Refacto Af 500 Iu Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REFACTO® AF 500 IU IV Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz ve Çözücü Steril apirojen

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 500 IU moroktokog alfa (rekombinant koagülasyon faktör VIII) içerir.

Beraberinde temin edilen 4 ml sodyum klorür 9 mg/ml (% 0.9) çözeltisi ile seyreltildikten sonra çözeltinin her ml'sinde yaklaşık 125 IU/ml moroktokog alfa bulunur. Etki gücü (potens) (InternationalUnit; IU) Avrupa Farmakopesi kromojen analizi kullanılarak belirlenmiştir. REFACTO AF'ninspesifik aktivitesi 7600-13800 IU/mg protein'dir.

REFACTO AF'nin üretim süreci; herhangi bir ekzojen insan -veya hayvan- kaynaklı proteini hücre kültürü süreci, saflaştırma veya son formülasyon aşamasında elimine edecek şekilde modifiyeedilmiştir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum klorür 36 mg/flakon

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü.

Beyaz/beyaza yakın kek/toz ve şeffaf, renksiz çözücü.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

REFACTO AF kanama olaylarını düzeltmek ya da önlemek için, acil durumlarda, cerrahi müdahale yapılması gereken durumlarda Hemofili A hastalarında, geçici olarak eksik olan pıhtılaşmafaktörünün yerine geçmek üzere kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Hemofili A konusunda deneyimli bir doktorun gözetiminde başlatılmalıdır.

Pozoloji:

REFACTO AF'nin etiket potensi, üretim potens standardının kromojenik substrat tayini yöntemini kullanan WHO (Dünya Sağlık Örgütü) Uluslararası Standardı'na göre kalibre edildiği AvrupaFarmakopesi kromojenik substrat tayini yöntemine dayanır. REFACTO AF ile tedavi sırasındahastaların faktör VIII düzeyleri takip edilirken, Avrupa Farmakopesi kromojenik substrat tayinyönteminin kullanılması özellikle önerilmektedir. Kromojenik tayin yönteminde, tek aşamalı

1

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

pıhtılaşma tayin yönteminin kullanılmasıyla gözlemlenenlere kıyasla daha yüksek sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemindeki sonuçlar, tipik olarak kromojenik tayinyöntemi sonuçlarından %20-50 daha düşüktür. Bu uyumsuzluğu düzeltmek amacıyla REFACTO AFlaboratuvar standardı kullanılabilir

(bkz., Bölüm 5.2).

Avrupa dışındaki ülkelerde onaylı bulunan bir diğer moroktokog alfa ürünü, tek aşamalı pıhtılaşma tayin yöntemi ile WHO Uluslararası Standardı'na göre kalibre edilmiş bir üretim potensi standardıkullanılarak elde edilen farklı bir potense sahiptir; bu ürün XYNTHA ticari ismiyle bilinmektedir.XYNTHA ve REFACTO AF'ye ait ürün potenslerini belirleyen metodlardaki farklılıklar nedeniyle,1 IU XYNTHA ürünü (tek aşamalı tayin yöntemi ile kalibre edilmiş) yaklaşık olarak 1.38 IUREFACTO AF ürününe eşdeğerdir (kromojenik tayin yöntemi ile kalibre edilmiş). NormaldeXYNTHA ile tedavi edilen bir hastaya REFACTO AF reçete edildiğinde hekim, faktör VIIIdüzeylerindeki iyileşmeye dayanarak doz önerilerinde ayarlamalar yapmayı düşünebilir.

Hemofili A hastaları, seyahat sırasında tedavi şemalarına göre yeterli miktarda faktör VIII ürününü yanlarında bulundurmalıdır. Hastalar seyahate çıkmadan önce doktorlarına danışmalıdır.

