikenmetformini uzaklaştırmak için hemen hemodiyaliz yapılması önerilmektedir. Bu genellikle

semptomların ani gerilemesini ve iyileşmeyi sağlar.İyotlu kontrast maddelerin uygulanması:

Radyolojik çalışmalarda iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması böbrek yetmezliğine neden olabileceğinden, test öncesinde veya sırasında metformin kesilmeli veancak 48 saat sonra ve böbrek fonksiyonu tekrar değerlendirilip normal bulunduktan sonratekrar başlanmalıdır.

Cerrahi girişim:

Metformin hidroklorür genel anestezi uygulanacak hastalarda ameliyattan 48 saat önce kesilmeli ve girişimin 48 saat sonrasına kadar tekrar başlanmamalıdır.

Diğer önlemler:

• Tüm hastalar, düzenli karbonhidrat dağılımıyla günlük diyetlerini sürdürmelidirler. Aşırıkilolu hastalar ise, enerji kısıtlı diyetlerini sürdürmelidirler.

• Diyabet izlemi için olağan laboratuvar testleri düzenli olarak uygulanmalıdır.

• Metformin tek başına hipoglisemiye neden olmaz, ancak insülin veya sülfonilüreler veyameglitinidler) ile beraber kombinasyon şeklinde kullanılırken önlem alınması önerilir.

• Feçeste tablet kabukları görülebilir. Hastalara bunun normal olduğu söylenmelidir.

44.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen kombinasyonlar Alkol

Akut alkol zehirlenmesinde özellikle aşağıdaki durumlarda laktik asidoz riski artar:

• Açlık veya malnütrisyon,

• Karaciğer yetmezliği.

Alkol tüketiminden ve alkol içeren medikasyonlardan kaçının.

İyotlu kontrast maddeler

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riski ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden olabilir.

Metformin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının tekrar değerlendirilip, normal bulunmasını takibenbaşlanmalıdır.

Kullanım için önlem gerektiren durumlar

Glukokortikoidler (sistemik ve lokal yollar), beta-2-agonistler ve diüretikler intrensek hiperglisemik etkinliğe sahiptirler. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başında dahasık kan glukoz izlemesi gerçekleştirilmelidir. Gerekliyse, diğer ilaçlarla tedavi sırasında vetedavinin kesilmesi sonrasında antidiyabetik ilacın dozajı ayarlanmalıdır.

ADE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilirler. Gerekliyse, diğer ilaçlarla tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesi sonrasında antidiyabetik ilacın dozajı ayarlanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili oalrak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermektedir(bkz bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.DİAFORMİN XR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

DİAFORMİN XR'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Metformin ile yapılan hayvan çalışmaları teratojenik etki göstermemiştir. Küçük klinikçalışmalarda metformin ile ilişkili malformasyon gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3. klinik öncesigüvenlilik verileri).

DİAFORMİN XR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Metforminin emziren sıçanların sütünde bulunduğu tespit edilmiştir. İnsanlarda benzer veriler mevcut değildir. Emzirmenin bırakılması veya metforminin bırakılması konusunda ilacın anneiçin önemi göz önünde bulundurularak, bir karar verilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlar üzerinde yapılan bir klinik çalışma olmadığından yeterli veri bulunmamaktadır.

54.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DİAFORMİN XR monoterapisi hipoglisemiye neden olmaz ve dolayısıyla, araba veya makine kullanma kabiliyeti üzerinde etkisi yoktur.

Ancak, metformin, diğer antidiyabetik ajanlarla (sülfonilüreler, insülin, repaglinid) kombinasyon halinde kullanılırken hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pazarlama sonrası verilerde ve kontrollü klinik çalışmalarda, DİAFORMİN XR yavaş salımlı tabletler ile tedavi edilmiş hastalarda bildirilen istenmeyen etkiler, yapıları ve şiddetleribakımından DİAFORMİN XR, hemen salımlı tabletler ile tedavi edilmiş hastalarda bildirilenlebenzerdir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, metformin kullanımında meydana gelebilir:

Sıklıklar şöyle tanımlanabilir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) ve izole raporlar.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

Uzun süreli metformin kullanımı sonucunda vitamin B12 emiliminin ve serum düzeylerinin azalması. Hastada megaloblastik anemi varsa, böyle bir etiyoloji akla getirilmelidir. Laktikasidoz (bkz. bölüm 4.4. Kullanım için özel uyarılar ve önlemler).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Tat almada bozuklukları

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Mide bulantısı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştahsızlık gibi gastrointestinal bozukluklar. Bu istenmeyen etkiler daha çok tedavi başlangıcında gözlenir ve çoğu vakada kendiliğindendüzelir.Dozun yavaş yavaş arttırılması gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilir.

Hepato-bilier hastalıklar

İzole raporlar:

Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler veya hepatit; metforminin kesilmesiyle düzelmiş.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek:

Eritem, prurit, ürtiker gibi deri reaksiyonları

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr

^pos<^ta: _s^tufam@-^t-ⁱ-i^ck-.^g°^v-:-^tr1iı {tyaru⁰ a⁸⁰⁰³¹⁴) l⁰rak9mZa^fakstır⁰E³¹imi^2İ8p³/eb "k

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : laklUM0FyRG83M0FyM0FyZW56ZW56

64.9. Doz aşımı ve tedavisi

85 grama kadar olan metformin dozlarında laktik asidoz gelişmiş ancak hipoglisemi görülmemiştir. Yüksek aşırı doz veya eşlik eden metformin riskleri laktik asidoza nedenolabilir. Laktik asidoz, medikal bir acil durumdur ve hastanede tedavi edilmelidir. Laktat vemetformini uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup:ATC Kodu:

Metformin antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir, hem bazal hem de postprandiyal plazma glukozunu düşürür. İnsülin salgılamasını uyarmaz ve bu sebeple hipoglisemiye nedenolmaz.

