Serperil Plus 4/1,25 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SERPERIL PLUS 4 /1.25 mg tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:

Perindopril tert-butilamin Indapamid

Yardımcı maddeler:

Laktoz (susuz)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, oblong tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

SERPERIL PLUS, esansiyel hipertansiyon tedavisinde (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1), kan basıncı tek başına perindopril ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz SERPERIL PLUS film kaplı tablettir. Gerekli olduğunda komponentlerle hastaya uygun doz titrasyonu tavsiye edilir.Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden doğrudan SERPERIL PLUS'a geçişyapılabilir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) tedavi kontrendikedir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 3060 ml/dak) serbest kombinasyonun uygun dozajı ile tedaviye başlanması tavsiye edilir.Kreatinin klerensi 60 ml/dak'a eşit veya yukarı olan hastalarda pozolojiyi değiştirmekgerekmez.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun periyodik takibi gerekir (Bkz. Bölüm 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri”).

Karaciğer yetmezliği:1/19

Pediyatrik popülasyon:R İL

PLUS çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler tarafından kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

Perindopril ile ilişkili:

- Perindopril'e veya herhangi diğer bir ADE inhibitörüne aşırı duyarlılık;

- Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)hikayesi;

- Kalıtsal veya idiopatik anjiyonörotik ödem;

- Gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

- SERPER

İL

ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1. 73 m²) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5. ve5.1).

İndapamid ile ilişkili:

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

- İndapamid veya diğer sülfamidlere aşırı duyarlılık

- İleri derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak)

- Karaciğer ensefalopatisi

- İleri derece karaciğer yetmezliği

- Düşük potasyum düzeyleri (hipokalemi)

Genel bir kural olarak, bu ilacın torsades de pointes'e neden olan nonantiaritmik ilaçlarla kombine olarak kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5)

- Emzirme (Bkz. Bölüm 4.6).

SERPERİL PLUS ile ilişkili:

- Yardımcı maddelerine karşı aşırı duyarlılık

Yeterli veri bulunmadığı için, SERPERİL PLUS'ın aşağıdaki durumlarda kullanımı önerilmemektedir:

- Diyaliz hastalarında

- Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalarda

- Gebelikte (Bknz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar:

Perindopril ve indapamidde ortak:

Lityum: Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Perindopril ile ilişkili:

Nötropeni/Agranülositoz Riski:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlarbulunmayan hastalarda nötropeni çok nadir görülür. Kolaj en vasküler hastalığı olan,

2/19

immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarındasorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddienfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Butür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılmasıtavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş)hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır.

Hipersensitivite/Anjiyonörotik Ödem (Quincke Ödemi):

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödemgörülebildiğibildirilmiştir. Bu durum tedavisırasında herhangi bir zamanda

görülebilmektedir. Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir. Anjiyonörotik ödemlarinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse buhavayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000'lik subkutanöz adrenalinenjeksiyonu (0.3-0.5 ml) yapılmalı ve diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalardaöncesinde gelişen fasiyal anjiyoödem yoktu ve C-1 esteraz seviyeleri normaldi. Anjiyoödemteşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sonucu konulmuş ve ADEinhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olanADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktik Reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında nadir olarak hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktikreaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörüçok dikkatli olarak başlatılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalardakullanılmamalıdır. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalardaen azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bu reaksiyonlarınmeydana gelmesini engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktik reaksiyonlar:

Dekstran sülfat emilimi yoluyla düşük yoğunlukta lipoprotein aferezi ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda hayatı tehlikeye sokabilecek anafilaktik reaksiyonlargözlemlenmiştir. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de düşük yoğunlukta lipoprotein aferezigereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek bureaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı birmembran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum tuzları:

3/19

Perindopril ile potasyum tutucu diüretikler ve potasyum tuzlarının kombinasyonu genellikle tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5)

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonununazaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajınayol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birliktekullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.l).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanması önerilmez. Perindopril ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımınailişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelikteşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviyebaşlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

İndapamid ile ilişkili:

Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve ve tiazid benzeri diüretikler karaciğer ensefalopatisine yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirdetedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse maruz kalan bölgeleringüneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Özel kullanım önlemleri

Perindopril ve indapamidde ortak:

Böbrek Yetmezliği:

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) kontrendikedir. Önceden bariz böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, biyolojik tarama sonucu fonksiyonelböbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonratedaviye tekrar ya düşük bir dozla yada bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbbi uygulama, tedavinin 2. haftasından sonra ve terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik kontrolüyönündedir. Böbrek yetmezliği daha çok, ileri derecede kalp yetmezliği veya böbrek arterstenozu ile böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İlaç, iki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle tavsiye edilmemektedir.

