Lamide Tedaviye Başlama Paketi Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LAMİDE tedaviye başlama paketi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

LAMİDE tedaviye başlama paketi içeriğinde bulunan,

LAMİDE 50 mg film tablet; 50 mg lakozamid,

LAMİDE 100 mg film tablet; 100 mg lakozamid,

LAMİDE 150 mg film tablet; 150 mg lakozamid,

LAMİDE 200 mg film tablet; 200 mg lakozamid içerir.

Yardımcı maddeler:

Günbatımı sarısı FCF Alüminyum lakı (E110) 0,015 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1' e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

LAMİDE 50 mg film tablet; pembe renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

LAMİDE 100 mg film tablet; koyu sarı renkli, oblong, bikonveks film kaplı tablet.

LAMİDE 150 mg film tablet; somon renkli, modifiye oblong, bikonveks film kaplı tablet. LAMİDE 200 mg film tablet; mavi renkli, modifiye oblong, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LAMİDE, 16 yaş ve üstündeki epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg' dır. Bu doz, bir hafta sonra günde iki kez 100 mg' lık bir başlangıç terapötik doza artırılmalıdır.

Lakozamid tedavisi, ayrıca 200 mg'lık tek bir yükleme dozunu takiben, yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg'lık idame doz rejimi ile de (200mg/gün) başlatılabilir. Yükleme dozu,hekimin kararlı durum konsantrasyonuna hızlı ulaşılması ve terapötik etkinin garanti edilmesinekarar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlem altında ve santralsinir sistemi advers etki insidansının potansiyel olarak artma olasılığı göz önünde bulundurularakuygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikus gibi akut durumlarda yükleme dozuuygulaması çalışılmamıştır.

Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göre, idame dozu, haftada bir günde iki kez 50 mg'lık artışlarla, maksimum önerilen 400 mg/gün'lük (günde iki kez 200 mg) doza çıkartılabilir.

1/15

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

LAMİDE, hastanın yanıtı ve tolarebilitesine bağlı olarak, tedavinin ilk 2-4 haftası için her biri bir haftaya karşılık gelen, içinde 14 adet film tablet bulunan 4 farklı dozda ambalajlar içermektedir.

Dört farklı dozaj formunu içeren ambalajların üzerinde sırasıyla '1. hafta, 2. hafta, 3. hafta ve 4. hafta olacak şekilde tedavi haftaları belirtilmiştir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin ilk gününde hasta, günde iki kez LAMİDE 50 mg film tablet ile başlar. İkinci hafta, hasta günde iki kez Lamide 100 mg film tablet alır.

Yanıt ve tolarebiliteye göre, üçüncü hafta günde iki kez LAMİDE 150 mg film tablet, dördüncü hafta günde iki kez LAMİDE 200 mg film tablet alınabilir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. LAMİDE, yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda 200mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg'dan fazla)dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve sondönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün'lük bir maksimum idame dozu önerilir. Buhastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozu gerekliyse, 100 mg'lıkbaşlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg'lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun %50'sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi sebebi ile dikkatle yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önüne alınarakdikkatle yapılmalıdır. 200 mg'lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu(günlük 200 mg'dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki popülasyonda güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerin olmaması nedeniyle LAMİDE'nin çocuk ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur.

2/15

Epilepsili yaşlı hastalarda, lakozamid ile deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm"Böbrek yetmezliği" ve Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

LAMİDE;

- Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

- Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalardakontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sersemlik hissi

LAMİDE ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir.

Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dek dikkat etmeleri önerilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında uzamalar gözlemlenmiştir.

Lakozamid, bilinen ileti problemleri veya miyokart enfarktüs veya kalp yetmezliği gibi ağır kardiyak hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda kardiyak hastalıklarıngörülme riski artabileceğinden bu hastaları tedavi ederken veya PR uzamasına eşlik ettiği bilinenilaçlar ile birlikte lakozamid kullanıldığında özellikle dikkat edilmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok bildirilmiştir. Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veyaçarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlamasonrası deneyimde bildirilmiştir (Bkz Bölüm 4.8.).

