Zomtu 4mg/5ml İ.v. İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOMTU 4 mg/5 mİ IV infuzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 4.264 mg

(4 mg Zoledronik asite eşdeğerdir.)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat tribazik dihidrat 24 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfuzyon için konsantre çözelti.

Renksiz ve berrak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonların (patolojikkırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veyahiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serumkalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/I]) tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaşlılar

Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir.

1

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

İskeletle ilişkili olayları önlemek üzere kemik metastazları olan hastaları tedavi etme kararında tedavi etkisinin 2-3 ayda başladığı dikkate alınmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu > 12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda tek doz 4 mg zoledronik asit kullanılması önerilmektedir.

Uygulama şekli

ZOMTU hastalara sadece intravenöz bifosfonatları uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanları tarafından uygulanmalıdır.

100 ml'de seyreltilmiş ZOMTU 4 mg konsantre infüzyon çözeltisi en az 15 dakika süresince tekli intravenöz infüzyon olarak verilmelidir.

ZOMTU, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek birkerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Hastaların ZOMTU uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Düşük ZOMTU dozlarının hazırlanma talimatı

30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış ZOMTU dozajlarıönerilmektedir.

Azaltılmış dozlarda ZOMTU konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:

4,4 mİ 3.5miligramlık doziçin

4.1 mİ 3.3miligramlık doziçin

3.8 mİ 3.0miligramlık doziçin

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısasürmeyecek tek bir intravenöz infüzyon şeklinde verilmelidir.

2

ZOMTU konsantre çözeltisi kalsiyum ya da laktatlı Ringer çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infuzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve tek bir intravenöz solüsyonşeklinde ayrı bir intravenöz hattan uygulanmalıdır.

ZOMTU uygulamasından önce ve sonra hastalarda iyi düzeyde hidrasyon sağlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda ZOMTU tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydaları değerlendirildikten sonradüşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar,klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi < 400 prnol/1 ya da < 4.5 mg/dl olanmaligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonları olan hastalardaZOMTU tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLk_r)ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinindüzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olaraksaptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara ZOMTU verilmesi önerilmemektedir. Serumkreatinin düzeyi >265 mikromol/1 veya >3.0 mg/dl olan hastalar, zoledronik asit ile yapılanklinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki ZOMTU dozlarınınkullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri):

Başlangıçtaki kreatinin klerensi (ml/dakika) Önerilen ZOMTU dozu >60 4.0 mg 50-60 3.5 mg* 40-49 3.3 mg* 30-39 3.0 mg*

*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg-saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAAdeğerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedav

inin

başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her ZOMTU dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavidurdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

3

? Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl),>0.5 mg/dl yükselme

? Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/),>1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda zoledronik asit tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları veönlemleri). ZOMTU tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devamedilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:

ZOMTU'nın 1-17 yaş arası pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

• ZOMTU; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangibirine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılığı olan hastalarda.

• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)kontrcndikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar ZOMTU uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşırı hidrasyondan sakınılmalıdır.

Zoledronik asit tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkilimetabolik parametreler dikkatle izlenmelidir.Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da

hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcutbulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

ZOMTU diğer bifosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Zoledronik asit ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bifosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığıbildirilmiştir.

4

Böbrek yetmezliği:

Maligneteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, ZOMTU ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecekriskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir (bkzBölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi kararı verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatlar böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrekyetmezliği, çoğul zoledronik asit uygulamaları veya diğer bifosfonat uygulamaları,neffotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infüzyonunkullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 15 dakikadan daha kısasürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine dekötüleşebilir. Başlangıç dozundan veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonrahastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyalizgereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesiamacıyla önerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da, dahaseyrek olsa da yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her ZOMTU dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviyebaşlandığında, daha düşük ZOMTU dozlarının kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrekfonksiyonları kötüye giden hastalarda ZOMTU tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleribaşlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkzBölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve zoledronik asit dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalardaböbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, ZOMTU kullanımı önerilmez.

Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalarında >400 pmol/1 veya >4.5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 pmol/1 veya >3.0 mg/dl) olan hastalarolarak tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğuolan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan hastalar olaraktanımlanmıştır (bkz Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

5

Osteonekroz:

Çene ostconekrozu (ONJ):

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası koşullarda zoledronik asit kullanan hastalarda yaygın olmayan sıklıkla çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir.