Hipotansiyon ve SuTuz Kaybı:

Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya giren ishal ve kusma nöbetleri ilemeydana gelen su ve tuz kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu tür

4/19

hastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir. Belirgin hipotansiyon durumunda, intravenöz izotonik salin infüzyonu gerekebilir.

Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz. Tatmin edici düzeyde kan volümü ve kan basıncı sağlandıktan sonra tedaviye tekrar ya daha azaltılmış birdozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

Potasyum Düzeyleri:

Perindopril ve indapamid kombinasyonu, özellikle diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum düzeylerinin düşmesini engellemez. Diüretik içeren bütün antihipertansifilaçlarla olduğu gibi, plazma potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi gereklidir.

Yardımcı maddeler: SERPERİL PLUS 61.53 mg laktoz (susuz) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemleriolan hastalarda kullanılmamalıdır.

Perindopril ile ilişkili:

Öksürük:

ADE inhibitör kullanımı ile kuru bir öksürük ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomunvarlığında iyatrojenik bir etyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisininvazgeçilemez olduğu kararına varılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlik çağındaki gençler üzerinde perindoprilin tek başına veya kombinasyon şeklinde etkililiği ve güvenliliği ortaya konmamıştır.

Arteriyel Hipotansiyon ve/veya Böbrek Yetmezliği Riski (Kalp Yetmezliği, Su-Tuz kaybı, vs. Olan Hastalarda):

Başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda belirgin sutuz kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejim veyauzamış diüretik tedavisi) reninanjiyotensinaldosteron sisteminde belirgin uyarılmagözlenmiştir. Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilkuygulama sırasında ve tedavinin ilk iki haftasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilirve/veya bazen akut olabilen fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak ortaya çıkan kreatinindüzeylerinde artışa yol açabilir; ancak bu ikincisi oldukça nadirdir ve ortaya çıkması içingereken süre oldukça değişkendir. Bu nedenle, bu tür hastalarda tedavi daha düşük doz ilebaşlamalı ve yavaş yavaş artırılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle sutuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek anidüşüşü önlemek için, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Bilinen Aterosklerozu Olan Hastalar:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozlabaşlanmalıdır.

5/19

Renovasküler Hipertansiyon:

Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovaskülerhipertansiyon hastalarında yararlı olabilir. Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilenhastalara SERPERİL PLUS yazıldığı durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi iledüzelecek bir böbrek yetmezliği gelişebileceğinden, tedavi hastanede daha düşük bir dozlabaşlatılmalı ve böbrek fonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Risk Altındaki Diğer Gruplar:

İleri derece kalp yetmezliği olan (Evre IV) hastalarda veya insüline bağımlı diyabeti olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim), tedavi yakın tıbbi gözlemaltında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalardabeta bloker tedavisi kesilmemelidir: ADE inhibitörü beta blokere eklenmelidir.

Diyabetik hastalar:

Daha önce oral antibiyotikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir.

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitölerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşükrenin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah insanlarda, siyaholmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat / anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkiliADE inhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Aortik veya mitral valf stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol karıncığın dış akış kanalında tıkanma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromunmekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatikenzimlerinde belirgin artış görülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygunmedikal tedavi görmeleri gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi gören bazı hastalarda serum potasyumda artış gözlenmiştir.