Hastalar ikinci-derece veya daha yüksek derecede AV blok (örn. yavaş veya düzensiz nabız, bayılacak gibi hissetme) ve atriyal fibrilasyon ve çarpıntının belirtileri (örn. palpitasyonlar, hızlıveya düzensiz nabız, nefesin kesilmesi) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, bu belirtilermeydana geldiği zaman tıbbi açıdan tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının birmeta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Buriskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığını gözardı etmemektedir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakındanizlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

LAMİDE 100 mg film tablet, boyar madde olarak Günbatımı sarısı FCF Alüminyum lakı (E110) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

3/15

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

LAMİDE, PR uzamasına eşlik ettiği bilinen tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, lamotrijin, pregabalin) ile ve sınıf I antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birlikte kullanıldığı hastalardayapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında bir artış tespit edilmemiştir.

İn vitro

veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

İn vitro

çalışmalar, klinik çalışmalarda gözlemlenen plazma

konsantrasyonlarındaki lakozamid ile CYP1A2, 2B6 ve 2C9 enzimlerinin indüklenmediğini ve CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ve 2E1'in inhibe edilmediğini göstermiştir. Bir

in vitro

çalışma, lakozamidin barsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

In vitro

veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu katalizleyebildiğini göstermektedir.

In vivo

veriler:

Lakozamid

in vivo

olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı olacak şekilde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200mg günde 2 kez lakozamid verildiğinde) eğri altındaki alanı (EAA) etkilememiştir ancak midazolamın Cmaks'ı biraz artmıştır(%30). Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300mg günde 2 kezlakozamid verildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40mg günde 1 kez) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemiklakozamid maruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9'un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemikmaruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu tür etkileşimler

invivoin vitro

verilere bakıldığında olasılık mevcuttur.

Rifampisin veya St John's wort (Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, bu enzim indükleyicileriile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamidin plazma konsantrasyonlarıvalproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Bir popülasyon farmakokinetikanalizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlardakarbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemikmaruziyetini %25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

4/15

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteronkonsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığını göstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen, farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı %15'ten düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda LAMİDE ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmadığı klinik çalışmalar ile gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki göstermemiştir,fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisite gözlemlenmiştir (Bkz.Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. LAMİDE gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır. (LAMİDE'nin anne için olası yararları, fetus üzerindekiolası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamile kaldığında veya hamilelik kararıalındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık %3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedavi edilenpopülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artışta tedavininve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

5/15

Ayrıca etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir, çünkü hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar vericidir.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığını göstermektedir.

LAMİDE ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA'nın yaklaşık 2 katına çıkanplazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LAMİDE, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu tür aktivitelerigerçekleştirecek hastaların, LAMİDE'nin bu beceriler üzerindeki etkilerine alışana kadar araçveya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamid randomize edilmiş hastaların toplam %61.9'unda veplaseboya randomize edilmiş hastaların %35.2'sinde en az 1 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları, sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafif-orta şiddetlidir. Bazıları doza bağlıdır ve dozunazaltılması ile hafifletilebilir. Santral sinir sistemi (SSS) ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgiliadvers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı %12.2, plaseboya randomize edilen hastalar içintedaviden kesilme oranı %1.6'dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın adversilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

6/15

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

- Agranülositoz¹

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları¹Bilinmiyor:

- Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)¹

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

- Depresyon

- Konfüzyonel durum

- Uykusuzluk¹

Yaygın olmayan:

- Agresyon¹

- Ajitasyon¹

- Öfori ile belirgin ruh hali¹

- Psikotik bozukluk¹

- İntihar girişimi ve intihar düşüncesi¹

- Halüsinasyon¹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

-Sersemlik hissi -Baş ağrısı

Yaygın:

- Denge bozukluğu

- Koordinasyon anormalliği

- Hafıza bozukluğu

- Kognitif bozukluk

- Somnolans (Uyuklama)

- Tremor (Titreme)

- Nistagmus (Göz Seyirmesi)

- Hipoestezi

- Dizartri

- Dikkat dağınıklığı

- Parestezi

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

- Çift görme

Yaygın:

