Diyatix 50 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DİYATİX 50 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Vildagliptin 50.00 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmeloz sodyum 16.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, yuvarlak tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DİYATİX, Tip 2 diyabet tedavisinde glisemik kontrolü arttırmak üzere diyet ve egzersize ilave olarak endikedir.

DİYATİX, tek başına diyet ve egzersiz ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen ve kontrendikasyon ya da intolerans nedeniyle metforminin uygun olmadığı hastalardamonoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:Yetişkinlerde:

Monoterapi olarak kullanıldığında önerilen günlük vildagliptin dozu 100 miligramdır. 100 miligramlık doz, sabah 50 mg'lık bir doz ve akşam 50 mg'lık bir doz olacakşekilde uygulanır.

100 miligramdan daha yüksek dozlar önerilmemektedir.

Eğer bir DİYATİX dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu dozu almalıdır. Aynı gün çift doz alınmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

DİYATİX için tavsiye edilen doz günde bir defa 50 mg veya günde iki defa 50 mg'dır (sabah 50 mg ve akşam 50 mg olmak üzere).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

DİYATİX, bütün halinde su ile yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli ve bölünmemelidir.

DİYATİX aç veya tok karnına, yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak uygulanabilir (ayrıca bkz. bölüm 5.2).

1/14

50 mg'lık doz günde bir kez sabah uygulanmalıdır.100 mg'lık doz, sabah ve akşam olmak üzere 50 mg'lık iki doz halinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 50 ml/dakika) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği ya da sondönem böbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında önerilen doz,günde bir defa 50 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

DİYATİX, tedavi öncesinde alanin aminotransferaz (ALT) ya da aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlarda dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bakınızbölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililik verilerinin eksikliği nedeniyle, vildagliptinin 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Vildagliptin ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri ile 75 yaş ve üzeri hastalar ve genç hastalar arasında, genel güvenlilik, tolerabilite veya etkililik farkı gözlenmemiştir. Bunedenle, yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

DİYATİX, vildagliptine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel :

Vildagliptin, insüline gereksinimi olan hastalarda insülin yerine kullanılamaz. Vildagliptin, tip I diyabet hastalarında veya diyabetik ketoasidoz tedavisindekullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Terminal dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hemodiyaliz hastalarında sınırlı deneyim bulunmaktadır. Bu nedenle, bu hastalarda vildagliptin dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Vildagliptin, tedavi öncesinde ALT ya da AST düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) > 2,5 katı olanlar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan hastalardakullanılmamalıdır.

Karaciğer enzim takibi:

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda hastalar genelde asemptomatik seyretmiş, klinik sekellergözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri (KFT), tedavi sonlandırıldıktan sonranormal düzeylere dönmüştür. Vildagliptin tedavisine başlanmadan önce hastanınbaşlangıçtaki değerlerinin bilinmesi amacıyla karaciğer fonksiyon testlerinin yapılmasıgerekmektedir.

2/14

Vildagliptin ile tedavinin ilk yılında, karaciğer fonksiyonu üç aylık aralıklarla ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Transaminaz düzeyleri yükselen hastalarda bubulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi yapılmalı vedaha sonra bu hastalar, anormallik(ler) normale dönünceye kadar sık sıkkaraciğer fonksiyon testleri yapılarak izlenmelidir. AST ya da ALT düzeylerinde 3 xnormalin üst sınırı (ULN) ya da daha yüksek bir artış devam ettiği takdirde, vildagliptintedavisinin kesilmesi önerilmektedir.

Sarılık ya da karaciğerde fonksiyon bozukluğuna işaret eden diğer belirtilerin görüldüğü hastalarda vildagliptin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Vildagliptin tedavisinin sonlandırılması ve karaciğer fonksiyon testi (KFT) normalizasyonundan sonra vildagliptin tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Kalp yetmezliği :

New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıfı I-III olan hastalar ile gerçekleştirilen bir vildagliptin klinik çalışmasında, vildagliptin ile tedavinin, plaseboile karşılaştırıldığında, sol ventriküler fonksiyonda değişiklik ya da mevcut konjestifkalp yetmezliğinde (KKY) kötüleşme ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Vildagliptinile tedavi edilen NYHA fonksiyonel sınıf III hastalarda deneyim halen sınırlıdır vebulgular, kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir (bkz. Bölüm 5.1).

NYHA fonksiyonel sınıf IV düzeyindeki hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda vildagliptin kullanımıönerilmemektedir.