Uygulanan faktör VIII'deki birim sayısı, faktör VIII ürünleri için güncel olan WHO normlarına göre Uluslararası Ünite (IU) şeklinde ifade edilir. Plazmadaki faktör VIII aktivitesi yüzde (normal insanplazmasındakine göre) ya da Uluslararası Birim (plazmada faktör VIII için tanımlanmış birUluslararası Standarda göre) olarak gösterilir. Bir IU faktör VIII aktivitesi, 1 ml normal insanplazmasındaki faktör VIII miktarına eşdeğerdir. Gereken faktör VIII dozunun hesaplanması kgolarak vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII'in plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dl artırmasıüzerinden yapılır. Gereken doz aşağıdaki formül üzerinden hesaplanır:

Gerekli ünite (IU) = vücut ağırlığı (kg) x istenilen faktör VIII artışı (% ya da IU/dl) x 0.5 (her IU/dl için IU/kg)

Uygulama sıklığı ve süresi:

Replasman tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin derecesine, kanamanın yeri ve süresine ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Uygulanan dozlar hastanın klinik yanıtına göre ayarlanmalıdır.Bir inhibitörün varlığında daha yüksek doz ya da uygun spesifik tedavi gerekebilir.

Uygulanacak olan miktar ve uygulama sıklığı daima her hastadaki klinik etkililiğine göre ayarlanmalıdır.

2

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Aşağıdaki hemorajik durumlarda, faktör VIII aktivitesi belirtilen süre ve plazma düzeylerinin (normalin %'si ya da IU/dl olarak) altına düşmemelidir. Aşağıdaki tablo kanama epizodları ve cerrahisırasındaki doz ayarlaması için kılavuz olarak kullanılabilir:

Kanamanın derecesi/ Cerrahi prosedürün şekli	İstenilen faktör VIII düzeyi (% ya da IU/dl)	Dozların sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
Hemoraji
Erken hemartroz, oral ya da kas içine kanama	20-40	Her 12-24 saatte bir tekrarlayınız. Ağrı ile belirlenenkanama atağı düzelene ya daiyileşme sağlanana kadar en az1 gün.
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom	30-60	Ağrı ve akut bozukluk düzelene kadar 3-4 gün boyunca dahauzun süre her 12-24 saatte birtekrarlayınız.
Hayatı tehdit eden hemorajiler	60-100	İnfüzyonu tehlike ortadan kalkana kadar her 8-24 saattetekrarlayınız.
Cerrahi
Minör, (diş çekimi dahil)	30-60	En az 1 gün olacak şekilde, iyileşme sağlanana kadar her 24saatte bir.
Majör	80-100 (cerrahi öncesi ve sonrası)	İnfüzyonu yara iyileşmesi olana kadar her 8-24 saatte tekrarediniz, daha sonra faktör VIIIaktivitesinin % 30 ila 60 (IU/dl)olmasını sağlayacak şekilde enaz 7 gün boyunca devam ediniz.

Uygulanacak doz ve tekrarlayan infüzyon sıklığı için yol gösterici olması bakımından tedavi boyunca faktör V

TTin vivo

düzelmenin farklı düzeylerde gerçekleşmesi ve yarılanma ömrünün farklı olması ile faktörVIII'e olan yanıtlan bakımından bireysel farklılık gösterebilir.

Profilaksi

Ağır Hemofili A olan hastalarda kanamaya karşı uzun dönem profilakside genellikle uygulanan faktör VIII dozu 2 ila 3 gün aralıklarla kg olarak vücut ağırlığı başına 20 ila 40 IU'dur. Bazı durumlarda,özellikle genç hastalarda daha kısa aralıklar ya da daha yüksek doz gerekebilir.

3

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir.

Steril flakon adaptörünü kullanarak liyofilize ürün enjeksiyonluk toz flakonunu kullanıma hazır enjektörden temin edilen çözücü [sodyum klorür 9 mg/ml (% 0.9) çözelti] ile hazırlayın. Tozuntamamı çözününceye kadar flakonu yavaşça kendi ekseni etrafında döndürerek karıştırın.

Sulandırılmış ürün, di-(2-etilheksil) fitalat'ın (DEHP) polivinil klorür'den (PVC) ekstraksiyon hızını artırdığı bilinen polisorbat-80 içerir. Bu durum, çözelti olarak hazırlanmasını takiben PVC ambalajdasaklama süresinin geçilmemesi dahil olmak üzere ürün hazırlanması ve uygulanması sırasındadikkate alınmalıdır. Bölüm 6.3'teki önerilere dikkatle uyulmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra çözelti enjektöre geri çekilir. Çözelti berrak ya da hafif opak ve renksiz olmalıdır. İçinde görünür parçacıklar ya da renk değişikliği görülen çözelti kullanılmamalıdır.