Metformin etkisini 3 mekanizma yoluyla gösterir:

1- Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz üretiminin azaltılması

2- İnsülin duyarlılığını arttırarak kaslarda periferik glukoz alımının ve kullanımının gelişmesi

3- İntestinal glukoz absorbsiyonunun azalması.

Metformin, glikojen sentezi üzerine etki ederek intraselüler glikojen sentezini harekete geçirir. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının (GLUT) transport kapasitesini arttırır.

Glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak hemen salımlı metforminin insanlarda lipid metabolizması üzerinde faydalı etkileri vardır. Bu durum, orta veya uzun süreli kontrollü klinikçalışmalarda görülmüştür. Hemen salımlı metformin, toplam kolesterolü, LDL kolesterolünüve trigliserid düzeyleri azaltır. Yavaş salımlı formülasyonda benzer bir etkinlik görülmemiştir,bunun muhtemel nedeni akşam uygulamasıdır ve trigliseridlerde artış meydana gelebilir.

Klinik etkinlik:

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, diyet yetmezliğinin ardından ilk seçenek tedavisi olarak hemen salımlı metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu tip 2 diyabetik hastalarda yoğunkan glukoz kontrolünün uzun süreli yararını göstermiştir. Başarıyla sonuçlanmayan sadecediyet uygulamasından sonra metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu hastaların sonuçlarınınanalizi şöyledir:

• Metformin grubunda (29.8 vaka 1000 hasta yılı) sadece diyete kıyasla (43.3 vaka 1000 hastayılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına kıyasla (40.1 vaka1000 hasta yılı), p=0.0034 diyabet ile ilgili komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı azalma.

• Diyabet ile ilgili mortalite mutlak riskinde anlamlı azalma: Metformin 7.5 vaka/1000 hastayılı, sadece diyet 12.7 vaka/ 1000 hasta yılı, p=0.017;

• Genel mortalite mutlak riskinde anlamlı azalma. Metformin 13.5 vaka 1000 hasta yılı; sadecediyet 20.6 vaka 1000 hasta yılı (p=0.011), ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapigrupları 18.9 vaka 1000 hasta yılı (p=0.021);

• Miyokardiyal infarktüs mutlak riskinde anlamlı azalma. Metformin 11 vaka/1000 hasta yılı,sadece diyet 18 vaka/ 1000 hasta yılı (p=0.01)

Sülfonilüre ile kombinasyon şeklinde ikinci tedavi olarak kullanılan metformin için, klinik sonuçta yarar görülmemiştir.

Tip 1 diyabette, metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda kullanılmıştır, fakat bu kombinasyonun klinik yararı resmi olarak kanıtlanmamıştır.

75.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim

Metformin absorbsiyonu, Yavaş salımlı tabletin bir oral dozundan sonra, hemen salımlı tablete oranla 7 saatte tmaks ile önemli ölçüde gecikir (hemen salımlı tablet için tmaks 2.5 saat). Kararlıdurumda, hemen salımlı formülasyona benzer şekilde, Cmaks ve EAA uygulanan doza orantısalolarak arttırılmaz. 2000 mg metformin yavaş salım tabletlerin tek oral uygulamasından sonraEAA değeri, günde iki kez 1000 mg metformin hemen salımlı tabletlerin uygulanmasındansonra görülen değerle benzerdir.

Metformin yavaş salım tabletler için denekler arasındaki Cmaks ve EAA farklılığı metformin hemen salımlı tabletler ile gözlenenle benzerdir.

Yavaş salımlı tablet açlık koşullarında uygulandığında, EAA

%

Yavaş salımlı formülasyondan ortalama metformin absorbsiyonu yemek bileşimi ile değişmez. Yavaş salımlı tabletler olarak 2000 mg metformin dozuna kadar tekrarlanan uygulamadan sonrabirikim gözlenmez.

1500 mg'lık metformin yavaş salımlı tablet oral uygulamasının ardından, 4-12 saat aralığında ortanca 5.saatte 1193 ng/mL değerinde bir ortalama doruk plazma konsantrasyonu elde edilir.

Dağılım

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir. Zamana bağlı olarak eritrositler içine de girer. Kan doruk değeri plazma doruk değerinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı sürededir.Kırmızı kan hücreleri olasılıkla dağılımın ikincil kompartmanını oluşturur. Ortalama Vd değeri63-276 L aralığındadır.

Metabolizma

Metformin değişmemiş olarak idrardan atılır. İnsanda metabolit görülmemiştir.

Eliminasyon

Metforminin böbrek atılımı >400 mL/dakikadır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama ile elimine edildiğini gösterir. Bir oral dozun ardından, görünen terminaleliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

Böbrek fonksiyonu bozulduğu zaman, böbrek atılımı kreatinin oranında azalır ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü uzar, bu da plazmada metformin düzeylerinin artmasına neden olur.

85.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenilirlik farmakolojisi ve konvansiyonel çalışmalara dayanarak, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve toksisitenin artması gibiinsanlara özel bir zararının olmadığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Methocel K100M Kolloidal Silikon DioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

İlacın kullanımını sırasında meydana gelebilecek tıbbi geçimsizlikler ile ilgili olarak kısım 4.5.' teki “Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler” bölümüne bakınız.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 ve 112 tablet içeren Al/PVC- PVDC Blister malzeme ile blisterlenir.

6.6. Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/46

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

9