Agraban 12,5 Mg/50 Ml Iv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AGRABAN 12.5 mg/ml IV intüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 1 mİ çözelti 0.25 mg tirofıban base içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat dihidrat..............................2.7 mg/ml

Sodyum klorür........................................8 mg/ml

Diğer yardımcı maddeler için 6. l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon solüsyonu

AGRABAN seyreltilmek için hazırlanmış konsantre, steril, renksiz bir çözelti olup 50 ml'lik flakonlarda kullanıma sunulmuştur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AGRABAN kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olan ve/veyakardiyak enzimleri yükselmiş hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek içinendikedir.

AGRABAN tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksekhastalardır, (örn., erken pertükan balon koroner anjiyoplasti (PTCA) uygulaması ihtimaliolan hastalar) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

AGRABAN asetil salisilik asit (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından uygulanmalıdır.

AGRABAN kullanılmadan önce seyreltilmelidir.

ı

Pozoloji:

Aşağıdaki tablo vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir. Agraban Konsantresi,

Kullanım Talimatları

kısmında belirtildiği üzere, Agraban çözeltisi

ile aynı etkinlik görülene kadar seyreltilmelidir.

0.4 m ikrogra m/kg/d a ki ka Yükleme Dozu

0.4 m i krog ra m/kg/d a ki ka Yükleme Dozu

25 mikrogram/kg

Çoğu Hastalar

Ağır Böbrek Yetmezliği

Bolus Doz

Çoğu Hastalar

Hastanın

30 dakika YüklemeİnfuzyonHızı

(ml/saat)

İdame

İnfuzyon

Hızı

(ml/saat)

30 dakika YüklemeInfüzyonHızı

(ml/saat)

İdame

İnfuzyon

Hızı

(ml/saat)

Bolus

İdame

infuzyon

Bolus

İdame

infuzyon

Ağırlığı

(mİ)

Hızı

(mİ)

Hızı

(Kg)

(ml/saat)

30-37

16

4

8

2 EZ

6

8

3 38-45

20

5

10

3

21

7

10

4 46-54

24

6

12

3

25

9

11

5 55-62

2Â

7

14

4

29 H

15

5 63-70

32

8

16

4

33

12

17

6 71-79

36

9

18

5

38

14

19

7 80-87

40

10

20

5

11

8 88-95

44

22

6

46

16

23

8 96-104

48

12

6

50

48

23

9 105-112

52

13

26

7

54

20

21

10 113-120

56

14

28

7

58

21

29

10 121-128

60

15

30

8

62

22

31 129-137

64

16

32

8

61

33

12 138-145

68 EZ

34

9

11

25

35

11 146-153

72

18

36

9

75

27

37

13 Uygulama sıklığı ve süresi:

Non-ST Elevasyonlu Akut Koroner Sendrom (NSTE-AKS) için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiografi çekilmesiplanlanmayan hastalarda, AGRABAN 30 dakika süreyle 0.4 mikrogram (pg)/kg/dkbaşlangıç infuzyon hızıyla intravenöz (İ.V.) yolla verilir. Başlangıç infüzyonunun sonunda,AGRABAN'a 0.1 pg/kg/dk idame infuzyon hızıyla devam edilmelidir. AGRABANfraksiyonlanmamış heparin (genellikle AGRABAN tedavisinin başlaması ile birlikte İ.V.bolus olarak 5000 ünite (U), daha sonra normalin yaklaşık iki katı tutulması gerekli aktivitetromboplastin zamanına (APTT) göre titre edilerek, yaklaşık 1000 U/saat olarak devamedilir) ve kontrendike olmadıkça ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan oralantiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.

2 Perkütan Koroner Girişim (PCI) yapılan hastalar:

3 dakikalık bir sürenin üzerinde 25 pg /kg başlangıç bolusu uygulanan, sonrasında dakikada 0.15 pg /kg hızdal8-24 saatsüresince en fazla 48 saate kadar kesintisiz olarak infüzyonla tirofiban tedavisi uygulananhastalarda klinik etkililik gözlenmiştir. AGRABAN fraksiyonlanmamış heparin vekontrendike olmadığı sürece ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan (Bkz. Bölüm 5.1)oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.

AGRABAN tedavisine başlama ve tedavi süresi

NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, tanı konulmasıyla beraberdakikada 0.4 pg /kg AGRABAN yükleme dozu başlatılmalıdır. Önerilen süre en az 48saattir.