Deri hastalıkları:

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde kabarcık ve ülserasyon da dahil olmak üzere deri lezyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Klinikçalışmalarda deri lezyonları artan bir insidansla gözlenmemiş olsa da, diyabetik derikomplikasyonları olan hastalardaki deneyim sınırlıdır.

Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımıyla uyumlu olarak, kabarcık ya da ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibi önerilmektedir.

Pankreatit:

Pazarlama sonrası deneyimde akut pankreatite dair spontan yan etkiler rapor edilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomlarıhakkında

bilgilendirilmelidir: inatçı, ciddi karın ağrısı

Vildagliptin tedavisi sonlandırıldıktan sonra pankreatitin rezolüsyonu gözlemlenmiştir. Eğer pankreatitten şüpheleniliyorsa, vildagliptin ve diğer potansiyel şüpheliilaçlarla tedavi sonlandırılmalıdır.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve sakatlığa yol açabilen artraljiye dair pazarlamasonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren,

semptomların başlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların da ortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı birDPP-4 inhibitörü yeniden verildiğinde semptomların tekrar meydana geldiğigörülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklem ağrısının olası nedeni olarakdüşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

3/14

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu değerde herhangi bir yan etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vildagliptinin birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşime girme potansiyeli düşüktür. Vildagliptin sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP450 enzimlerini inhibe etmediğinden ya da indüklemediğinden, bu enzimlerinsubstratı, inhibitörü ya da indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olasıdeğildir.

Digoksin (P-glikoproteinleri substratı), varfarin (CYP2C9 substratı):

Sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ancak, bu sonuç hedef popülasyondagösterilmemiştir.

Amlodipin, ramipril, valsartan ya da simvastatin ile kombinasyon:

Sağlıklı gönüllülerde amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, vildagliptin ile birlikteuygulamadan sonra klinik olarak anlamlı hiçbir farmakokinetik etkileşimgözlenmemiştir.

Vildagliptinin hipoglisemik etkisi, meglitinidler ve biguanidler sınıfından oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, aralarında tiyazidlerin, kortikosteroidlerin,tiroid ilaçlarının ve sempatomimetiklerin de bulunduğu belirli etkin maddelertarafından azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Vildagliptin tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi:

Vildagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek dozlarda, üreme toksisitesi gözlenmiştir.(bkz. Bölüm 5.3.).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlar üzerindeki kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmadığından, vildagliptin gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

4/14

Laktasyon dönemi:

Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, vildagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. DİYATİX emzirmedöneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite:

Sıçanlarda, insan dozunun 200 katına varan dozlar kullanılarak yapılan fertilite çalışmaları, fertilitenin veya embriyonun erken dönemdeki gelişmesinin vildagliptinebağlı olarak bozulduğunu gösteren hiçbir kanıt vermemiştir. Vildagliptinin insanlarüzerindeki üreme yeteneğine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle istenmeyen etki olarak sersemlik hisseden hastalar araçveya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti

Vildagliptinin (50 mg günde bir kez, 50 mg günde iki kez ve 100 mg günde bir kez) güvenliliği ve tolerabilitesi, süreleri 12 ila >104 hafta arasında değişen faz II ve III 36çalışmaya (3 açık etiketli çalışma dahil) katılan 11.000'in üzerindeki hastadan eldeedilen veriler birleştirilerek değerlendirilmiştir. Bu birleştirilmiş analizde kullanılançalışmalarda, vildagliptin monoterapi olarak değerlendirilmiştir. Vildagliptin almayanhastalar (tüm karşılaştırma grubu) sadece plasebo veya metformin, TZD, SU, akarbozveya insülin almıştır. Her bir endikasyon için istenmeyen ilaç etkilerinin sıklığınınhesaplanmasında, en az 12 hafta süreli pivotal, kontrollü çalışmalardan oluşan bir altkümenin güvenlilik verileri göz önünde bulundurulmuştur. Güvenlilik verileri,vildagliptini monoterapi olarak alan, günlük 50 mg (günde bir kez) veya 100 mg(günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg) vildagliptin dozunun kullanıldığıhastalardan elde edilmiştir.

Karşılaşılan advers olayların büyük bölümü hafif şiddette ve geçici olmuş, tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir. Advers reaksiyonlar ile yaş, cinsiyet, etnik köken,maruziyet süresi ve günlük doz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.