REFACTO AF, enjeksiyonluk liyofilize tozun, enjeksiyonluk % 0.9 sodyum klorür çözeltisi (temin edilen) ile sulandırılmasını takiben damar içi (IV) enjeksiyon yoluyla birkaç dakikada uygulanmalıdır.Uygulama hızı hastanın rahat hissetme durumuna göre belirlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Küçük çocuklarda REFACTO AF tedavisi yapılırken erişkinlerde ve daha büyük çocuklarda kullanılanlara kıyasla daha yüksek dozlara gereksinim olması beklenmelidir. Altı yaşından dahaküçük çocuklarda REFACTO ile yapılan bir çalışmadaki farmakokinetik analizde, daha büyükçocuklarda ve erişkinlerde gözlemlenenlerden daha kısa yarılanma ömrü ve faktör düzeylerisaptanmıştır

(bkz., Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:

REFACTO AF'nin klinik çalışmalarına 65 yaş ve üzerindeki kişiler dahil edilmemiştir. REFACTO AF alan yaşlı hastalarda doz seçimi kişiye özel olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlık, hamster proteinlerine

4

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

REFACTO AF ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir. Herhangi bir intravenöz protein ürünü ile olduğu gibi alerjik tipte aşırı duyarlık reaksiyonlarının görülmesi mümkündür. Ürüneser miktarda hamster proteini içermektedir. Hastalara, aşırı duyarlılık semptomlarından herhangi birigörüldüğü takdirde ilacın kullanımını sona erdirmeleri, doktorlarına başvurmaları önerilir. Hastalarerken dönem aşırı duyarlık reaksiyonu (ürtiker, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum,hipotansiyon) ve anafilaksi belirtilerine karşı bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, standart şok tedavileri uygulanmalıdır.

Nötralize edici antikorlar (inhibitörler)

Hemofili A tedavisi sırasında faktör VIII'e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) oluşması bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör Vlll'in prokoagülan aktivitesine karşıoluşan IgG immünglobülinleri olup Bethesda tayin yönteminin Nijmegen modifikasyonukullanılarak elde edilen Bethesda Birimi (BU)/ml plazma şeklinde ifade edilir. İnhibitör gelişme riskifaktör VIII'e maruz kalma süresi ile ilişkilidir ve maruz kalmanın ilk 20 gününde en yüksektir. İlk100 günlük maruziyetin ardından nadiren inhibitör gelişimi olabilir.

İnhibitör gelişim öyküsü bulunan ve ürüne 100 günün üzerinde maruz kaldığı bilinen daha önce tedavi uygulanmış hastalarda, bir rekombinant faktör VIII ürününden diğerine geçildiğinde tekrar inhibitörgelişimi (düşük titrede) gözlenmiştir. Bu nedenle ürün değişimini takiben tüm hastaların inhibitöroluşumu açısından dikkatle izlenmesi önerilir.

Genel olarak; koagülasyon faktör VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar uygun klinik gözlemler ve laboratuvar testleri ile inhibitör gelişimi açısından dikkatle takip edilmelidir. Eğer beklenen faktörVIII plazma seviyelerine ulaşılamazsa veya uygun bir dozla kanama kontrol altına alınamazsa; faktörVIII inhibitörü varlığını tespit için test yapılmalıdır. 1 Yüksek titrede inhibitör seviyeleri olanhastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir. Buhastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörlerinin tedavisinde deneyimli hekimler tarafındangerçekleştirilmelidir.

Etki kaybı bildirimleri

REFACTO ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası uygulamalarda, özellikle profilaksi hastalarında etki olmaması konusunda bildirimler yapılmıştır. REFACTO ile ilgili etki olmamasıkonusunda bildirimler hedef eklemler içine kanama, yeni eklemlerin içine kanama veya hastada yenibir kanamanın başlangıcına ilişkin subjektif bir his oluşması şeklinde tanımlanmıştır. REFACTO AFreçete edildiğinde uygun terapötik yanıt sağlamak için her hastanın faktör seviyesini bireysel olarakbelirlemek ve takip etmek önemlidir.