Hiperkalemi gelişmesine neden olan risk faktörleri: böbrek yetmezliği, böbrek

fonksiyonlarının bozulması, yaş (>70), diyabet, eklenen olaylar, özellikle dehidrasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler, potasyumsüplemanları veya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı; veya serumpotasyum artışına yol açan başka ilaçlar (örneğin heparin) kullanan hastalar. Özellikle böbrekfonksiyonları sorunlu olan hastalarda potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanlarıveya tuz yerine geçen potasyum içeren ilaçların birlikte kullanımı serum potasyumdüzeylerinde önemli bir artışa neden olur. Hiperkalemi ciddi, bazen fatal arritmiye yol

6/19

açabilir. Yukarıda belirtilen ilaçların birlikte kullanımının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyumun düzenli olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

İndapamid ile ilişkili:

Su ve Tuz Dengesi:

Sodyum Düzeyleri:

Sodyum düzeyleri tedaviye başlanmadan önce ve daha sonra da düzenli aralıklarla ölçülmelidir. Bütün diüretik tedavileri sodyum düzeylerinde düşüşe neden olabilir ve budurum ciddi sonuçlar doğurabilir. Başlangıçta sodyum azalması asemptomatik olabilir, bunedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibidaha yüksek risk altındaki hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

Potasyum Düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birlikte hipokalemi önemli bir tehlikedir. Azalmış potasyum düzeylerinin (< 3.4 mmol/L) ortayaçıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetmezliği olanhastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliği bulunan hastalargibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu tür vakalarda kalpglikozidlerinin kalp toksisitesini ve ritm bozuklukları riskini artırır. Uzun QT aralığı ilebaşvuran hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, artmış risk altındadırlar.Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal birdurum olabilen “torsades de pointe”yi ortaya çıkaran bir faktör olabilir. Bütün hastalardapotasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümütedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır. Eğer düşük potasyum düzeyisaptanırsa düzeltilmesi gerekir.

Kalsiyum Düzeyleri:

Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksekkalsiyum düzeyleri ise henüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Buhastalarda, paratiroid işlevleri araştırılmadan önce tedavi kesilmelidir.

Kan Şekeri:

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.

Ürik Asit: Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Böbrek Fonksiyonları ve Diüretik Fonksiyonlar: Tiazid diüretikler ve tiazide bağlı diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veya yalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler(erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık 25 mg/L, yani < 220 pmol/L). Yaşlıhastalarda, kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göre Cockroft formülüdoğrultusunda ayarlanmalıdır:

ClCr = (140 yaş) x ağırlık / 0.814 x kan kreatinini yaş, yıl olarakağırlık, kg olarak

kan kreatinini, mikromol / l olarak ifade edilmektedir.

Bu formül yaşlı erkekler içindir ve kadınlar için sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretik tarafından yaratılan su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin

7/19

düzeylerinde artışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden varolan böbrek yetmezliğini kötüleştirebilir.

Atletler: Atletler, bu ilacın testlerde pozitif sonuç verebilecek bir aktif madde içerdiği konusunda bilgili ve dikkatli olmalıdır.

4.5. Dier tıbbi ürünlerle etkileimler ve dier etkileimekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

KONTRENDİKE eş zamanlı kullanım (bkz Bölüm 4.3):

Perindopril ile ilişkili:

Aliskiren:

SERPERİL PLUS ve aliskirenle eş zamanlı tedavi diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GRF<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşmeve kardiyovasküler morbidite ve mortalitede artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Perindopril ve indapamidde ortak:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Lityum:

ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Tiazid diüretiklerin ADE inhibitörleri ilebirlikte kullanımı da ilerde lityum seviyelerinin ve lityum toksisitesi riskinin artmasına yolaçabilir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiyeedilmez ancak bir ADE inhibitörü ve bir potasyum tutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise,lityum düzeylerinin yakından takibi ve doz ayarlanması gereklidir (Bkz. bölüm 4.4).

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Balkofen:

- Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının izlenmesi ve antihipertansifdozun ayarlanması gereklidir.

- Steroid yapısında olmayan ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil):

- ADE inhibitörleri steroid yapısında olmayan ilaçlar (örn. antiinflamatuvar dozlardaasetilsalisilik asit, COX2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAID'ler) ile eşzamanlıkullanııldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAID'lerin birliktekullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliğidahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir.Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvıalımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlarıizlenmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- İmipramin gibi antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler: antihipertansif etkinin artması ve ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)

- Kortikosteroidler, tetrakosaktidler: antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlerebağlı su ve tuz tutulması)

8/19

- Diğer antihipertansif maddeler: perindopril/indapamid kombinasyonu ile diğer bir antihipertansif maddenin kullanılması ilave olarak kan basıncının düşmesine yol açabilir.