Nadir olarak (hepatit de dahil olmak üzere) karaciğerde fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genelde asemptomatik seyretmiştir, kliniksekeller gözlenmemiş ve karaciğer fonksiyon testleri tedavi sonlandırıldıktan sonranormal düzeylere dönmüştür. Kontrollü monoterapi ve 24 haftaya kadar sürebilenilave tedavi çalışmalarından elde edilen verilerde, ALT ya da AST'de > 3 xnormalin üst sınırı (ULN) yükselmenin (en az iki ardışık ölçümde ya da sontedavi vizitinde mevcut olarak sınıflandırılmıştır) görülme insidansı, günde birkez 50 mg vildagliptin, günde iki kez 50 mg vildagliptin ve tüm karşılaştırma ilaçlarıiçin sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olmuştur. Transaminazlardaki bu yükselmelergenellikle asemptomatiktir, progresif değildir ve kolestaz ve sarılıkla bağlantısızdır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer oranda nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu, vildagliptin bir anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörü (ACE- inhibitörü) ile kombinasyon olarak uygulandığında bildirilmiştir.Olayların büyük çoğunluğu hafif şiddette olmuş ve devam eden vildagliptin tedavisisırasında ortadan kalkmıştır.

5/14

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak vildagliptin uygulanan hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıfına ve mutlak sıklık değerine göreaşağıda listelenmiştir.

Her sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sıralanmakta olup en sık reaksiyonlar ilk olarak belirtilmektedir. Her sıklık gruplandırması içindeadvers ilaç reaksiyonları, azalan ciddilik derecesine göre sunulmaktadır.

Ayrıca, her bir advers ilaç reaksiyonuna karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdaki sisteme dayanmaktadır (CIOMS III):

çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1A0.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Monoterapi

Vildagliptinle yapılan kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı, plasebo (%0.6) ya dakomparatörlerle (%0.5) karşılaştırıldığında günde 100 mg dozlarda vildagliptin (%0.3)ile tedavi edilmiş hastalar için daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı ve kontrollü monoterapi çalışmalarında, günde 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda hipoglisemi yaygın değildir ve görülme oranı %0.4(1855'de 7) olmuştur; diğer yandan, aktif komparatör ya da plasebo ile tedavi edilengruplarda bu oran %0.2'dir (1082'de 2). Ciddi ya da şiddetli herhangi bir olaybildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin monoterapisi uygulanan hastalarda, başlangıca göre vücut ağırlığında değişiklik gözlenmemiştir (vildagliptin ve plaseboiçin sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).

Çift kör çalışmalarda monoterapi olarak günde 100 mg vildagliptin almış hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek: Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Periferik ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

6/14

2 yıl kadar süren klinik çalışmalarda, vildagliptin monoterapisi ile güvenlilik sinyalleri veya öngörülmeyen riskler gözlenmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki istenmeyen etkiler vildagliptin ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür olguları yoluyla toplanmıştır. Bu etkiler belirli olmayanbüyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, sıklıklarını tahminetmek mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, “sıklığı bilinmeyen” şeklinde kategorizeedilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit (İlacın kesilmesi ile geri dönen), anormal karaciğer fonksiyon testleri (İlacın kesilmesi ile geri dönen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, kabarcıklar ya da eksfoliyatif cilt lezyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 21835 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Belirtiler ve semptomlar:

Her tedavi grubunda 7-14 deneğin yer aldığı sağlıklı deneklere, art arda 10 güne varan süreler boyunca günde bir defa 25, 50, 100, 200, 400, ve 600 mg vildagliptinverilmiştir. Günde 200 mg'a kadar olan dozlar iyi tolere edilmiş; Olası doz aşımısemptomları hakkındaki bilgiler, 10 gün boyunca vildagliptin verilen sağlıklıgönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolere edilebilirliği çalışmasındanalınmıştır. 400 mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde, hafif ve geçiciparestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600 mgdozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklarda ödem kreatin fosfokinaz (CPK), aspartataminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerindeartış görülmüştür. Farklı üç gönüllünün ayaklarında ödem oluşmuş ve bunlardanikisinde parestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardındantüm semptomlar ve laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Tedavi:

Doz aşımı halinde, destekleyici tedavi önerilmektedir. Vildagliptin hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151)hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

7/14

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar-Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4)

inhibitörleri

ATC kodu: A10BH02

Etki mekanizması: Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin, güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörüdür.

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid 1) ve GIP (glukozabağımlı insülinotropik polipeptid)'in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesinisağlar. Tip 2 diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılanöğün tolerans testinden alınan beta hücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücrefonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Diyabetik olmayan(normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımını uyarmaz veya glukozdüzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine dahauygun glukagon salınımına neden olur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukozüretiminde azalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Tip 2 diyabeti olan 15000'den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktif-kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda,vildagliptin 9000'den fazla hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veyagünde bir kez 100 mg'lık dozlarda uygulanmıştır. 5000'den fazla erkek ve 4000'denfazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin 50 mg veya 100 mg almıştır. Günde birkez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1900'den fazla hastanın 65 yaş ve üzerindeolduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin tip 2 diyabeti olan, daha önce ilaçalmamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik tıbbi ürünlerlehastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyon halindeuygulanmıştır.