- Bulanık görme

7/15

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Vertigo

- Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Atriyoventriküler blok¹

- Bradikardi¹

- Atriyal fibrilasyon¹

- Atriyal flutter¹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

- Bulantı

Yaygın:

- Kusma

- Konstipasyon (Kabızlık)

- Dispepsi (Hazımsızlık)

- Flatulans (Gaz)

- Ağız kuruluğu

- Diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan:

- Karaciğer fonksiyon testinde anormallik¹

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

- Kaşıntı

- Döküntü¹

Yaygın olmayan:

- Anjiyoödem¹

- Ürtiker¹

Bilinmiyor:

- Stevens-Johnson sendromu¹

- Toksik epidermal nekroliz¹

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

- Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

- Yürüyüş bozukluğu

- Asteni (Kronik yorgunluk)

- Halsizlik

8/15

- İrritabilite

- Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme

Yaygın:

- Düşme

- Cilt yaraları

- Kontüzyon

¹ Pazarlama sonrası deneyimde raporlanan advers reaksiyonlardır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydana gelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan klinik çalışmada bildirilen birinci derece AV blok için insidans oranları; yaygın olmayan şekilde 200 mg, 400 mg, 600 mg lakozamid ve plasebo için sırasıyla,%0.7, %0, %0.5 ve %0'dır.

Bu çalışmalarda, ikinci derece veya daha yüksek derece AV blok görülmemiştir. Ancak pazarlama sonrası deneyimde lakozamid tedavisi ile ilişkili ikinci ve üçüncü derece AV blok vakalarıbildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda, senkop insidans oranı yaygın değildir ve lakozamid ile tedavi edilen epilepsili hastalar (%0.1) ile plasebo alan hastalar (%0.3) arasında farklılık göstermez.

Kısa dönem klinik çalışmalarında, atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlama sonrasıdeneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler gözlenmiştir. Lakozamid alan hastaların%0.7 (7/935)'sinde ve plasebo alan hastaların %0 (0/356)'ında ALT seviyelerinde normal değerin3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir)bildirilmiştir. Bu reaksiyonların ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş vedöküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğerçoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyor ise LAMİDE ile tedavi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Advers reaksiyonların 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler ile aynı olması beklenir. 16 yaşın altındaki çocuklarda lakozamidin güvenliliği gösterilmemiştir.Mevcut veri bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

9/15

taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirimleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-

posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar Klinik Araştırmalarda

Terapötik düzeyin üzerinde doza maruz kalmış hastalarda gelişen advers olayların tipleri, lakozamid'i önerilen dozlarda kullanan hastalarınkinden klinik olarak farklı değildir. 1200mg/gün'lük dozları takiben santral sinir sistemi (sersemlik hissi vb.) ve gastrointestinal sistem(bulantı, kusma vb.) ile ilişkili belirtiler gözlenmiştir ve doz ayarlamaları ile düzelmiştir.

Lakozamid için bildirilen en yüksek doz aşımı, diğer çoklu antiepileptik ilaçların toksik dozlarıyla aynı anda alınan 12,000 mg'dır. Denek başlangıçta AV blok ile koma halindedir, ardından kalıcıbir sekel olmaksızın tamamen iyileşmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim

1000 mg ila 12000 mg aralığında değişen akut tek doz aşımını takiben, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, status epileptikus) ve kardiyak iletim bozuklukları gözlemlenmiştir. Kardiyovasküler risk faktörleri taşıyan bir hastada, 7,000 mg'lık akut lakozamid doz aşımınıtakiben, kardiyak iletim bozuklukları ve ölümcül kalp durması raporlanmıştır.

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. LAMİDE doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (Bkz. Bölüm 5.2.).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antiepileptikler ve antikonvülzanlar ATC kodu: N03AX18

Aktif madde lakozamid (R-2-asetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid), fonksiyonelize bir amino asittir.

Etki mekanizması:

Lakozamidin insanlardaki antiepileptik etkileri ile ilgili etki mekanizması henüz tam olarak açıklanamamaktadır.