Acil tıbbi durumlar hariç olmak üzere, ağızda açık yumuşak doku lezyonları olan hastalarda tedaviye başlamaktan ya da yeni bir tedavi kürü uygulamaktan kaçınılmalıdır. Eşzamanlı riskfaktörleri olan hastalarda bisfosfonatlarla tedavi öncesinde uygun önleyici diş hekimliğitedbirlerini içeren bir diş muayenesi ve bireye özgü fayda-risk değerlendirmesi önerilir.

Bireysel ONJ gelişme riski değerlendirilirken aşağıdaki risk faktörleri dikkate alınmalıdır:

• Bisfosfonatın potensi (yüksek potense sahip bileşikler için daha yüksek risk),uygulama şekli (parenteral uygulama için daha yüksek risk) ve bisfosfonatın kümülatifdozu

• Kanser, komorbiditeler (örn. anemi, koagülopatiler, enfeksiyon), sigara

• Eşzamanlı tedaviler: kemoterapi, anjiyogenez inhibitörleri(bkz., Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), boyun ve baş radyoterapisi,kortikosteroidler

• Diş hastalığı öyküsü, kötü oral hijyen, periodontal hastalık, invazif dental prosedürler(örn. diş çekimleri) ve tam oturmayan protezler

Tüm hastalar ZOMTU tedavisi sırasında yeterli düzeyde ağız hijyeni uygulamaya, rutin diş muayenelerinden geçmeye ve diş sallanması, diş ağrısı veya şişmesi ya da iyileşmeyen ağızyaraları ve akıntı gibi tüm oral semptomları derhal bildirmeye teşvik edilmelidir.

Tedavi süresince invazif dental prosedürler sadece dikkatli bir değerlendirme sonrasında gerçekleştirilmelidir ve zoledronik asit uygulamasından kısa süre öncesinde ve sonrasındakaçınılmalıdır. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda,bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dairherhangi bir veri bulunmamaktadır.

ONJ gelişen hastalarda yönetim planı, tedaviden sorumlu hekim ve bir diş hekimi ya da ONJ uzmanlığı olan ağız cerrahı arasında yakın işbirliği ile yapılmalıdır. Durum düzelene vemümkün olduğunda katkı yapan risk faktörleri hafifleyene kadar zoledronik asit tedavisinegeçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir.

Dış kulak yolunda osteonekroz:

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bisfosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörlerini

6

içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bisfosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas iskelet ağrıları:

Pazarlama sonrası deneyimde, zoledronik asit dahil bisfosfonat alan hastalarda şiddetli ve bazen güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler); ancak seyrek olarak rapoılanmıştır. Semptomların başlamasına kadargeçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavikesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başkabir bisfosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun vadeli tedavi gören hastalarda olmak üzere, bisfosfonat tedavisi ile atipik subtrokanterik ve diyafızer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblikkırıklar, femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler yükseltinin üzerine kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travmayokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ila aylaröncesinde, sıklıkla stress kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısıyaşayabilir. Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bisfosfonat ile tedavi edilen ve bir femurcisim kırığı gelişen hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterlidüzeyde iyileşmediği bildirilmiştir. Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda,bireysel fayda risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bisfosfonattedavisinin bırakılması düşünülmelidir

Zoledronik asit tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tamolmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir

Hipokalsemi:

Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmive nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) bildirilmiştir. Bazı durumlarda,hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir. ZOMTU, hipokalsemiye yol açan diğer ilaçlarla birlikteuygulanırken dikkatli olunmalıdır; çünkü bu ilaçlar sinerjistik bir etkiyle şiddetlihipokalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 8 Etkileşimler). ZOMTU başlanmadan önce serumkalsiyum düzeyi ölçülmeli ve hipokalsemi düzeltilmelidir. Hastalar yeterli şekilde kalsiyumve D vitamini ile takviye edilmelidir.

Sodyum içeriği:

Bu tıbbi ürün, her 5 ml'lik dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Mannitol içerse de kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

74.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:

ZOMTU gibi bisfosfonatlar aminoglikozidler, kalsitonin veya loop diüretikleri ile birlikte uygulandıklarında, bu ilaçların da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucundagerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önünealınarak dikkatli olunması önerilir (4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Zoledronik asitplazma proteinlerine kayda değer düzeyde bağlanmaz ve in vitro koşullarda P450 enzimleriniinhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) fakat resmi klinik etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme olasılığına dikkat gösterilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında ZOMTU, talidomid ile kombinasyon halinde kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Anti-anjiyojenik tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi gören hastalarda ONJ insidansında bir artış gözlenmiş olduğundan, ZOMTU bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmasıönerilmektedir.