Perindopril ile ilişkili:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

- Aliskiren: Diyabetik ve böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1.73 m²) olan hastalar dışındakihastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme vekardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Bölüm 4.4).

- Potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren, tek başına veya kombinasyonhalinde, vs), potasyum (tuzları): ADE inhibitörleri diüretiklere bağlı potasyum kaybını azaltır.Spironolakton, triamteren gibi potasyum tutucu diüretikler veya amilorid, potasyumsüplemanları veya tuz yerine kullanılan potasyum içeren maddeler potasyum serumundaönemli artışlara yol açabilmektedir (öldürücü olabilir). Belgelenmiş hipokalemi nedeniyleberaber kullanım gerekliyse özellikle dikkat edilmeli, serum potasyum sık sık izlenmeli veelektrokardiyogram (EKG) çekilmelidir.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Antidiyabetik ajanlar (insülin, hipoglisemik sülfonilüreler): Kaptopril ve enalapril ile raporedilmiştir. ADE inhibitörlerinin kullanımı, insülin veya hipoglisemik sülfonilürelerikullanan hastalarda hipoglisemi etkilerini artırabilir. Hipoglisemik nöbetlerin ortayaçıkması nadirdir (glukoz toleransında artma sonucu insülin gereksiniminin azalması).

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, kortikosteroidler (sistemik yol) veyaprokainamid:

ADE inhibitörüne eşlik eden kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.

- Anestezikler:

ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir.

- Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler):

Yüksek doz diüretikler ile ön tedavi terapiye perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.

- Altın:

Enjekte edilen altın tuzu (sodyum orotiomalat) ve beraberinde perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzdekızartı, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- “Torsades de pointes” oluşturan ilaçlar:

Hipokalemi riski nedeniyle indapamid, IA sınıfı anti aritmik maddeler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), sınıf III anti aritmik maddeler (amiyodaron, dofetilid, ibutilid,bretilyum, sotalol); bazı nöroleptikler (klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin,tioridazin, trifluoperazin), benzmidler (amisülprid, sülpirid, tiaprid), butirofenonlar(droperidol, haloperidol), diğer nöroleptikler (pimozid); bepridil, cizaprid, difemanil, IVeritromisin, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin sparfloksasin, IVvinkamin, metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer maddeler gibi torsades de pointes'e

9/19

neden olan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

- Potasyum düşürücü ajanlar:

Amfoterisin B (IV yolla verilen), glukokortikoidler ve mineralokortikoidler (sistemik yolla verilen), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler: Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditifetki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kalpglikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatiflerkullanılmalıdır.

- Kalp glikozidler:

Düşük potasyum düzeyleri kalp glikozidlerinin toksik etkilerini artırır. Potasyum düzeyleri ve EKG yakından izlenmeli ve gerekiyorsa tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Metformin:

Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de kulp diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Kreatinin düzeylerierkeklerde 15 mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L), düzeyinigeçerse metformin kullanılmamalıdır.

- İyot bazlı kontrast maddeler:

Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur.İyot bazlı kontrastmaddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.

- Kalsiyum (tuzları):

İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.

- Siklosporin:

Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımına ilişkin veri veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri nedeniyle gebeliğin ilk trimesterinde SERPERİL PLUS önerilmemektedir.Gebeliğin ikinci ve üçüncü

trimesterlerinde SERPERİL PLUS kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

10/19Gebelik dönemi:

Perindopril ile ilişkili:

_

Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörü kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörleri kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)._

Perindopril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. SERPERİL PLUS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebeliğin birinci trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yinede riskte ufak bir artış olabileceğigözardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde gebelikplanlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif birantihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisihemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) veneonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz. Bölüm5.3) Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsaböbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir. Anneleri ADEinhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm4.3 ve 4.4).

İndapamid ile ilişkili:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa maternel plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak fetoplasental iskemi ve gelişmedegecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalanyenidoğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Laktasyon dönemi:

SERPERİL PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir.