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde, glisemik kontrolde iyileşme sağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA_1C düzeylerindebaşlangıca göre klinik olarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur(bkz. Tablo1).

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA_1C düzeylerinde görülen azalmalar, başlangıçtaki HbA_1C düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazlaolmuştur.

8/14

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) başlangıç HbA_1C düzeyini -%1 düşürürken, metformindekiazalma -%1.6 olarak gerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistikselolarak eşit etkililik değerine ulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalardabildirilen gastrointestinal advers reaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenleregöre anlamlı derecede düşük olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır.Başlangıçtaki ortalama HbA_1C değeri %8.7 olan hastalarda elde edilen ortalamaazalma, vildagliptin ile tedavi edilenlerde -%1.20, rosiglitazon ile tedavi edilenlerdede -%1.48 olarak saptanmıştır. Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığıartışı +1.6 kg olurken, vildagliptin verilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (0.3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptin grubunda rosiglitazon grubuna kıyasladaha düşük bulunmuştur (sırasıyla %2.1 ve %4.1).

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg'a kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama %8.6 olan HbA1_cdüzeylerinde iki yıl sonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile %-0.5, gliklazidile %-0.6 olmuştur. İstatistiksel non-inferiority saptanmamıştır. Hipoglisemikolaylarla ilişki oranının vildagliptin ile (%0.7), gliklazid (%1.7) kıyasla daha düşükolduğu görülmüştür.

24 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 50 mg vildagliptin kullanımında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama % 7.7 olan başlangıçHbA1c değeri, % -0,88 ve orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama %7.9 olan başlangıç değeri , % -0.74 oranında azalmıştır. Vildagliptin plasebo ilekarşılaştırıldığında HbA1c değerini plaseboya göre anlamlı düşürdüğüsaptanmıştır.(plasebo grubundaki orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaazalma, aynı ortalama başlangıç değerlerinde sırasıyla %-0.21- ve %-0.32-şeklindedir.).

Tablo 1: Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer etkililik ITT popülasyonu)

Plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları Başlangıçtaki ortalamaHbAlc (%) 24. haftada HbA1c'debaşlangıca göreortalama değişim(%) 24. haftada HbA1c'deplaseboya göredüzeltilmişortalamadeğişim (%)(%95 GA) Çalışma 2301: Günde bir kez vildagliptin 50 mg(N=104) 8.2 -0.8 -0.5* (-0.8, -0.1) Çalışma 2301: günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=90) 8.6 -0.8 -0.5* (-0.8,-0.1) Çalışma 2384: günde iki kez vildagliptin 50 mg (N=79) 8.4 -0.7 -0.7* (-11,-04) * p< 0.05, plasebo karşısında

GA: Güven aralığı

9/14

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezlikli (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mgvildagliptinin (N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyonfonksiyonu (SVEF) üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventrikülerfonksiyonda değişiklik ya da mevcut KKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığıgörülmüştür. Kardiyovasküler olayların genel olarak dengeli olduğu hükmünevarılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NYHA sınıf III kalp yetmezlikli hastalardakardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda daha fazla olmuştur.Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler ve düşükolay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir.

Plasebo ile karşılaştırıldığında vildagliptin HbA1c'yi, ortalama %7.8'lik başlangıç değerinden anlamlı oranda düşürmüştür (%0.6 fark). Genel popülasyonda hipoglisemiinsidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla %4.7 ve %5.6 olmuştur.

En uzunu iki yılın üzerinde süren 25 adet faz III klinik çalışmadan, bağımsız ve prospektif olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler olayların bir meta analizigerçekleştirilmiştir. Bu meta analizde, vildagliptin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli8956 hasta yer almıştır ve analiz vildagliptin tedavisinin kardiyovasküler riskte artışile ilişkili olmadığını göstermiştir. Kararlaştırılan Kardiyo Serebro Vasküler (KSV)olayların [akut koroner sendrom (AKS), inme veya KSV ölüm] birleşik sonlanımnoktası, kombine aktif ve plasebo komparatörleri ile karşılaştırıldığındavildagliptin için benzerdir. [Mantel- Haenszel risk oranı 0.84 (%95 güven aralığı0.63-1.12)] vildagliptinin kardiyovasküler güvenliliğini desteklemektedir.Toplamdavildagliptin grubunda 8956 hastanın 99'u, karşılaştırma grubunda ise 6061 hastanın91'i bir olay bildirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1.7nci saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazmakonsantrasyon düzeyine ulaşmasını geciktirerek 2.5 saate çıkarır; diğer, yandan toplammaruziyet değeri EAA (eğri altı alan) değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikteuygulanması C_maks değerini açlık durumundaki dozuna kıyasla düşürmüştür (%19).Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlı olmadığından vildagliptinbesinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım %85'tir.