AGRABAN ve fraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiografi sırasında devam edilebilir ve anjioplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idameettirilmelidir. Hasta klinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafındanhiçbir koroner girişim prosedürü planlanmıyorsa, infuzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi108 saati aşmamalıdır.

NSTE-AKS tanısı konan ve invaziv bir yol ile tedavi edilen hastada tanıdan sonraki 4 saat içerisinde anjiografi çekilirse, PCI'nın başlangıcında, 18-24 saat süresince en fazla 48 saatekadar süren, 25 pg /kg AGRABANbolus dozu başlatılmalıdır.

Eş zamanlı tedavi ('fraksiyonlanmamış heparin, oral antiplatelet tedavisi)

Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 5000 U, İ.V. bolus ile başlanır ve daha sonra saatte1000 U idame inflizyonuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katıdüzeyinde APTT'yi sürdürmek için titre edilir.

Kontrendike olmadıkça, tüm hastalar AGRABAN'a başlamadan önce ASA'yı içeren ama bununla sınırlı olmayan, oral antiplatelet ilaçları almalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bu ilaca en azından AGRABAN infuzyonu süresince devam edilmelidir.

Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA'dan sonra kesilmeli ve pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğünde kılıflarçıkarılmalıdır (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Uygulama şekli:

AGRABAN konsantresi kullanılmadan önce sevreltilmelidir:

1. 250 ml'lik steril %0.9'luk serum fizyolojik ya da %5 dekstroz şişesinden 50 mİdışarı çekiniz ve 50 pg /mİ konsantrasyonuna ulaşmak için bunun yerine 50 mİAGRABAN (50 ml'lik 1 flakon) ekleyiniz. Uygulamadan önce flakonu iyiceçalkalayınız.

2. Yukarıdaki doz tablosuna uygun şekilde kullanınız.

Parenteral ilaçlar kullanımdan önce, solüsyon ve torba uygun olduğu takdirde, gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir. ¹

AGRABAN sadece İ.V. yoldan verilmelidir ve aynı infıizyon tüpünden fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanabilir.

AGRABAN'ın steril ekipman kullanılarak kalibre edilmiş infüzyon setiyle uygulanması önerilir.

Başlangıç dozu infüzyon süresinin uzamamasına ve hastanın vücut ağırlığına dayalı idame dozu infüzyon hızları hesaplanırken hata yapılmamasına dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi<30ml/dak) AGRABAN dozu %50 azaltılmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıt yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda tiıofiban ile tedavi deneyimi yoktur, dolayısıyla bu hastalarda AGRABAN kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

AGRABAN, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP Ilb/IIIa reseptör antagonistinin daha önce kullanımısırasında trombositopeni geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.

Trombosit agresyonunun inhibisyonu kanama riskini artırdığından AGRABAN aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi,

• Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn., neoplazm, arteriyovenözmalformasyon, anevrizma),

• Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinik yöndenanlamlı kanama (örn.,gastrointestinal kanama),

• Malign hipertansiyon,

• Son altı haftada geçirilmiş önemli travma veya majör cerrahi müdahale,

• Trombositopeni (trombosit sayısı<100,000/mm¹), trombosit fonksiyonbozuklukları,

• Pıhtılaşma bozuklukları (örn.,protrombin zamanı normalin >1.3 katı veyaUluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) >1.5),

• Ağır karaciğer yetmezliği. ²

4.4. Özel uyarılar ve kullanım önerileri

AGRABAN'ın fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.

Tirofiban'ın enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (Bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Tirofiban'ın enoksaparin ile birlikte uygulanması, Tirofiban ilefraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanmasına göre kutanöz ve oral kanamaolaylarının (TİMİ kanamaları hariç**) sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Özellikle anjiyografıve/veya PCI ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalarda Tirofiban veenoksaparinin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanama olayları riskindeki artış gözardıedilemez. Tirofiban ile enoksaparin kombinasyonunun etkililiği belirlenmemiştir. Tirofiban'ındiğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkililiğiaraştırılmamıştır.

** TİMİ majör kanamaları, odağı belli veya belirsiz >50 g/l hemoglobin düşüşü, intrakraniyal kanama veya kaıdiyak tamponad olarak tanımlanır. TİMİ minör kanamaları, bilinen bir bölgeden kanama veya spontangözle görünür hematüri, hematemez veya hemoptizi ile >30 g/l fakat <50 g/l hemoglobin düşüşü olaraktanımlanır.

Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda Tirofiban kullanımıyla ilişkili deneyim yeterli değildir ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, AGRABANaşağıdaki durumlarda önerilmez:

• Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon, organbiyopsisi veya litotripsi

• En az 6 hafta, en fazla 3 ay önce geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahimüdahale

• Son 3 ayda aktif peptik ülser

• Kontrol edilemeyen hipertansiyon (>180/110 mm Hg)

• Akut perikardit

• Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi

• Kuşkulanılan aort diseksiyonu

• Hemorajik retinopati

• Dışkıda gizli kan veya hematüri

• Trombolitik tedavi (Bkz. Bölüm 4.5)

• Önemli derecede kanama riskini artıran ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm4.5)

Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn., EKG'de yeni patolojik Q dalgaları veya yükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokardenfarktüsü) tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda AGRABANkullanımı önerilmez.

Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu yapılmasıgerekiyorsa veya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsa AGRABANinfüzyonu derhal durdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan hastalarda etkinlik verileri sınırlıdır. ³

Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda AGRABAN kullanımı önerilmez.

Diaer dikkat edilecek hususlar ve ölçümler

Tirofiban'ın tekrarlanan uygulamaları ile ilişkili veriler yetersizdir.

AGRABAN ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, AGRABAN'm kesilmesi düşünülmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.9).
Majör veya kontrol edilemeyen kanama durumlarında AGRABAN derhal kesilmelidir. AGRABAN aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:

• Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az),

• AGRABAN uygulamasından önceki 24 saat içinde kompres edilemeyen bir damaragiriş,

• Yakın tarihte epidural prosedür (lumbar ponksiyon ve spinal anestezi dahil),

• Ağır akut veya kronik kalp yetmezliği,

• Kardiyojenik şok,

• Hafıf-orta derecede karaciğer yetmezliği,

• Trombosit sayısı <150,000 mm³, bilinen koagülopati, trombosit fonksiyonbozukluğu veya trombositopeni hikayesi,

• Hemoglobin konsantrasyonu < 11 g/dl veya hematokrit < %34.

Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, sulfınpirazon ve prostasiklin ile eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Uoza bağlı etkinlik

Tirofiban'ın 10 pg/kg bolus dozu uygulaması, absiksimab ile kıyaslandığında 30 günde klinik olarak ilgili sonlanım noktalarında daha kötü olmadığını göstermesi bakımındanbaşarısız olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1).

Yaslı hastalar, kadın hastalar ve vücut aüırlıüı diisük hastalar

Yaşlı ve/veya kadın hastalarda kanama komplikasyonlarının insidansı sırasıyla genç veya erkek hastalara göre daha yüksektir. Vücut ağırlığı düşük hastalarda kanama insidansı,vücut ağırlığı daha fazla olan hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenlerle AGRABAN buhastalarda dikkatli kullanılmalı ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir.

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu

Klinik çalışma bulgularına göre kanama riski kreatinin klerensi azaldıkça ve dolayısıyla plazmadan tirofiban klerensi azaldıkça artmaktadır. Buna bağlı olarak böbrek fonksiyonuazalmış hastalar (kreatinin klerensi<60 ml/dak) AGRABAN tedavisi sırasında kanama içindikkatle takip edilmeli ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir. Ağır böbrek yetmezliğindeAGRABAN dozu düşürülmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2)

Femoral artere uiris

AGRABAN tedavisi sırasında kanama oranları anlamlı olarak artar; bu artış özellikle femoral arter bölgesinde kateter kılıfının girdiği yerde olmaktadır. Damara girerken sadecefemoral arterin ön duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. Arter kılıfları pıhtılaşma ⁴normale döndüğü anda yani ACT 180 saniyenin altına düştüğünde çıkarılabilir (genellikleheparin kesildikten 2-6 saat sonra).

Giriş kılıfı çıkarıldıktan sonra hemostaz yakın gözetim altında, dikkatle sağlanmalıdır.

Genel hemşirelik bakımı

AGRABAN tedavisi sırasında vasküler girişler ve kas içi enjeksiyonlar en aza indirilmelidir. İntravenöz giriş sadece vücudun kompres edilebilen bölgelerindeyapılmalıdır.Tüm damara giriş yerleri dokümante edilmeli ve yakından takip edilmelidir.Üriner kateterler, nazotrakeal intübasyon ve nazogastrik tüplerin kullanımı dikkatle elealınmalıdır.