İn vitro

elektrofizyolojik çalışmalar, lakozamidin, seçici olarak voltaj-kapılısodyum kanallarının yavaş inaktivasyonunu arttırdığını göstermiştir, bunun sonucu olarak yüksekderece uyarılabilir nöronal membranların stabilizasyonu meydana gelir.

Farmakodinamik etkiler:

Lakozamid, parsiyel ve primer jeneralize nöbetler için, geniş bir hayvan modeli aralığında, nöbetlere karşı koruma göstermiştir ve kindling gelişimini geciktirmiştir.

Klinik olmayan deneylerde, levetirasetam, karbamazepin, fenitoin, valproat, lamotrijin, topiramat veya gabapentin ile kombinasyonda lakozamid sinerjistik veya aditif antikonvülsan etkilergöstermiştir.

10/15

Klinik etkililik ve güvenlilik

:

Lakozamidin ek tedavi olarak etkililiği önerilen dozlarda (200 mg/gün, 400 mg/gün) 3 çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, 12 haftalık idame periyodu ile birlikteispatlanmıştır.

Kontrollü ek tedavi çalışmalarında, lakozamidin 600mg/gün dozunun, 400 mg/gün doz ile benzer etkililik göstermesine rağmen SSS ve gastrointestinal sistemik ilişkili advers reaksiyonlardandolayı hastaların bu dozu daha az tolere edebiliyor gibi olduğu gözükmektedir. Bu nedenle,lakozamid 600 mg/gün dozunda önerilmemektedir. Önerilen en yüksek doz 400 mg/gün'dür. Buçalışmalar, ortalama 23 yıllık parsiyel başlangıçlı nöbet geçmişi olan 1308 hastayı dahil ederek,ikincil olarak jeneralize olan veya olmayan kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleri olanhastalarda eşzamanlı olarak 1 -3 antiepileptik ilaç ile uygulanan lakozamidin etkililiğini vegüvenliliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Genel olarak nöbet frekansında %50 azalmayasahip hastaların yüzdesi; plasebo, 200 mg/gün lakozamid, 400 mg/gün lakozamid için sırasıyla%23, %34 ve %40'tır.

Eşzamanlı alınan antiepileptik ilaçların bırakılması ve lakozamid ile monoterapinin sağlanmasına ilişkin veriler yeterli değildir.

İ.v. lakozamidin yükleme dozunun farmakokinetiği ve güvenliliği çok merkezli, açık etiketli bir çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmada, 16-60 yaş arası erişkin parsiyel başlangıçlı nöbeti olanhastalarda tek bir i.v. yükleme dozu (200 mg'ı içeren) ve ardından günde iki kez oral dozlama (i.v.doza eşdeğer) ile uygulanan lakozamidin hızlı başlatılmasının güvenliliği ve tolerabilitesideğerlendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Lakozamid oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen absorbe olur. Lakozamid tabletlerin oral biyoyararlanımı, %100'e yakındır. Oral uygulamayı takiben, değişmemiş lakozamidin plazmakonsantrasyonu, hızla artar ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasındanyaklaşık 0.5-4 saat sonra ulaşılır. Lakozamid tabletler ve oral şurup biyoeşdeğerdir. Gıdalaremilim hız ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,6 L/kg'dır. Lakozamid, %15'ten daha az oranda plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Dozun %95'i idrarla ilaç ve metabolitler olarak atılır. Lakozamidin metabolizması tam olarak tanımlanmamıştır. İdrarla atılan majör bileşikler, değişmemiş lakozamid (dozun yaklaşık %40'ı)ve O-desmetil metaboliti (%30'dan az) dir.

Serin türevleri olarak bilinen polar bir fraksiyon idrarda yaklaşık %20'yi oluşturur, fakat bazı deneklerin plazmasında sadece küçük miktarlarda (%0-2) saptanmıştır. İdrarda ek metabolitlerinufak miktarları (%0.5-2) bulunmuştur.