Dikkate alınması gereken gözlenmiş etkileşimler:

Zoledronik asit, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakalarında artış gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığındadikkat gösterilmelidir.

Etkileşimlerin yokluğu:

Klinik çalışmalarda zoledronik asit yaygın olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirginetkileşimler meydana gelmemiştir.

Multiple miyelomlu hastalarda ZOMTU, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

8

Karaciğer yetmezliği:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, zoledronik asit tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. ZOMTU, gebelik sırasında uygulanmamalıdır.

Gebelik dönemi

Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ZOMTU, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır

Laktasyon dönemi

Zoledronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOMTU emziren kadınlarda kontrendikedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fİ neslinin fertilitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibeetmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşırı farmakolojiketkiler, bir bisfosfonat sınıfı etkisi olan distosi görülmüş ve çalışmanın erken sonlandırılmasıile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindekikesin etkisini belirlemek açısından yetersizdir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. Bu nedenle, ZOMTU kullanımı esnasında araç ve makine kullanırkendikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Zoledronik asit uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı, titremeler ve eklemlerde şişkinliğin ardından ağrı içerensemptomlarla bir akut faz reaksiyonu bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç güniçerisinde düzelir (bkz. Seçili advers reaksiyonların tanımı alt bölümü).

9

Onaylanmış endikasyonlarında zoledronik asit ile belirlenen önemli riskler şunlardır:

Renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu, hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon, interstisyel akciğer hastalığı. Buadvers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalanciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyoödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu Seyrek: Konfuzyon durumu

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, disguzi, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali

Çok seyrek: Konvülsiyon ve tetani (hipokalsemiye sekonder).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, orbital inflamasyon

Seyrek: Üveit

Çok seyrek: Episklerit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyak aritmi (hipokalsemiye sekonder)

10Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı, kusma, iştah azalması

Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağrısı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel vücut ağrı Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas spazmları
Seyrek: Atipik subtrokanterik ve diyafızer femur kırıkları (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bisfosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan:Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı,

iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağrısı, kilo artışı, anafilaktik reaksiyon/şok, ürtiker Seyrek: Akut faz reaksiyonunun artrit ve eklemlerde şişlik semptomları.

Laboratuvar Bulguları

Çok yaygın: Hipofosfatemi

Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemiSeyrek: Hiperkalemi, hipematremiSeçilmiş istenmeyen etkilerin tanımları:

Renal fonksiyon bozukluğu:

Zoledronik asit renal fonksiyon bozukluğu raporları ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için zoledronik asitkayıt çalışmalarından elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde,zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu adversolaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir: multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri(%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyondabozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renalbozukluk, çok sayıda zoledronik asit veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı

11

nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya halihazırda önerilenden daha kısa bir infüzyon süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli zoledronik asit dozundan sonra renalbozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Çene osteonekrozu:

Özellikle kanseri bulunan ve zoledronik asit de dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (çene) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri). Hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroidleralmaktaydı ve osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon belirtileri vardı. Raporların büyük kısmı dişçekimi ya da diğer dental cerrahiler gerçekleştirilmiş kanser hastaları ile ilgidir.

Atrival fibrilasyon:

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü birçalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalardasırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespitedilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plaseboalanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Buçalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronikasit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalardagözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonuninsidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Akut faz reaksiyonu:

Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstrem itelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı zoledronikasit infuzyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “dozsonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.

Atipik fennır kırıkları:

Pazarlama sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafızer femur kırıkları (bifosfanatların sınıf etkisi).

Hipokalsemive bağlı advers reaksiyonlar:

Hipokalsemi zoledronik asitin onaylı endikasyonlarında kullanımında önemli bir risk olarak tanımlanmıştır. Klinik çalışma ve pazarlama sonrası vakalarda, zoledronik asit tedavisiylehipokalsemi ve sekonder olarak kardiyak aritmi gelişimi gözlenmiştir. Ayrıca, bu olaylardahipokalsemi ve sekonder nörolojik advers olaylar (konvülsiyon, tetani ve hipoestezi) arasındabir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

12

Şüpheli advcrs reaksiyonların ranorlanıtıası

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (

www.iitck.aov.lrtufamtnHitck.gov.tr4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ına kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrekyetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormalliklerigözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde,klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infuzyonları uygulanmalıdır.

4. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalığının tedavisi için kullanılan ilaçlar, bisfosfonatlar ATC kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bisfosfonatlar sınıfına dahildir ve temelde kemik üzerinde etki gösterir. Osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörüdür.

Bifosfonatların kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açıkdeğildir. Uzun süreli hayvan çalışmalarında, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğinformasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizininhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümörözelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

•

In vivo:

osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamıtümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezikaktivite.

•

In vitro:

osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direktsitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlarıyla sinerjistik sitostatik etki veanti-adezyon/invazyon aktivitesi.

13Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçları:

Prostat kanseri hastalarında zoledronik asit, İskeletle İlişkili Olaylar açısından (zoledronik asit 4 mg alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştırılmıştır. Tedavinin ilk 15ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresimtamamlamıştır. En az bir İskeletle İlişkili Olay yaşayan hastaların oranı (zoledronik asit ile %38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028), ilk İskeletle İlişkili Olaya kadar geçen medyan süre(plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşeniskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için1.47, P=0.005) zoledronik asit 4 mg, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır.Zoledronik asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olayanalizlerinde % 36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağrı skorları başlangıçta ve çalışmasüresince periyodik olarak ölçülmüş, zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakileregöre daha az ağrı artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeyeulaşmıştır. Patolojik kırık yakınması zoledronik asit hastalarında daha az sayıda ortayaçıkmıştır. Blastik lezyonları olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.

NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hastanın zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120hastanın plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkiliolayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha öncekimedyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda İskeletle İlişkiliOlayların sayısını azaltmış ve bir İskeletle İlişkili Olaya kadar olan medyan süreyi 2 ayuzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg, iskelet ile ilişkili olayları olanhasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk İskeletle İlişkiliOlaya kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün,p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronikasit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asitgrubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30.7 risk azalmasıgösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi,diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.

En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, zoledronik asit 4 mg ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz

III

randomize, çift-kör çalışmada, (564zoledronik asit 4 mg, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg zoledronik asit ile yada 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış fazaalınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, zoledronik asit 4 mg'ın, iskelete bağlıolaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır.Çoklu olay analizleri ile, zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı birrisk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.

14

Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonları olan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tüm tedavi grupları arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg veplasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

Zoledronik asit aynı zamanda, toplam İskeletle İlişkili Olayların sayısının (hipeıkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle eldeedilen İskeletle İlişkili Olayların oranının etkisini belirlemek için, meme kanserine bağlıkemik metastazları olan 228 hasta ile çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar 1 yıl süreyle 4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ya da plaseboalmak üzere eşit olarak zoledronik asit ve plasebo gruplarına bölünmüştür. Bir yıldakiİskeletle İlişkili Olayların oranı 0.61 olmuş, bu durum zoledronik asit ile tedavinin plaseboyakıyasla İskeletle İlişkili Olayların oluşum oranını %39 düşürdüğünü göstermiştir (p=0.027).En az bir İskeletle İlişkili Olay bulunan (hiperkalsemi hariç) hastaların oranı zoledronik asitile tedavi edilen grupta %29.8 olurken, plasebo grubunda %49.6 olmuştur (p=0.003).Çalışmanın sonunda, zoledronik asit ile tedavi edilen kolda ilk İskeletle İlişkili Olayınbaşlamasına kadar geçen ortalama süreye ulaşılamamış ve plaseboya kıyasla anlamlı olarakdaha uzun bulunmuştur (p=0.007). Zoledronik asit, plaseboya kıyasla bir çoklu olayanalizinde (risk oranı=0.59, p=0.019) İskeletle İlişkili Olayların riskini %41 oranındaazaltmıştır.

Zoledronik asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağrı Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zamannoktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmedenkalmış ya da artmıştır. Zoledronik asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre dahafazla inhibe etmiştir. Ayrıca, zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %71.8'inin songözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebohastalarında bu oran % 63.1 olmuştur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asitin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanınsonuçları, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar zoledronik asit 4 mg ve 8mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'danistatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumununnormalizasyonu zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7.günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4gündür. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken zoledronik asit tedavi grubunda%87-88'dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun > 2.9 mmol/Pye tekraryükselmesi) kadar geçen medyan süre, zoledronik asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen

15

sürede her iki zoledronik asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu göstermiştir. İki zoledronik asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genelgüvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Zoledronik asit monohidrat, beyaz, kristal, kokusuz bir tozdur. 0.1 M sodyum hidroksitte çözünür; suda ve 0.1 M hidroklorik asitte az çözünür; etanol ve metanolde hemen hemen hiççözünmez.