Dağılım:

Vildagliptin'in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%9.3) ve vildagliptin, plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlıdurumda, vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (V_ss) 71 litredir; bu durumekstravasküler dağılımı düşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun %69'unu kapsar. Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151)farmakolojik olarak inaktiftir ve dozun %57'sini oluşturur; bunu amid grubununhidroliz ürünü izler (dozun %4'ü).

10/14

İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen

in vitrovitro

çalışmalarda gösterilmiştir. Bu nedenle, vildagliptinin CYP 1A2,CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ya da CYP 3A4/5 ilemetabolize olan diğer ilaçların metabolik klerensini etkilemesi olasılığı yoktur.

Eliminasyon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık %85'i idrarla atılır ve dozun %15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun %23'ü,değişikliğe uğramamış vildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklıolgularda intravenöz uygulamanın ardından, vildagliptinin total plazma ve renalklerensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13 litredir. İntravenöz uygulama sonrasıortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oral uygulamadan sonrakieliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Vildagliptin, %85 mutlak oral biyoyararlanım ile hızla emilir.

Vildagliptinin doruk plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozlahemen hemen orantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1.4, 1.7 ve 2 katartmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda metabolit LAY151'nin EAA değeri sırasıyla 1.6, 3.2 ve 7.3kat ve BQS867'nin EAA değeri sırasıyla 1.4, 2.7 ve 7.3 kat artmıştır. Son dönemböbrek yetmezliği (ESRD) bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptinmaruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzer olduğuna işaretetmektedir. ESRD hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliğibulunan hastalara kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrek yetmezliğiolan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2).

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3-4 saatlik hemodiyaliz seansında %3).

11/14

Karaciğer yetmezliği

:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child- Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için6, ileri derece için 12 puan aralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklıgönüllülerle karşılaştırılarak incelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğeryetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin (100 mg) dozundan sonra maruziyetazalmış (sırasıyla %20 ve %8), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda isemaruziyet %22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindeki maksimum değişiklik (azalmaya da artma) yaklaşık ~%30 dolaylarında olduğundan, klinik olarak anlamlıolmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptinmaruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar

:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) %32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığındadoruk plazma konsantrasyonunda %18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler deklinik olarak anlamlı değildir. Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştanetkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarakanlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonucinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (C_maks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmelerigözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir. Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temelalındığında insandaki maruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg (insandakimaruziyetin 142 katı) olarak saptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkiningörülmediği düzey saptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

genotoksisite testlerinde vildagliptin mutajenik bulunmamıştır.

12/14

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulmakanıtlanmamıştır. Sıçanlarda ve tavşanlardaembriyofetal toksisite

değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternal vücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'ların insidansında artış herhangi bir etkiningözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insan maruziyetinin 10 katı).Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonları ve fetalağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi biretkinin gözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı).Sıçanlarda, doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır.>150 mg/kg dozlarda yalnızca maternal toksisite ile ilişkili olarak bulgulargözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonunda motor aktivitede azalma ve vücutağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı)kadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ileilişkilendirilebilen hiçbir artış gözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisiteçalışması da fareler üzerinde gerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1000 mg/kg'akadar çıkabilen oral dozlar uygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı) ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinom insidansı ve hemanjiyosarkominsidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitinin genotoksisite özelliğininolmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması ve tümörlerin yükseksistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında, farelerdetümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediğidüşünülmüştür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, >5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarakekstremitelerde (eller, ayaklar, kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gündozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyine yaklaşık olarak eşdeğer)yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinin devam etmesine rağmenortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıkları saptanmıştır. >20mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyinin yaklaşıkolarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumlu cilt pullanmaları, ciltsoyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar - gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlardakuyrukta nekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilenmaymunlarda, 4 haftalık iyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

13/14

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmeloz sodyum Polivinilprolidon K25Dikalsiyum fosfat anhidratKolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut veri bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28, 56 ve 180 tablet içeren Al/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14 34460 Sarıyer/İstanbulTel No : 0 212 362 18 00Faks No : 0 212 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2017/44

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14/14