Laboratuvar deÛerlerinin takibi

AGRABAN tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı, hemoglobin ve hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Daha sonra tedaviye başlandıktan sonraki 2-6 saatte veardından tedavi boyunca en azından her gün bu kontroller yapılmalıdır (belirgin bir azalmakanıtı varsa kontrol daha sık aralıklarla gerçekleştirilmelidir). Daha önce GP Ilb/IITareseptör antagonistleri alan hastalarda çapraz reaksiyon gelişebileceğinden, trombositsayısı derhal ölçülmelidir (örn., tekrar kullanımdan sonra uygulamanın ilk saatinde) (ayrıcaBkz. Bölüm 4.8). Trombosit sayısı 90,000/mm^3,ün altına düşerse, psödotrombositopeniyidışlamak için ek trombosit sayımı yapılmalıdır. Trombositopeni doğrulanırsa AGRABANve heparin kesilmelidir. Hastalar kanama yönünden izlenmeli ve gerekirse tedaviedilmelidir (ayrıca Bkz. Bölüm 4.9).

Ek olarak, aktif tromboplastin zamanı (APTT) tedaviden önce belirlenmeli ve heparinin antikoagülan etkileri, APTT ölçümlerinin tekrarı ile dikkatle kontrol edilmeli ve doz uygunşekilde ayarlanmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2). GP Ilb/IIIa reseptör antagonistleri gibi,hemostazı etkileyen diğer preparatlarla birlikte heparin uygulanırken yaşamı tehdit edenkanamaların görülme potansiyeli vardır.

Bu tıbbi ürün her bir 50 ml'lik flakon içerisinde yaklaşık 189 mg sodyum içermektedir, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik vebiyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

AGRABAN ile ASA'nın birlikte uygulanması

ex vivo

adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi, trombosit agregasyonununinhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır.

AGRABAN ile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanını tek başına fraksiyonlanmamış heparine göre daha fazla uzatır.

AGRABAN'ın fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel ile eşzamanlı kullanımıyla, AGRABAN olmaksızın sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel'in beraberkullanılmasında benzer bir kanama insidansı vardır. (Bölüm 4.4 ve 4.8'e de bakınız). ⁵

AGRABAN kanama zamanını uzatmış ancak AGRABAN ile tiklopidin'in birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.

Varfarin'in, AGRABAN ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir.

AGRABAN, trombolitik tedavide (tirofıban uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynı anda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım(ör., oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP Ilb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları))önerilmez. Bu durumlarda tiıofiban kullanımıyla ilişkili yeterli bilgi bulunmamakla birliktekanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon )

Tirofiban için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Tirofiban için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişme üzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler sağlamıştır. Kesin gerekli olmadıkçaAGRABAN gebelikte kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlıetkiler olduğunu göstermemektedir. (Bkz Bölüm 5.3)

Laktasyon dönemi:

Tirofiban'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de, sıçan sütüne geçtiği bilinmektedir. Emzirilen bebekte yan etki potansiyeli olduğundan, ilacın anne için önemi göz önünealınarak emzirme veya ilaç kullanımından hangisine son verileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Tirofibamn farklı dozlarıyla tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üretkenlik performansı etkilenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). ⁶

Bununla birlikte, insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AGRABAN'ın araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tirofiban'ın heparin, aspirin ve diğer oral anti-trombosit ajanlarla birlikte kullanıldığında bildirilen en yaygın yan etki genellikle hafif mukokütanöz veya kateterizasyon yerindekanamayı içeren kanama idi. Gastrointestinal, retroperitoneal, intrakraniyal, hemoroidalkanama, spinal bölgede epidural hematom kanama, hemoperikardiyum, pulmoner (alveoler)hemoraji bildirilen istenmeyen etkilerdendir. Tirofiban'ın pivot çalışmalarında TİMİ majörve intrakraniyal kanama sırasıyla <%2.2 ve <%0.1 idi. En ciddi yan etki fatal kanama idi.Tirofiban'in uygulandığı pivot çalışmalarda heparin ve Tirofiban ile tedavi edilen hastaların%1.5'inde trombositopeııi (trombosit sayısı <90,000 mm³) gelişmiştir. Şiddetlitrombositopeni (trombosit sayısı <50,000 mm³) insidansı

%

0.3 olarak bildirilmiştir.Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındaki istenmeyen olaylar;ilaç reaksiyonları (insidans>%l), bulantı (%1.7), ateş (%1.5), ve baş ağrısıdır (%1.1).