Perindopril ile ilişkili:

Perindoprilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebekemziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid anne sütüne salgılanmaktadır. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta yok eden tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir. Sülfomid türevli ilaçlara karşıaşırı hassasiyet, hipokalemi ve nükleer sarılık görülebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindoprilin fertilite üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda oral yoldan günde 10 mg/kg perindopril tertbütilamin veya 25 mg/kg indapamidkullanımında erkekte veya kadın fertilitesi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir.

11/194.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Perindopril, indapamid ve SERPE

R İL

PLUS ile ilişkili:

Ne etkin maddelerinin, ne de SERPERİL PLUS'ın uyanıklığı bozucu etkisi yoktur, ancak bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya başka bir antihipertansif ilaçla birliktekullanımında düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Bununsonucu olarak da araç veya makine kullanma yetisi bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Perindopril, reninanjiyotensinaldosteron aksını baskılayarak indapamid tarafından ortaya çıkan potasyum kaybını azaltma eğilimindedir. SERPERİL PLUS ile tedavi edilen hastaların%2'sinde hipokalemi görülmüştür (potasyum seviyesi < 3.4 mmol/l). Çok yaygın (>1/10);yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila<1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek:

- Trombositopeni, lökopeni, agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi

- Anemi (Bkz. Bölüm 4.4), bazı durumlarda (böbrek nakli alan hastalarda, hemodiyalizhastalarında) ADE inhibitörü kullanan hastalarda görülmüştür.

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan:

- Duygulanım dalgalanmaları ve/veya uyku bozuklukları.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

- Parestezi, baş ağrısı, asteni, sersemlik hissi, baş dönmesi Çok seyrek:

- Zihin karışıklığı

Göz hastalıkları

Yaygın:

- Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

- Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Çok seyrek:

- Yüksek risk taşıyan hastalarda, muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, angina pektoris ve miyokard enfarktüsü dahilaritmi (Bkz. Bölüm 4.4).

Vasküler hastalıkları

Yaygın:

- Ortostatik olan veya olmayan hipotansiyon (Bkz Bölüm 4.4)

12/19Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın:

- ADE inhibitörü kullanımında kuru öksürük bildirilmiştir. Sürekli devam etmesi ve tedavi sona erdiğinde kesilmesiyle kendini belli etmektedir. Bu semptom görüldüğündeiyatrojenik etiyoloji düşünülmektedir.

- DispneYaygın olmayan:

- Bronkospazm

Çok seyrek:

- Eozinofilik pnömoni, rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın:

- Konstipasyon, ağız kuruluğu, bulantı, epigastrik ağrı, anoreksi, kusma, karın bölgesinde ağrı, tat almada bozukluk, dispepsi, ishal.

Çok seyrek:

- Pankreatit

Hepatobilier hastalıkları

Çok seyrek:

- Sitolitik veya kolestatik hepatit (Bkz. bölüm 4.4)

Bilinmeyen:

- Karaciğer yetmezliği vakalarında, hepatik ensefalopatinin başlama olasılığı vardır (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın:

- Kurdeşen, kaşıntı, makülopapüler döküntüYaygın olmayan:

- Yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza zarı, dil, glottis ve/veya larinkste anjiyonörotiködem, ürtiker (bkz. Bölüm 4.4)

- Daha önce alerjik ve astımla bağlantılı reaksiyonlar görülmüş hastalarda genellikle dermatolojik, aşırı duyarlılık reaksiyonları

- Purpura Akut dissemine lupus eritematozusun olası ağırlaşmasıÇok seyrek:

- Multiform eritem, toksik epidermik nekroz, Steven Johnson sendromu.

Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

- Kramp

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan:

- Renal yetmezlikÇok seyrek:

- Akut böbrek yetmezliği

13/19Reprodüktif sistem ve göğüs hastalıkları

Yaygın olmayan:

- İktidarsızlık

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

- AsteniYaygın olmayan:

- Terleme

Araştırmalar:

- Potasyum kaybı ve risk altındaki bazı popülasyonlarda potasyum düzeylerinde ciddi azalma (Bkz, Bölüm 4.4).

- Dehidratasyon ve ortostatik hipotansiyona yol açabilen hipovolemi ve azalmış sodyumdüzeyleri.