(bkz., Bölüm 4.8).

Hasta ile ürünün seri numarası arasındaki ilişkinin sağlanabilmesi için; REFACTO AF'nin hastaya her uygulanışında kutu üzerindeki isim ve seri numarasının kaydedilmesi önemle önerilmektedir.Hastalar, seri numarasını günlüklerine kaydetmek veya herhangi bir yan etkiyi bildirmek için flakonüzerinde bulunan yapışkanlı etiketlerden birini kullanabilirler.

5

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalarda, faktör VIII ile replasman tedavisi kardiyovasküler riski artıtrabilir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz kateter gerekiyorsa, bu araçla ilişkili lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter yeri trombozu da dahil olmak üzere komplikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır

(bkz. Bölüm 4.8).

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürünün sulandırılmış tozunun her flakonu 1.23 mmol (ya da 29 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rekombinant koagülasyon faktör VIII ürünlerinin diğer tıbbi ürünler ile etkileşimleri rapor edilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

REFACTO AF ile çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda çalışma yapılmamıştır. Bu konuda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Kadın hastalarda Hemofili A hastalığı nadir görüldüğünden, REFACTO AF'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkz., Bölüm 5.3).

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

REFACTO AF'nin, gebelik döneminde anneye yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

REFACTO AF'nin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. REFACTO AF'nin süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da REFACTOAF tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve REFACTO AF tedavisinin emziren anne

6

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları yapılmadığından; fertilite üzerine veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

REFACTO AF'nin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

REFACTO için aşırı duyarlık reaksiyonları ya da alerjik reaksiyonların (anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve sızı, ürperti, yüzde kızarma, yaygın ürtiker, başağrısı, ürtiker, hipotansiyon,uyuklama hali, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste daralma, karıncalanma, kusma, hırıltılısolunum) görülme sıklığı seyrektir ve bazı durumlarda ağır anafilaksi gelişebilir (şok dahil)

(bkz.,Bölüm 4.4).

REFACTO AF uygulaması ile ilişkilendirilebilecek herhangi bir reaksiyon meydana gelirse hastadan alınacak yanıta göre infüzyon hızı azaltılmalı ya da durdurulmalıdır.

REFACTO AF eser miktarda hamster proteini içerir. Çok seyrek olarak hamster proteinine karşı antikor gelişebilir ancak bununla ilgili klinik bir sonuç bulunamamıştır. REFACTO ile yapılan birçalışmada önceden tedavi görmüş 113 hastanın yirmisinde (%18) anti-CHO antikoru titresinde artışsaptanmış ancak bunun klinik olarak bir karşılığı izlenmemiştir.

Hemofili A hastalarının tedavisinde faktör VIII'e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) gelişmesi bilinen bir durumdur. Bütün koagülasyon faktörü VIII ürünlerinde olduğu gibi hastalar,Bethesda tayin yönteminin Nijmegen modifikasyonu kullanılarak Bethesda Birimi (BU) şeklindeölçülen inhibitörlerin gelişimi açısından takip edilmelidir. Eğer bu inhibitörler gelişirse klinik yanıttayetersizlik izlenebilir. Bu durumlarda hemofili ile ilgili bir merkeze başvurulması önerilir.

İstenmeyen etkiler MeDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

> 1/10

> 1/100 ila < 1/10

> 1/1000 ila < 1/100

> 1/10000 ila < 1/1000< 1/10000

Eldeki verilerden tahmin edilemiyor

Aşağıdaki istenmeyen etkiler REFACTO ya da REFACTO AF ile yapılan klinik çalışmalarda raporlanmışlardır. İstenmeyen etkilerin sıklıkları, nedensellik tedavisi alan 655 hastada (554 PTPs,101 PUPs) ortaya çıkan yan etkilere göre sınıflandırılmıştır.

Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

7

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Faktör VIII inhibisyonu (PUPs) - daha önce tedavi uygulanmamış

hastalar

Yaygın: Faktör VIII inhibisyonu (PTPs)- önceden tedavi görmüş hastalar.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştahta azalma

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Başağrısı

Yaygın: Sersemlik hali

Yaygın olmayan: Periferal nöropati, somnolans, tat alma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Anjina, taşikardi, palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hemoraji, hematom

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, yüzde kızarma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın: Öksürük

Yaygın olmayan: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma, karın ağrısı, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan: Aşırı terleme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıklar

Çok yaygın: Artralji

Yaygın: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Pireksi

Yaygın: Ürperti, kateter bölgesi ile ilgili reaksiyonlar

Yaygın olmayan: Asteni, enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, enjeksiyon bölgesinde ağrı,

enjeksiyon bölgesinde inflamasyon

Araştırmalar

Yaygın: Pozitif antibadi testi, pozitif anti-faktör VIII antibadi testi

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Yaygın olmayan: Aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, kan bilirubini ve kan

kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselme

Faktör VIII inhibisyonu

Önceden tedavi edilmiş hastalarda REFACTO AF ile yapılan bir klinik çalışmada primer güvenlilik sonlanım noktası, faktör VIII inhibitörlerinin insidansıydı. İlaca maruz kalma ortanca (medyan) süresi76 gün olan 94 hastada (ED=maruz kalınan günler, aralık 1-92 gün) klinik olarak sessiz, düşük titreli,geçici iki inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir; en az 50 ED'ye sahip 89 hastada oran %2.2'dir.REFACTO AF ile yapılan destekleyici bir diğer çalışmadaki 110 hastada 1

de novode novo

inhibitör gözlemlenmiştir. Bu çalışmalarda gözlemleneninhibitörlerin sıklığı, beklenilen aralıklar dahilindedir.

Cerrahi müdahale yapılan, önceden tedavi edilmiş Hemofili A hastaları (faktör VII:C< %2) ile yürütülen bir klinik çalışmada, REFACTO AF ile tedavi edilmiş 30 hastanın bir tanesinde inhibitörgeliştiği gözlenmiştir.

Önceden tedavi edilmiş hastalarda REFACTO ile yapılan bir klinik çalışmada 113 hastada 1 inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir. Bunun yanısıra, önceden tedavi edilmiş hastalarda yüksek titreliinhibitörlere ilişkin pazarlama sonrası döneme ait spontan bildirimler de söz konusudur.

Önceden tedavi edilmemiş hastalarda REFACTO AF ile yapılan klinik çalışmalar devam etmektedir. REFACTO ile yapılan bir klinik çalışmada, daha önce tedavi edilmemiş 101 hastadan 32'sinde (%32) (FVIII:C < %2) inhibitör gelişimi gözlenmiştir. FVIII:C < %1 olan 62 hastanın 19'u (%31)inhibitör geliştirmiştir. Tüm hasta kohortundaki (n=101) 32 inhibitör vakasının 16'sı (%16) yüksektitre (> 5 BU) ve 16'sı (%16) düşük titre (< 5 BU) olarak sınıflandırılmıştır. Bu 32 hastadainhibitörlerin ortaya çıkmasına kadar olan ortanca maruz kalma süresi 12 gün (3-49 gün)'dür.Yüksek değer gözlenen 16 hastanın 15'i immün tolerans (IT) indüksiyonu gördü. IT indüksiyonunadüşük titreli 16 hastanın 10'unda başlandı.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

REFACTO AF tedavisi ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen 11 yaşında bir hastada kist ve 13 yaşında bir hastada konfüzyon tablosu bildirilmiştir.

Yaşları 12-16 arasında değişen 18 hastada yapılan bir çalışmada ve yaşları 7-16 arasında değişen 49 hastada yapılan destekleyici bir çalışmada, önceden tedavi edilmiş çocuklarda ve gençlerdeREFACTO AF'nin güvenliliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan çocukların sayısı kısıtlıysa da 716 yaş arasındaki çocuklarda advers olayların sıklığı, erişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğilimigöstermektedir. 6 yaşından küçük çocuklarda moroktokog alfa (AF-CC) kullanımını değerlendiren birklinik çalışma halen devam etmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

9

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülasyon faktör VIII ürünleri ile doz aşımı semptomları bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antihemorajikler: kan koagülasyon faktör VIII.

ATC kodu: B02BD02.