Zoledronik asidin farmakokinetik parametrelerindeki hastalar arası değişkenlik, diğer bisfosfonatlarda olduğu gibi yüksek olmuştur.

Kmilim:

Kemik metastazı olan 64 hastada, 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tek ve çoğul dozlarla infüzyonları, aşağıdaki farmakokinetik verilerin ortaya konmasını sağlamıştır.

Zoledronik asit infüzyonuna başladıktan sonra, ilacın plazma konsantrasyonları hızla artmış, infuzyon periyodunun sonunda doruk düzeyine ulaşmış, ardından 4 saat sonra dorukdüzeyinin <%10'una ve 24 saat sonra da <%1 'ine inecek şekilde hızlı bir azalma göstermiştir.Daha sonra, 28. günde ikinci ilaç infüzyonu uygulanıncaya kadar doruk düzeyinin %0.1'iniaşmayacak şekilde oldukça düşük bir konsantrasyonda uzun bir süre seyretmiştir.

Damlını:

Bir

in vitro

çalışmada, Zoledronik asit, insan kanının hücresel bileşenlerine karşı düşük afinite göstermiştir; 30 ng/mL ila 5000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama kan-plazmakonsantrasyon oranı 0.59'dur. Plazma proteinine bağlanma düzeyi düşüktür; bağlanmamışfraksiyon 2 ng/mL zoledronik asit düzeyinde %60 ila 2000 ng/mL'de %77 aralığında değişir.

Bivotransformasyon:

Zoledronik asit metabolize olmaz ve değişmeden böbrekten atılır. İlk 24 saatte, uygulanan dozun %39 ± 16'sı idrarda bulunur, kalanı ise başlıca kemik dokuya bağlanır. Kemikdokusundan çok yavaş bir şekilde sistemik dolaşıma geçer ve böbrekten atılır. Toplam vücutklerensi 5.04 ± 2.5 litre/saattir, dozdan bağımsızdır. Zoledronik asit insan P450 enzimini

invitroinhi

be etmez.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit trifazik bir işlem ile elimine edilir: tı/2_a 0.24 ve tj/2p 1.87 saatlik yarılanma ömürleri ile, sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu izleyent|/2_Y 146 saatlik terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile uzun eliminasyon evresi

16

gözlenmiştir. Her 28 günde bir verilen ilacın tekrarlanan dozlarından sonra ilaç birikimi olmamıştır.

Doğrusal lık/doğrusal olmayan durum:

Zoledronik asidin farmakokinetiğinin doza bağlı olmadığı saptanmıştır. Infuzyon süresinin 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması, infüzyon sonunda zoledronik asit konsantrasyonunda %30azalmaya sebep olur, ancak plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alanıetkilemez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asitin renal klerensi, kreatinin klerensiyle anlamlı ve olumlu yönde bir ilişki göstermiştir. Renal klerens kreatinin klerensinin %75 ± 33'ünü temsil etmiş ve çalışılan 64kanser hastasında ortalama 84 ± 29 ml/dak (sınırlar 22 ila 143 ml/dak) olmuştur. Popülasyonanalizi, kreatinin klerensi 50 ml/dak (orta düzeyde böbrek yetmezliği) olan bir hasta içinöngörülen zoledronik asit klerensi, 84 ml/dak' lık bir kreatinin klerensi gösteren hastanın %72'si olacaktır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ilgiliolarak oldukça sınırlı farmakokinetik veri vardır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardazoledronik asit kullanımı önerilmez.

Hinerkalsemi ya da Karaciğer yetmezliği:

Hiperkalsemisi olan hastalarda ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetik verileri mevcut değildir. Zoledronik asit, insan P450 enzimlerini

in vitro

inhibe etmez, biyotransformasyon göstermez ve hayvan çalışmalarında uygulanan dozun%3'ünden azı feçeste bulunur ki bu zoledronik asit farmakokinetiğinde karaciğerfonksiyonunun önemli bir rolü olmadığını gösterir.

Cinsiyet, yas ve ırkın etkisi:

Kemik metastazlarının olduğu kanser hastalarında gerçekleştirilen üç farmakokinetik çalışmada, cinsiyet, ırk, yaş (aralık 38 - 84) ve vücut ağırlığının zoledronik asit toplamklerensi üzerinde herhangi bir etki yaptığı gösterilmemiştir.