- Tedavi süresince ürik asit düzeylerinde ve kan şekerinde yükselme

- Tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olan, üre ve plazma kreatinin düzeylerinde hafifyükselme. Bu artış renal arter stenozu bulunan hastalarda, diüretiklerle tedavi edilenarteryel hipertansiyon durumunda ve böbrek yetmezliği varlığında daha sık görülür.

- Artmış potasyum düzeyleri, genellikle geçicidir.

Seyrek:

- Artmış plazma kalsiyum düzeyleri

Şüpheli advers reaksiyonlarn raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda görülmesi en muhtemel yan etki hipotansiyondur. Beraberinde bulantı, kusma, hipotansiyon, kramplar, halsizlik, uykuya eğilim, konfüzyon, poliüri veya oligüri hattaanüri (hipovolemiye bağlı) olabilir. Su ve tuz dengesizliği (düşük sodyum düzeyleri, düşükpotasyum düzeyleri) oluşabilir. Yapılması gereken ilk müdahale, gastrik lavaj ve/veya aktivekömür ile alınmış olan ilacın hızla atılmasını sağlamaktır, daha sonra da bu konudauzmanlaşmış bir merkezde sıvıelektrolit dengesi sağlanmalı ve normale döndürülmelidir. Eğerbelirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılmasıuygun olur. Eğer gerekiyorsa İV izotonik salin infüzyonu veya diğer hacim genişleticitedaviler uygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu olan perindoprilat diyaliz edilebilir (bakınız, Farmakokinetik özellikler).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Perindopril ve Diüretikler ATC kodu: C09BA04

14/19

Etki mekanizmaları:

SERPE

R İL

PLUS, bir ADE inhibitörü olan, perindopril tertbütilamin tuzu ile bir klorosülfamid diüretik olan indapamid'in kombinasyonudur. Farmakolojik özellikleri her ikibileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra iki ürün birlikte kullanıldığında ortaya çıkan aditif,sinerjik etki ile oluşmaktadır.

SERPERİL PLUS ile ilişkili:
SERPERİL PLUS her iki bileşenin antihipertansif etkileri ile aditif sinerjik etki oluşturur. Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, bir ADE inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini sağlar; ek olarak, anjiyotensinII adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininininaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

- aldosteron salgısında azalma olur,

- aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesindeartış ortaya çıkar,

- özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençteazalma oluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardigörülmez.

Perindopril'in antihipertansif etkisi, düşük veya normal renin konsantrasyonuna sahip hastalar üzerinde de ortaya çıkar.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir.

Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

- muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerindevazodilatatör etki: preload'da azalma,

- total periferik dirençte azalma: afterload'da azalma.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:

- sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

- total periferik vasküler dirençte bir azalma,

- kalp “output”ta bir artış ve kalp indekste düzelme,

- kastaki bölgesel kan akımında bir artış.

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

İndapamid ile ilişkili:

İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol çekirdeği içeren bir sulfamoil türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun rezorpsiyonunu inhibe eder. Dozabağımlı bir şekilde idrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum vemagnezyum atılımını ve dolayısı ile de üre çıkışını artırır ve antihipertansif etki gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

SERPERİL PLUS ile ilişkili:

SERPERİL PLUS, yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etki gösterir.Bu antihipertansif etki 24 saat sürer. Kan basıncındaki azalma, taşifilaksi ortaya çıkmaksızınbir ay içinde gerçekleşir; tedavinin kesilmesinin herhangi bir etkisi yoktur. Klinik çalışmalar

15/19

sırasında, perindopril ve İndapamid'in birlikte uygulanması, her iki ürünün tek başına uygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonunun LVH versus enalapril monoterapi üzerindeki etkisideğerlendirilmiştir.

PICXEL çalışmasında LVH'lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde > 120 g/m2, kadınlarda > 100 g/m2 olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresincegünde bir kez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2.5 mg perindopril arjinine karşılık)/0.625 mgindapamid veya 10 mg enalapril ile randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarakdoz miktarı günde 8 mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjininekarşılık)/indapamid 2.5 mg veya 40 mg enalaprile kadar yükseltilebilir.