Tablo 1, pazarlama sonrası deneyimler ile bildirilen yan etkilerin yanı sıra klinik çalışmalardan elde edilen deneyimlere dayalı yan etkileri listelemektedir. Organ sistemisınıfları içerisinde, yan etkiler aşağıdaki kategorileri kullanan sıklık başlıkları altındalistelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>l/100'den <1/10'a); yaygın olmayan(>1/1,000'den<l/l00'e); seyrek (>l/10,000'den <l/l,000'e); çok seyrek ( <1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası vakalarbüyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondan gelen spontan raporlardan elde edildiğinden,doğru insidansları belirlemek mümkün değildir. Bu yüzden, bu yan etkilerin sıklığıbilinmeyen olarak sınıflandırılmıştır.

Tablo 1: Klinik çalışmalardaki ve pazarlaması sonrası elde edilen istennu-ycıı etkiler

Sistem Organ Sınıflaması	Çok Yaygın	Yaygın	Seyrek	Bilinmeyen
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Trombosit sayımında akutve/veya ciddiazalma<20.000mm³
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Anafılaktik reaksiyonlar dahilşiddetli alerjikreaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı			İntrakraniyal kanama, spinalepiduralhemat om
Kardiyak hastalıklar				Hemoperikardiyum

9

Vasküler hastalıklar	Hematom
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar		Hemoptizi, epistaksis		Pulmoner (alveolar) hemoraji
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı	Oral hemoraji,gingival hemoraji	GI hemoraji, hematomez	Retroperitoniyal kanama
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Ekimoz
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları		Hematürİ
Genel ve uygulama bölgesiile ilgilibozukluklar		Ateş
Araştırma bulgulan	Dışkıda veya idrarda gizli kan	Hematokrit ve hemoglobindeazalma, TS<90.000mm³	TS <50.000 mnf
Cerrahi ve tıbbi prosedürler	Ameliyat sonrası hemoraji(önceliklekatetenizasyonbölgeleri ile ilgili)	İntravasküler giriş bölgesinde hemoraji

Seçili advers reaksiyonların açıklanması:

Kanama

Tirofıban 0.4 mikrogram/kg infuzyon rejimi ve 25 mikrogram/kg doz bolus rejimi ile önemli kanama komplikasyonlarının oranı düşüktür ve belirgin olarak artmamıştır.

Tirofıban 0.4 mikrogram/kg infüzyon rejiminin kullanıldığı PRISM-PLUS çalışmasında, TİMİ kriterlerine göre majör kanama insidansı heparin ile beraber verilen Tirofıban için%1.4 ve tek başına heparin için %0.8 dir. TİMİ minör kanama insidansı heparin ile beraberverilen AGRABAN için %10.5 ve tek başına heparin için %8.0 dir. Kan nakli yapılanhastaların yüzdeleri heparin ile beraber verilen Tirofıban için %4.0 ve tek başına hepariniçin %2.8 dir.

ADVANCE çalışmasından elde edilen veriler, Tirofıban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile kanama vakaları sayısının düşük olduğunu ve plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin birşekilde artmadığını ileri sürmektedir. Her iki grupta da hiç TİMİ majör kanaması ve kannakli yoktur. Tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile görülen TİMİ minör kanamasıplasebo kolundaki %1'e nazaran

%4

olarak bildirilmiştir (p=0.19).

Trombositopeni

Tirofıban tedavisi sırasında trombosit sayısında akut azalma veya trombositopeni plasebo grubuna göre daha sık görülmüştür. Bu düşüşler Tirofıban kesildikten sonra normale

10

dönmüştür. Trombositlerde akut ve şiddetli azalmalar(trombosit sayısı <20,000/mm3) daha önce GP Ilb/IIIa reseptör antagonistlerini tekrar uyguladıktan sonra trombositopeniyaşamamış hastalarda gözlenmiştir kibunlar; üşüme, düşük dereceli ateş veya kanamakomplikasyonlarıyla ilişkili olabilir.