Pedivatrik popülasyon:

Pediyatrik populasyonlarda limitli farmakokinetik veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut toksisite

Ölümcül olmayan en yüksek tek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg vücut ağırlığı, sıçanlarda 0.6 mg/kg olmuştur.

17Subkronik ve kronik toksisite

Zoledronik asit sıçanlara subkutan, köpeklere intravenöz olarak 4 hafta boyunca günde 0.02 mg/kg a kadar dozlarda uygulandığında iyi tolere edilmiştir. Sıçanlara 0.001 mg/kg/günsubkutan ve köpeklere 2 veya 3 günde bir 0.005 mg/kg intravenöz 52 haftaya kadar uygulamada iyi tolere edilmiştir.

Tekrarlı doz çalışmalarında en sık gözlenen bulgu, neredeyse tüm dozlarda, büyüyen hayvanların uzun kemiklerinin metafızlerinde artmış primer spongiosadır; bu bulgu, bileşiğinfarmakolojik antiresorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Zoledronik asitle yapılan parenteral çalışmalarda böbrek toksisite için temel bir hedef organ olarak belirlenmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında 3 günlük aralıklarla 0.6 mg/kg'akadar olan dozlarda altı infüzyon verildiğinde sıçanlarda renal tolerabilite gözlenmiştir; diğeryandan 2 ila 3 haftalık aralıklarla uygulanan 0.25 mg/kg'lık beş infüzyon köpeklerde iyi tolereedilmiştir.

Üreme toksisitesi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg/kg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlardateratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisitebulunmuştur.

Mutajenite ve karsinojenik potansiyel

Zoledronik asit, yapılan mutajenite testlerinde mutajenik değildir ve karsinojenite testlerinde herhangi bir karsinojenik potansiyel kanıtına rastlanmamıştır.

5. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Sodyum sitrat tribazik dihidrat Orto-fosforik asitEnjeksiyonluk suAzot gazı

6.2. Geçimsizlikler

Önceden %0.9 a/h (ağırlık/hacim) sodyum klorür çözeltisi veya

%5

a/h glukoz çözeltisi ile doldurulmuş, polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış çeşitli tipte infüzyontorbaları, infüzyon setleri ve cam şişeler ile yapılan çalışmalarda, zoledronik asit ile birgeçimsizlik saptanmamıştır.

18

Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için, ZOMTU konsantre çözeltisi %0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/h glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

ZOMTU konsantre çözeltisi, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infuzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak,tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Ürün dış ambalajı içinde saklanmalıdır vedondurulmamalıdır.

ZOMTU 4 mg/5 mİ i.v. infuzyon için konsantre çözelti sadece intravenöz uygulama içindir. Uygulamadan önce, bir flakondaki 5.0 mİ veya ihtiyaç duyulan hacim konsantre çözelti 100mİ kalsiyum içermeyen infuzyon çözeltisi (%0.9 a/h sodyum klorür çözeltisi veya %5 a/hglukoz çözeltisi) ile seyreltilir. 100 mİ serum fizyolojik veya %5 a/h glukoz çözeltisi ileseyreltilen ZOMTU çözeltisi 2-8°C de 24 saat stabildir. Aseptik olarak seyreltilmesindensonra, hemen uygulanması tercih edilir. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdan öncekisüre ve muhafaza şartları bakımı üstlenen kişinin sorumluluğundadır. Buzdolabında muhafazaedildiği takdirde, uygulamadan önce çözeltinin oda sıcaklığına erişmesi için bir sürebekletilmelidir. Seyreltilmesi, 2 ila 8 °C de buzdolabında muhafaza edilmesi ve uygulamanınbitimine kadar geçen toplam sürenin 24 saati aşmaması gerekir. (Ayrıca bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, teflon kaplı bromobutil kauçuk tıpa ve flip off alüminyum kapak ile kapatılmış Tip I içi silikon kaplı şeffaf cam flakon, 1 adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

6. RUHSAT SAHİBİ

Onko İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş,

Koşuyolu Cad. No:34 34718 Kadıköy - İstanbulTelefon: +90 (216) 544 90 00Faks: +90 (216) 545 59 94

19

7. RUHSAT NUMARASI

2016/771

8. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.10.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

9. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ

20