REFACTO AF, B-domain'i çıkarılmış rekombinant faktör VIII (moroktokog alfa) içerir. Bu, 1438 aminoasitten oluşan yaklaşık 170,000 Da ağırlığında bir glikoproteindir. Faktör VIII'in 90 + 80kDa'lık şekline (B- domain'i çıkarılmış) benzeyen bir aminoasit dizisi bulundurmaktadır ve plazmakaynaklı moleküle benzeyen post-translasyonel değişiklikler göstermektedir. Rekombinant faktörVIII, Chinese hamster over (CHO) hücre serisinden genetik değişiklikle elde edilen memeli hücreleritarafından salgılanan bir glikoproteindir.

REFACTO AF, endojen faktör VIII ile karşılaştırılabilir özelliklere sahiptir. Hemofili A hastalarında faktör VIII aktivitesi önemli ölçüde azalmıştır ve replasman tedavisi gerekmektedir.

Faktör VIII hemofilik bir hastaya uygulandığında hastanın dolaşımında bulunan von Willebrand faktörüne bağlanır.

Aktif faktör VIII, faktör X'un aktif faktör X'a dönüşümünü hızlandırarak, aktif faktör IX için bir kofaktör gibi davranır. Aktif faktör X protrombini trombine çevirir. Trombin fibrinojeni fibrineçevirir ve pıhtı oluşumu tamamlanır. Hemofili A, faktör VIII:C düzeyinin azalması nedeni ile ortayaçıkan kan pıhtılaşmasının cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur ve spontan olarak ya da travma(kaza/cerrahi) sonucu eklem, kas ya da iç organlarda bol miktarda kanama ile belirti verir. Replasmantedavisi ile plazma faktör VIII düzeyleri artırılır, böylece geçici olarak faktör eksikliğinin ve kanamaeğilimlerinin düzelmesi sağlanır.

İmmün tolerans indüksiyonu

İmmün tolerans (IT) indüksiyonu verileri, faktör VIII'e inhibitör geliştiren Hemofili A hastalarından elde edilmiştir. Önceden tedavi edilmemiş hastalarda REFACTO AF ile yapılan pivotal çalışmanınbir parçası olarak, 25 hastanın IT indüksiyonu verileri değerlendirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).5.2. Farmakokinetik özellikler

10

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Genel Özellikler

Önceden tedavi edilmiş olan 18 Hemofili A hastasında REFACTO infüzyon uygulamasında

in vivo

düzelme (iyileşme) IU/kg başına 1.9 - 3.3 IU/dl (ortalama IU/kg başına 2.4 + 0.4 IU/dl)

REFACTO AF ve plazma kaynaklı bir Faktör VIII'in çapraz bir çalışmasında önceden tedavi edilmiş olan 18 hastada kromojenik substrat tayin yöntemi ile (Bkz. Bölüm 4.2) elde edilen REFACTOAF'nin farmakokinetik özellikleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Önceden tedavi edilmiş olan 18 Hemofili A hastasında REFACTO için farmakokinetik parametre tahminleri Farmakokinetik parametre Ortalama SS Ortanca EAAt (IU^saat/ml) 19.9 4.9 19.9 Yarılanma süresi (saat) 14.8 5.6 12.7 Klerens (ml/saakkg) 2.4 0.75 2.3 Ortalama kalış süresi (saat) 20.2 7.4 18.0 İyileşme (IU/kg olarak verilen her Faktör VIII için Faktör VIII:C'de IU/dL olarak artış ) 2.4 0.38 2.5

Kısaltmalar: EAAt = sıfırdan son ölçülebilir konsantrasyona kadar plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan

Emilim:

Emilim; REFACTO için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. İki dakikalık IV REFACTO infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesi keskin bir şekilde artmıştır; faktör IXaktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben ilk yarım saat içinde ulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör VIII aktivitesindeki azalma bifazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekildedüşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V_ss) 500 mL/kg'dır, ki bu da toplam vucütsıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

REFACTO'nun ortalama (+: standart sapma) klerensi 2.4 + 0.75 mL/sa/kg olmuştur. Terminal faz boyunca, faktör IX aktivitesindeki azalma oranı, 11-36 saat (19.3 + 5 saat ortalama) arasında değişenbiyolojik yarılanma ömrünü içeren başlangıç fazına göre daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Uygulanabilir değildir. REFACTO farmakokinetiği tek doz seviyesinde (50 IU/kg) belirlenmiştir. Ancak, REFACTO AF'nin farmakokinetik özelliklerinde zamana bağlı herhangi bir değişimolmamıştır.