Alerjik reaksiyonlar

Anaflaktik reaksiyonları içeren şiddetli alerjik reaksiyonlar (örn; bronkospazm, ürtikeı) tirofiban tedavisinin başlangıcında (ilk günde de gözlenmiştir) ve tekrar uygulandığındaortaya çıkmıştır. Bazı olgularda şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı <10,000/mm )görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tirofiban hidroklorür ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 pg /kg'a kadar dozlarda veya başlangıç infüzyonu olarak 1.2 pg /kg/dk dozu ilegörülmüştür. 1.47 pg /kg/dk'ya kadar idame infüzyon hızında da doz aşımı gözlenmiştir.

Semptomlar

En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır. Genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür. İntrakraniyalhemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir.

Tedavi

Tirofiban hidroklorür doz aşımı, hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, AGRABAN infüzyonu kesilmelidir. Kanve /veya trombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. AGRABAN hemodiyalizleuzaklaştırabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan ve kan yapıcı organlar — antitrombotik ajanlar — Heparin hariç plateletagregasyon inhibitörleriATC Kodu:B01A C17

Tirofiban trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP Ilb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirofiban hidroklorür,fıbrinojenin GP Ilb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerinagregasyonunu bloke eder.

ıı

Tirofıban trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu

ex vivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiylegösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıçdüzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofıban plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Tirofiban;0.4 mikrogram/kg/dk infuzyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların %93'ünde

ex vivo

ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunda%70'den fazla (medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infuzyon sırasında2.9 kat uzatmıştır. İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış veinfüzyon süresince devam etmiştir.

Tirofiban'ın 25 mikrogram/kg bolus dozu (sonrasında 18-24 saat boyunca 0.15 mikrogram/kg/dk verilen idame infuzyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oral antiplatelettedavisinin varlığında, ışık transmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğü üzere, tedavininbaşlangıcından 15 ila 60 dakika sonra %92 ila %95 oranlarında ortalama bir azamiagregasyonun ADP ile indüklenen inhibisyonunu sağlamıştır.

PRISM-PLUS Çalışması

Çift kör, çok merkezli, kontrollü PRISM-PLUS çalışması; kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlikettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q dalgasıoluşturmayan miyokard infarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofiban ve fraksiyonlanmamışheparinin (n=773) etkinliğini, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

- Tirofiban (30 dakika yükleme infüzyonu 0.4 pg /kg/dk, ardından dakikada 0.10 pg /kg/dk idame infuzyonu)

-veya tek başına heparin

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalara ASA uygulaması yapılmıştır. Çalışma ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonraanjiografi ve endike ise anjioplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tinofibana devamedilmiştir.

Tirofiban ortalama 71.3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofibana başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü veya ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası , tirofiban grubunda kombine sonlanım noktası için %32'lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12.9'a karşı % 17.9) (p=0.004). Bu tedavi edilen1.000 hastada kaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün,MFnin, refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneyeyeniden yatışın RR'sı %22 idi (%18.5'e karşı %22.3; p=0.029). 6 ay sonra, ölümün,Ml'nın, refrakter iskemik durumların karmasının veya UA için yeniden hastaneye yatışıngöreceli riski %19 oranında azalmıştır (%27.7'ye karşı %32.1; p=0.024). Ölümün veyaMl'nın karması ile ilgili olarak, 7. gün, 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir: 7.günde tirofiban grubu için %43'lük bir (RR) vardı (%4.9'a karşı % 1.3; p=0.006); 30. günde

12

(RR) %30 (%8.7'ye karşı %11.9; p=0.027) ve 6. ayda RR %23 (%12.3'e karşı % 15.3; p-0.063) idi.

Tirofıban alan hastalarda Ml'nın azalması tedavinin erken döneminde ortaya çıkmış (ilk 48 saat içerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ay boyunca devametmiştir.

Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti / aterektomi uygulanan hastaların %30'unda, 30. günde primer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için %43'lük bir RR (%5.9' a karşı% 10.2) yanı sıra %46'lık bir (RR) dir (%8.8'e karşı %15.2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak, UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) hastalarında tirofıban'ın (0.4 mikrogram /kg/dk olacakşekilde 30 dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0.1 mikrogram /kg/dk'Iık biridame dozu) enoksaparin ile eşzamanlı verilmesi (n=315);tirofıban'ın fraksiyonlanmamışheparin ile eşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundakihastalara en az 24 saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1.0 mg/kg ciltaltı enjeksiyonu yapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilenhastalara 5000 ünitelik bir intravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108saatlik bir süre boyunca saat başına 1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. ToplamTTMI kanama oranı ,tirofiban/enoksaparin grubu için %3.5 ve tirofiban/fraksiyonlanmamış heparin grubu için %4.8 dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranları açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubunda %29.2 ve fraksiyonlanmamışheparin grubunda %15.2), her iki grupta da TİMİ majör kanamaları yoktur (Bkz.Bölüm4.4). Enoksaparin ile beraber verilen tirofıban'ın etkinliği belirlenmemiştir.

ADVANCE çalışması

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda %70'den fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE-AKS'nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yüksek risk özelliklerigösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştırarak tirofiban25 mikrogram /kg bolus dozunun güvenlilik ve etkililiğini belirlemiştir.Tüm hastalarfraksiyonlanmamış heparin, asetil salisilik asit (ASA) ve tienopiridin'in, sonrasında idamedozunun verildiği bir yükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG 'nin hemenöncesinde verilen tirofiban (3 dakikanın üzerinde 25 mikrogram /kg bolus İ.V. sonrasında24-48 saat boyunca 0.15 mikrogram /kg/dk sürekli İ.V. infüzyon) veya plasebo grubunarandomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlükbir takibi olan trombotik kurtarma GP Ilb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçükkanamaların güvenlilik sonlanım noktaları, TİMİ kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve tirofiban gruplarında sırasıyla %35 ve %20 dir (risk oranı [HR] 0.51 [95%güven aralığı (CI), 0.29'dan 0.88'e]; p=0.01). Plasebo ile karşılaştırıldığında, tirofibangrubunda ölüm, MI veya uTVR'nin karmasında belirgin bir azalma vardır (%31'e karşı,%20'HR, 0.57 %95 CI, 0.99-0.33]; p=0.048).

13

EVEREST çalışması

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0.4 mikrogram /kg/dk dozu tirofıban 25 mikrogram /kg bolus doz ile veya PKG'den 10 dakikaönce başlatılan 0.25 mg/kg absiksimab ile karşılaştırmıştır. . Tüm hastalara ilave olarakASA ve tienopiridin verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneyebaşvurudan sonraki 24-28 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografı ve PKGuygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfuzyonun ve troponin I saliminin primer sonlanım noktaları ile ilgili olarak, EVEREST'in sonuçları PKG TİMİ miyokardiyal perfüzyon derecesinin (TMPG)0/1 sonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla %6.2'ye karşı%20'ye karşı %35.5; p=0.015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografı (MKE)sonrası puan indeksini (sırasıyla 0.88 ± 0.18'ye karşı 0.77 ± 0.32'ye karşı 0.71 ± 0.30;p<0.05) iyileştirdiğini göstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnl) yükselmesinin insidansı; PKG 25 mikrogram /kg bolus doz tirofıban veya absiksimab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofıban rejimi iletedavi edilen hastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, %30'a karşı %38.8'yekarşı %9.4; p=0.018). PKG, tirofıban (3.8 ± 4.1'e karşı 7.2 ± 12; p=0.015) ve absiksimab(3.8 ± 4.1'e karşı 9 ± 13.8; p=0.0002) ile karşılaştırıldığında; PKG sonrası cTnl seviyeleride tirofiban'ın süregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG, tirofıban 25mikrogram /kg bolus doz ve absiksimab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrası TMPG0/1 oranında belirgin bir farklılık olmadığını göstermiştir (%20'ye karşı %35; p=NS).

Tirofıban'ın 25mg/kg bolus dozunu, absiksimab ile karşılaştıran çalışmalar yapılmış ve bunlardan n=l 100 den fazla NTSC-ACE hastanın dahil olduğu çalışmada; 30. gün sonundaMACE'nin karma primer sonlanım noktalarının her iki ilaçta da farklı olmadığı (Tirofıbaniçin %5.8'den %6.9'a ve absiksimab için %7.1'den %8.8'e) görülmüştür.