Tedavi sonunda LVMI, tüm randozmize hasta popülasyonunda, perindpril/indapamid grubunda (10.1 g/m²) enalapril grubuna (1.1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMIdeğişikliğinde gruplar arası fark 8.3'tür (%95 CI (11.5, 5.0), p<0.0001). Kan basıncına görerandomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubulehine, sistolik kan basıncı için 5.8 mmHg (%95 CI (7.9, 3.7), p<0.0001) ve diyastolik kanbasıncı için 2.3 mmHg (%95 CI (3.6,0.9), p=0.0004).

Perindopril ile ilişkili:

Perindopril, hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteryel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder.

24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde rezidüel baskılama mevcuttur (yaklaşık %80).

Yanıt veren olgularda, kan basıncında bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin herhangi bir rebound etkisi yoktur.
Perindopril ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki yapısal değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır.

Gerekirse tiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.

İndapamid ile ilişkili:

Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik dirençteki azalma ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve ilişkili maddelerin tavan dozuna erişildiğinde, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise,dozlar artırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra gösterilmiştir ki, İndapamid'in hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

- lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol) hiçbir etkisi yoktur,

16/19

- diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The VeteransAffairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitoriiniin bir anjiyotensin 11 reseptörblokeriyle kombine kullanımı incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan vediyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.
Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite iizerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veyahipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkatealındığında bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.
Bu nedenle ADE-inhibitorleri ve anjiyotensin 11 reseptör blokerleri diyabetik nefropali bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADEinhibitorü ya da bir anjiyotensin 11reseptorü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan birçalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erkensonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inmevakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddiadvers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebogrubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

SERPERİL PLUS ile ilişkili:

Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril ile ilişkili:

Emilim

:

Perindopril oral yoldan hızla emilir. Konsantrasyon doruğu 1 saat içinde tamamlanır. Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Dağılım:

Bağsız perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0.2 l/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön müstahzardır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril hepsi inaktifolan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 34 saat içindeulaşılır. Gıda tüketimi perindoprilat oluşumunu, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenleperindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

17/19

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağsız bölümün son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde sabit duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve yaşlılarda perindoprilatın eliminasyonu azalmaktadır. Böbrek yetmezliği halinde zayıflığın derecesine göre (kreatinin klerensi) dozayarlaması gereklidir.

Perindoprilatın diyalizle klerensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klerensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle dozayarlaması gerekli değildir. (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4)

İndapamid ile ilişkili:

Emilim:

İndapamid sindirim sisteminden hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

Doruk plazma düzeyine insanlarda, ürünün oral uygulanmasından yaklaşık bir saat sonra ulaşılır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı

%

79'dur.

Biyotransformasyon:

İlaç karaciğerde büyük oranda metabolize olur, sadece %5 ile %7 oranında doz değişmemiş ilaç olarak idrara geçer.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saat arasındadır (ortalama 18 saat). Tekrarlanan dozlar birikime yol açmaz. Atılım, inaktif metabolitler halinde temel olarak idrar (%70) ve dışkı yoluile (%22) gerçekleşmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda indapamid farmakokinetiği değişmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

SERPERİL PLUS'ın toksisitesi, bileşkenlerinden az miktarda yüksektir. Sıçanda böbrek manifestasyonlarının artmadığı görülmektedir. Bununla beraber kombinasyon, köpeklerdegastrointestinal toksisite oluşturmaktadır. Buna ek olarak, sıçanlarda anne üzerindeki toksiketkilerin artmış olduğu (perindopril ile karşılaştırıldığında) ve köpeklerde bu kombinasyonungastrointestinal toksisite yarattığı görülmüştür. Yine de, yan etkiler, kullanılan terapötikdozlarla karşılaştırıldığında, çok belirgin bir güvenilirlik aralığına karşılık gelen dozlardaortaya çıkmaktadır.

Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan preklinik çalışmalarda genotoksik, karsinojenik veya teratojenik sonuçlar elde edilmemiştir.

18/196. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (susuz)

Mikrokristalin selüloz Kolloidal silikon dioksitMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren Al / Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ. 34460 İstinye - İstanbul(212) 362 18 00(212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

220/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 26.08.2009 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ19/19