İn vitroin vivo

olarak henüz

11/15

doğrulanmamıştır. Lakozamidin, güçlü (hızlı) metabolizörler (EM) (fonksiyonel bir CYP2C19'u olan) ve zayıf metabolizörlerdeki (PM) (fonksiyonel bir CYP2C19'u olmayan) farmakokinetiğikıyaslandığında lakozamid maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlemlenmemiştir.Ayrıca omeprazol (CYP 2C19-inhibitörü) ile yapılan bir etkileşim çalışmasında lakozamidinplazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı gösterilmiş, bu da buyolağın öneminin çok az olduğunu göstermiştir. O-desmetil-lakozamid plazma konsantrasyonu,plazmadaki lakozamid konsantrasyonunun yaklaşık %15'idir. Major metabolitin bilinen birfarmakolojik aktivitesi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Lakozamid, başlıca, renal atılım ve biyotransformasyon ile sistemik dolaşımdan elimine olur. Radyoaktif işaretli lakozamidin oral ve intravenöz uygulanmasından sonra, uygulananradyoaktivitenin yaklaşık %95'i idrarda, %0.5'ten azı dışkıda saptanır. Değişmemiş ilacıneliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13 saattir. Farmakokinetiği dozla orantılı ve zaman boyuncasabit, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Günde iki kez uygulamayı takiben, 3günlük bir periyod sonrası, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Plazmakonsantrasyonu, yaklaşık 2'lik bir birikim faktörü ile artar.

200 mg'lık tek bir yükleme dozunun yaklaşık kararlı durum konsantrasyonları, günde iki kez 100 mg'lık oral uygulamayla elde edilene benzerdir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

:

Lakozamidin farmakokinetiği dozla orantılıdır ve bireyler arası ve birey içi değişkenliğin düşük olması ile birlikte zaman boyunca sabittir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş üstü 4 hastayı içeren yaşlı erkek ve kadınların olduğu bir çalışmada, genç erkeklere kıyasla EAA, bu gruplarda sırasıyla %30 ve %50 artmıştır. Bu kısmenvücut ağırlığının düşmesine bağlıdır. Normalize edilen vücut ağırlığı farkı sırasıyla %26 ve%23'tür. Ayrıca maruziyette artan bir değişkenlik gözlenmiştir.

Lakozamidin renal klerensi, bu çalışmada yaşlı deneklerde kısmen azalmıştır. Böbrek fonksiyonunun azalmasına bağlı olmadığı sürece genel bir doz azaltılması gerekli görülmez (Bkz.Bölüm 4.2.).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalar; cinsiyetin, lakozamidin plazma konsantrasyonları üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Lakozamidin EAA'nı, sağlıklı deneklere kıyasla, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yaklaşık %30, ağır böbrek yetmezliği olanlarda ve hemodiyaliz gerektiren son evreböbrek yetmezliği olan hastalarda ise %60 artmıştır, Cmaks ise etkilenmemiştir.

Lakozamid, plazmadan hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz tedavisini takiben lakozamidin EAA'nı yaklaşık %50 azalır. Bu nedenle, hemodiyaliz sonrası dozilavesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.2.). O-desmetil metaboliti maruziyeti, orta ila ağır böbrekyetmezliği olan hastalarda birkaç kat artmıştır. Son evre böbrek yetmezliği olan hastalarda

12/15

hemodiyaliz yokluğunda, düzeyler artmış ve 24 saatlik örnekleme boyunca devamlı bir şekilde yükselmiştir. Son evre böbrek yetmezliği olan deneklerde artan metabolit maruziyetinin adversetkileri artırıp arttırmayacağı bilinmemektedir fakat metabolitin herhangi bir farmakolojikaktivitesi tanımlanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde (Child-Pugh B), daha yüksek plazma lakozamid konsantrasyonları (yaklaşık %50 daha yüksek EAAnorm) görülmüştür. Bu daha yüksekmaruziyet, kısmen çalışılan deneklerde azalan renal fonksiyona bağlıdır. Çalışmadaki hastalardanon-renal klerensdeki azalmanın lakozamidin EAA'nında %20'lik bir artışa neden olduğuhesaplanmıştır. Lakozamidin farmakokinetiğiağırkaraciğeryetmezliğiolanlarda

değerlendirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite çalışmalarında, elde edilen lakozamid plazma konsantrasyonları hastalarda gözlenenlere benzer düzeyde veya sadece hafif daha yüksektir.