Sonrasında 0.15 mikrogram/kg /dk bir infüzyonun verildiği 10 mikrogram/kg bolus tirofıban kullanılan TARGET çalışması, Tirofıban'ın absiksimab'a göre daha yetersizolduğunu gösterememiştir: Ağırlıklı olarak 30. gündeki MI insidansında görülen belirginbir artışa bağlı olarak tirofıban grubunda %7.6 ve absiksimab grubunda %6.0 (p=0.038)olan karma primer sonlanım noktasının insidansı (30. gündeki ölüm, MI veya uTVR),absiksimab'ın klinik açıdan ilgili sonlanım noktalarında belirgin bir şekilde daha etkiliolduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

İntavenöz infüzyon uygulama sonrası % 90 trombosit agregasyonu hızlı bir şekilde oluşur.

14

Dağılım:

Tirofıban plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz. 0.01 - 25 pg /mİ sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbest fraksiyon% 35'tir. Tirofıban'ın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Bivotransformasyon:

^,4C ile işaretli tirofıban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofıbandan geldiğini göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite,genelikle değişmemiş tirofıbandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Buveriler tirofibanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Fliminasvon:

^l4C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %66'sı idrarda, %23'ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %91'dir. Böbreklerve safrayla atılım tirofibanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklıgönüllülerde tirofibanın plazma klerensi yaklaşık 250ml/dk'dır. Renal klerens plazmaklerensinin %39-69'udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofibanın plazma klerensi benzerdir.

Yaslı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofibanın plazma klerensi genç hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

İrk:

Farklı etnik kökene sahip hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalara ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır..

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofibanın plazma klerensinde azalma olduğunugöstermiştir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında olan hastalarda (hemodiyalizhastaları dahil) tirofibanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50)(Bkz. Bölüm 4.2).

Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı

Kararsız anjinapektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 ml/dak'dır ve renal klerens plazma klerensinin %39'udur.Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

15

Diğer ilaçların etkileri

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofıbanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofıbanınplazma klerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) görülmemiştir. Bu ilaçlar; asebutolol,parasetamol, alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam , kaptoril,diazepam, digoksin, diltiazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid,fraksiyonlanmamış heparin, insulin, izosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid,metoprolol, morfin, nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür,propranolol, ranitidin, simvastatin, sukralfat ve temazepamdır.

Tirofıbanın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiş ve tirofiban ilefraksiyonlanmamış heparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tirofibanınklerensi bakımından hiçbir fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Yaklaşık olarak 5 mg/kg tirofiban hidroklorürün İ.V. dozları uygulamanın erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üretkenlik performansı etkilenmemiştir. Budozaj insanlarda tavsiye edilen maksimum günlük dozun yaklaşık olarak 22 katıdeğerdedir. Ancak hayvan çalışmaları insanlarda üreme toksisitesi ile ilgili sonuçlarçıkarmak için yeterli değildir.

Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçer.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Anhidröz sitrik asitSodyum sitrat dihidratEnjeksiyonluk su

Hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2. Geçimsizlik

Diazepam ile geçimsizlik saptanmıştır. Dolayısıyla AGRABAN ve diazepam aynı İ.V. hat içinde uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki İ.V. formülasyonlar ile tirofiban arasında geçimsizlik bulunmamaktadır:

Atropin sülfat, dobutamin, dopamin, epinefrin HC1, furosemid, heparin, lidokain, midazolam HC1, morfin sülfat, nitrogliserin, potasyum klorür, propranolol HC1 vefamotidin enjeksiyonu.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

16

Mikrobiyolojik açıdan, seyreltilmiş infiizyon solüsyonu derhal kullanılmalıdır. Solüsyon hemen kullanılmayacaksa saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmekontrollü ve onaylanmış aseptik koşullarda yapılmış olması kaydıyla, normalde 2-8 °C'de24 saatten uzun süre saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

Soğutmayınız / dondurmayınız. Işıktan korumak için flakonu dış kartonu içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 ml'lik Tip I cam flakonlarda kullanıma sunulmuştur.

Her bir kutu 1 adet flakon içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik" lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Demberk İlaç San. Ve Tic. Ltd. Şti.

Cumhuriyet Mah. Belediye Başkanlığı Binası Çarşı İçi No:

8-1(0 376) 518 17 33(0 376) 518 17 33

Faks :

(0 376) 518 17 33

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

20.02.2017-2017/68

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi: 20.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17

⁴

⁵

⁶