11

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

REFACTO farmakokinetiğinin diğer ürünlerle karşılaştırması

Hasta plazmasındaki REFACTO AF, REFACTO ve FVIII aktivitesinin potensinin kromojenik substrat tayini kullanılarak incelendiği bir çalışmada, REFACTO AF'nin REFACTO ile biyoeşdeğerolduğu gösterilmiştir. REFACTO AF ile tam uzunluktaki rekombinant faktör VIII (FLrFVIII)'in ilaçpotenslerinin karşılaştırıldığı, hasta plazma örneklerindeki FVIII aktivitesinin merkezi birlaboratuvarda tek adımlı pıhtılaşma tayininde ölçüldüğü bir çalışmada, REFACTO AF'ninFLrFVIII'ye farmakokinetik eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, REFACTO'nin farmakokinetik parametreleri kromojen analiz ile incelenmiştir. Bu hastalarda (n=59; medyan yaş 10 ± 8.3 ay) 0. haftada görülen artımlı iyileşmeortalaması olan IU/kg başına 1.5 ± 0.6 IU/dl (IU/kg için 0.2 ila 2.8 IU/dl aralığında) değeriREFACTO ile tedavi edilen daha önce tedavi görmüş hastadaki 0. hafta iyileşme ortalaması olanIU/kg başına 2.4 ± 0.4 IU/dl (IU/kg için 1.1 ila 3.8 IU/dl aralığında) değere göre daha düşükbulunmuştur. Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda artımlı iyileşme ortalaması zaman içinde stabilkalmış (2 yıllık sürede 5 ziyaret) ve IU/kg başına 1.5 ila 1.8 IU/dl aralığında seyretmiştir. 44 dahaönce tedavi edilmemiş hastadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetikmodelinde ortalama yarılanma ömrü 8.0 ± 2.2 saat olarak hesaplanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalar bazında klinik olmayan veriler insanlar için özel zararlı olabilecek durumlargöstermemektedir.

Karsinojenik potansiyel ya da üreme üzerine olan toksisite ile ilgili araştırma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz:

Sukroz

Kalsiyum klorür dihidrat L-HistidinPolisorbat 80Sodyum klorürEnjeksiyonluk su

Hidroklorik asit (Seyreltme tampon pH'sını ayarlamak için kullanılır.)

Çözücü:

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığı için infüzyon çözeltileri dahil bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

12

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920

Sadece temin edilen infüzyon seti kullanılmalıdır. Aksi takdirde, insan koagülasyon faktörü VIII bazı infüzyon gereçlerinin iç yüzeylerinde adsorbe edilmesinden dolayı tedavi başarısız olabilir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Sulandırılmış çözelti, sulandırıldıktan hemen sonra ya da en geç 3 saat içinde kullanılmalıdır. 25^oC'ye kadar olan sıcaklıklarda 3 saat boyunca kimyasal ve fiziksel açıdan stabildir.

Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör, 2-8°C ve 25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında 36 ay stabildir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

REFACTO AF 2-8°C arasında (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

Toz içeren flakon, tek seferlik olmak üzere oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) 3 ayı geçmeyecek şekilde saklanabilir. Bu dönemin sonunda ilaç buzdolabına geri konulmamalıdır, kullanılmalı ya daatılmalıdır. Saklama sırasında ilaç flakonu uzun süre ışığa maruz bırakılmamalıdır.

Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör ise 2-8°C ve 25^oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda klorobütil tıpalı, alüminyum geçme kapaklı, toz içeren tip I cam flakon, bromobütil tıpalı, pistonlu çözücü içeren tip I cam kullanıma hazır enjektör, 1 adet bütil kapak, 1 adet steril flakonadaptörü, 1 adet steril infüzyon seti, alkollü temizleme bezleri, 1 adet flaster, 1 adet gazlı bezbulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad.

34347 Ortaköy - İSTANBUL Tel.: 0 212 310 70 00Faks: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

2014/37

İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:

13

2015-0011395,2016-0016254,2016-0019920