Anestezi altındaki köpeklerde lakozamidin intravenöz uygulandığı bir güvenlik farmakoloji çalışması ile daha çok olası bir kardiyodepresan etkiye bağlı olarak, PR aralığında ve QRSkompleks süresinde geçici uzamalar ve kan basıncında düşmeler gösterilmiştir. Bu geçicideğişiklikler maksimum önerilen klinik dozun üstüne çıkıldığında görüldüğü gibi aynıkonsantrasyon aralığında başlamıştır. Anestezi altındaki köpek ve Sinomolgus maymunlarda, 1560 mg/kg intravenöz dozlarında, atriyal ve ventriküler iletimin yavaşlaması, atriyoventriküler blokve atriyoventriküler disosiasyon görülmüştür.

Sıçanlarda tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı dozunda başlayarak hafif geri dönüşümlü karaciğer değişiklikleri gözlenmiştir. Bu değişiklikler; organağırlığının artması, hepatositlerin hipertrofisi, karaciğer enzimlerinin serum konsantrasyonlarındaartışlar ve toplam kolestrol ve trigliseritlerde artışları içerir. Hepatositlerin hipertrofisinden ayrıolarak başka histopatolojik değişiklik gözlenmemiştir.

Kemirgenler ve tavşanlardaki üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarında, sıçanlarda maternal toksik dozlarda (beklenen klinik maruziyete benzer olarak sistemik maruziyet seviyelerine tekabüleden) teratojenik etki görülmemiş fakat peripartum döneminde yavruların ölümünde ve ölü doğanyavruların sayısında bir artış, canlı doğum büyüklüğünde ve yavruların vücut ağırlığında hafif birazalma gözlemlenmiştir. Daha yüksek maruziyet seviyeleri hayvanlarda maternal toksisiteye bağlıolarak test edilmediğinden veriler, lakozamidin embriyofetotoksik ve teratojenik potansiyelini tamolarak karakterize etmede yetersizdir.

Sıçanlardaki çalışmalar, lakozamid ve/veya metabolitlerinin hali hazırda plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

LAMİDE 50 mg film tablet;

Mikrokristalin selüloz,

Kolloidal silikon dioksit

13/15
Kolloidal anhidröz silika

Anhidröz silisik asit (light anhydrous silicic acid) Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüte)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol Talk
Siyah demir oksit (E172)
Sarı demir oksit (E 172)
Kırmızı demir oksit (E172)

Karmin (E 1209

LAMİDE 100 mg film tablet;

Mikrokristalin selüloz,

Kolloidal silikon dioksit Kolloidal anhidröz silika

Anhidröz silisik asit (light anhydrous silicic acid) Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüte)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol Talk
Sarı demir oksit (E 172)

FD&C Sarısı #6/Günbatımı sarısı FCF Alüminyum lakı (E110)

LAMİDE 150 mg film tablet;

Mikrokristalin selüloz,

Kolloidal silikon dioksit Kolloidal anhidröz silika

Anhidröz silisik asit (light anhydrous silicic acid) Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüte)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolTitanyum dioksit (E171)

Polietilen glikol Talk
Sarı demir oksit (E 172)
Kırmızı demir oksit (E 172)

Siyah demir oksti (E 172)

LAMİDE 200 mg film tablet;

Mikrokristalin selüloz,

Kolloidal silikon dioksit Kolloidal anhidröz silika

Anhidröz silisik asit (light anhydrous silicic acid)

14/15
Hidroksipropil selüloz (düşük sübstitüte)

Kollidon CL Magnezyum stearatPolivinil alkolPolietilen glikolTitanyum dioksit (E171)
Talk

FD&C Mavisi #2/Indigo karmin alüminyum lakı (E132)

6.2. Geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında, çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/PVC-PVDC blister ambalajda, 14 adet 50 mg film tablet, 14 adet 100 mg film tablet, 14 adet 150 mg film tablet ve 14 adet 200 mg film tablet olmak üzere 56 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"' ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç Sanayi A.Ş.

Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:434418 Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2017/83

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.02.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ

15/15